CANCER

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Contenido
• Epidemiología del cáncer
• Etiología del cáncer
• Factores genéticos
• Mecanismos moleculares del cáncer
• Genes supresores de tumores y oncogenes
• Hipótesis de Knudson
• El guardián del genoma: p53
• Oncogenes
• Atributos del cáncer
• Teoría de la célula madre cancerosa
• Epigenética del cáncer
 
 
Conceptos clave
1 El cáncer no es sólo una enfermedad, sino un conjunto de enfermedades; existen más de 200 diferentes tipos. Es un término que
se usa para padecimientos en los que células anormales se dividen sin control, pueden invadir otros tejidos, y no mueren cuando
deberían hacerlo.
2 El cáncer es una enfermedad multifactorial causada por la interacción entre los genes y el ambiente.
3 La Asociación Internacional de la Investigación en Cáncer (IARC, por sus siglas en francés) clasifica los factores ambientales en
cuatro grupos, en el grupo 1 se incluyen los factores que se ha demostrado son carcinógenos en seres humanos, mientras que en el
grupo 4 se colocan aquellos para los cuales la evidencia disponible sugiere que no son carcinógenos en personas.
4 La teoría del fenotipo mutado: esta teoría se basa en esencia en la idea de que hay genes que mutan permitiendo la acumulación
acelerada de otras mutaciones, sobre todo en genes involucrados en replicación, recombinación y reparación del DNA, así como en
la segregación cromosómica y la mitosis.
5 La teoría de la célula madre cancerosa surge de la baja probabilidad de que una célula diferenciada tenga suficiente tiempo para
acumular mutaciones y convertirse en cáncer. Dado que las características de una célula madre le confieren rasgos muy semejantes a
los que expresan los cánceres, estas células son un blanco fácil para la acumulación de anormalidades genéticas las cuales llevan a la
formación de un cáncer.
 
 
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Epidemiología del cáncer
Han pasado cerca de 200 años desde el primer intento de determinar las causas del
cáncer, estudiando la incidencia en relación con factores como ocupación, sexo y estado
marital, entre otros. No fue sino hasta después de la primera Guerra Mundial cuando
varios países occidentales empezaron a generar los registros relacionados con el cáncer.
En los últimos 50 años ha habido un esfuerzo concertado para obtener estadísticas de
cáncer en distintas regiones del mundo, donde las personas tienen diferentes ambientes y
modos de vida. De esta manera, en 1981 Doll y Peto publicaron un estudio en el que
abordaron de manera integral las posibles causas del cáncer, con base en su incidencia en
diferentes países, observando que los diferentes tipos de cáncer varía en más de un
orden de magnitud entre distintas poblaciones y cualquier tipo de cáncer se considera
raro en alguna parte del mundo. Por ejemplo, el cáncer de hígado es el tipo de cáncer
más común entre los varones de Mozambique, pero es un tipo de cáncer raro en varones
europeos, entre los cuales el más común es el de pulmón, que se considera de baja
incidencia en los hombres de Mozambique. En México, las estadísticas del Instituto
Nacional de Estadística, Geografía e Informática (INEGI, 2008) reportan una mortalidad
de 66.6 por cada 100 mil habitantes. En la figura 36-1 se presenta el porcentaje de
defunciones por tumores malignos para cada sexo. En varones, el mayor porcentaje de
lesiones malignas corresponde al cáncer de próstata (8.1%), seguido por los tumores de
tráquea, bronquios y pulmón (7%); entre mujeres, el primer lugar es ocupado por el
cáncer de mama (7.6%), seguido por los tumores malignos de ovario (6.4%). En el cuadro
36-1 se presenta la mortalidad según el tipo de tumor y grupos de edad. El cáncer está
presente en todos los grupos; sin embargo, las tasas son más altas en los individuos
mayores de 60 años.
 
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Figura 36-1. Porcentaje de defunciones por tumores malignos para cada sexo, 2008. Instituto Nacional de
Estadística, Geografía e Informática.
 
Cuadro 36-1. Tasa de mortalidad por cáncer en la población de 20 años y más por cada 100 mil
habitantes según sexo
Principales tumores malignos en: Total Hombres Mujeres
Órganos digestivos 32.52 33.98 31.20
Órganos respiratorios e intratorácicos 10.58 14.71 6.83
Sistema reproductor masculino 8.44 17.75 NA
Mama 7.59 0.14 14.36
Órganos genitales femeninos 6.78 NA 12.93
Órganos hematopoyéticos 5.68 6.28 5.14
Vías urinarias 4.12 5.51 2.85
Células germinales (testículo u ovario) 3.48 1.30 5.46
SSA. Base de egresos hospitalarios 2013. 2015. INEGI, 2016.
 
 
 
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Etiología del cáncer
 
Factores ambientales
Desde finales del siglo XVIII fue posible correlacionar la aparición de algunos cánceres
con determinado hábito u ocupación, como es el caso del cáncer nasal debido a la
costumbre de mascar tabaco, descrito en 1761 por John Hill, o el cáncer de escroto en
limpiadores de chimeneas, informado por Sir Percival Pott en 1775. Katsusaburo
Yamagiwa demostró en 1915 que la aplicación repetida de carbón en las orejas de los
conejos inducía cáncer de piel. Un ejemplo de cáncer laboral es el mesotelioma
producido por la exposición a asbesto. Desde el siglo I d.C., Cayo Plinio Secundo (Plinio
El Viejo) describió que los esclavos que trabajaban en las minas de asbesto morían
jóvenes de enfermedad pulmonar. En 1927, Cooke publicó la descripción de un caso de
mesotelioma en una mujer que trabajaba con dicho mineral. En 1931, en Inglaterra se
establecieron las primeras leyes reguladoras de la exposición a asbesto. Se han descrito
casos de mesotelioma con periodos de latencia de hasta 50 años después de la
exposición. Un cáncer que resulta de un tratamiento médico es el cáncer vaginal
ocasionado por dietilestilbestrol, una hormona sintética utilizada en la década de los 50
para retrasar los partos prematuros. En 1971, se logró establecer que las mujeres que se
expusieron in utero cuando sus madres fueron tratadas con la hormona tenían mucho
mayor riesgo de desarrollar cáncer vaginal. Los estudios de la incidencia de cáncer en
migrantes fueron decisivos para el entendimiento del impacto que pueden tener el
ambiente y el modo de vida sobre esta enfermedad. Esos estudios demostraron que si
bien el cáncer tiene un componente genético, el entorno, alimentación y hábitos
desempeñan un papel importante en la aparición de dicha patología. Un ejemplo claro es
el caso de los japoneses, que presentan alta incidencia de cáncer de estómago en Japón,
pero cuando migran a EUA, en un par de generaciones la incidencia disminuye y
aumenta en cambio la de cáncer de colon. Lo anterior indica un vínculo con el cambio de
alimentación en las nuevas generaciones. Si bien estos estudios son un claro ejemplo de
la relación entre ambiente y cáncer, sin duda no fue sino hasta que se encontraron los
efectos carcinógenos del tabaco cuando la relación entre ambiente y cáncer quedó
establecida de manera firme. La incidencia de cáncer de pulmón aumenta de manera
rápida y drástica entre los fumadores, y se observó un mayor incremento en aquellas
personas que empezaban a fumar jóvenes y persistían en el hábito. Por más de cinco
decenios los investigadores han indicado que fumar es el factor más importante en la
generación del carcinoma de pulmón. Se calcula que entre 30 y 40% de las muertes por
cáncer tienen relación con el uso de tabaco. Por ello, en las últimas décadas los gobiernos
han emprendido una cruzada contra dicho uso, esperando disminuir su incidencia. En el
ambiente laboral se han logrado identificar como carcinógenos sustancias químicas a las
que se exponen los trabajadores en altas concentraciones y por largos periodos. La
Asociación Internacional de la Investigación en Cáncer (IARC, por sus siglas en francés)
clasifica los factores ambientales en cuatro grupos, los cuales se muestran en el cuadro 36-
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2. En el grupo 1 se incluyen los factores que se ha demostrado son carcinógenos en seres
humanos, mientras que en el grupo 4 se colocan aquellos para los cuales la evidencia
disponiblesugiere que no son carcinógenos en personas. En el cuadro 36-3 se presentan
algunos compuestos químicos que son considerados por la IARC como carcinógenos en
seres humanos (factores del grupo 1). Los factores biológicos identificados como
carcinógenos son seis virus, una bacteria y dos helmintos, que se presentan en el cuadro
36-4. Dada la íntima relación que guardan las infecciones con el hospedero, ha sido difícil
demostrar el desarrollo de cáncer a causa de los organismos que invaden al ser humano;
de hecho, existen miles de bacterias que viven en el hombre y hay evidencias de que
algunas podrían ser causantes de ciertos tipos de cáncer, como el de colon. En cuanto a
los factores físicos, tanto la radiación ultravioleta (UV) como la radiación ionizante son
carcinogénicas. La radiación UV producida por el Sol causa 90% de los casos de cáncer
de piel. El riesgo de daño al DNA por la exposición a radiación ionizante depende de la
exposición acumulada. Marie Curie, la descubridora del radio, abrió el camino para el
diagnóstico con rayos X y la radioterapia, un gran avance científico que le causó la
muerte por exponerse a la radiación durante sus investigaciones. La exposición laboral a
radiación se somete a vigilancia, en un intento por evitar la exposición que pudiera causar
cáncer. Existe controversia acerca de si la radiación eléctrica y magnética de baja
frecuencia puede causar cáncer, en particular la asociada con teléfonos celulares. Sin
embargo, no existe evidencia directa, ya que si bien algunos estudios muestran asociación
con tumores cerebrales, otros no la encuentran. Cabe señalar que más de cinco millones
de casos de cáncer son causados por dos factores que pudieran evitarse: el tabaco y las
infecciones. El Banco Mundial ha calculado que más de 500 millones de personas han
muerto por cáncer a causa del tabaco, la mitad de ellas en plena edad productiva, y entre
20 y 25 años antes de lo previsto.
 
Cuadro 36-2. Clasificación de agentes carcinógenos de la Agencia Internacional para el
Estudio del Cáncer (IARC)
Grupo 1 Evidencia suficiente en seres humanos
Grupo 2a Evidencia suficiente en animales
Probable carcinógeno humano
Grupo 2b Evidencia limitada en animales
Posible carcinógeno humano
Grupo 3 Evidencia limitada
Grupo 4 La evidencia sugiere que no es un carcinógeno para el ser humano
 
 
Cuadro 36-3. Algunos compuestos químicos clasificados por la IARC como carcinógenos en
seres humanos (grupo 1)
Acetaldehído asociado con consumo de alcohol
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Aflatoxinas
Bebidas alcohólicas
4-Aminobifenilo
Arsénico
Asbesto
Azatioprina
Benceno
Benzidina
Benzo(a)pireno
Berilio
Betel
Bisclorometileter
Busulfan
1,3-butadieno
Cadmio
Clorambucilo
Clornafazina
Cromo VI
Carbón mineral
Ciclofosfamida
Ciclosporina
Dietilestilbestrol
Erionita
Terapia iatrogénica
Etanol
Óxido de etileno
Etopósido
Formaldeído
Hematita
Alcohol isopropílico
Melfalán
Metoxisoraleno
Quimioterapia MOPP
2-Naftilamina
Níquel
Nitrosonimocotina
Pentaclorobifenilo
Fenacetina
Radio
Semustina
Mostaza sulfurada o gas mostaza
(bis(2-cloroetil)sulfano)
Tamoxifeno
Dioxina
Tiotepa
Torio
Tabaco
Orto-toloidina
Treosulfán
Cloruro de vinilo
Polvo de madera
 
 
Cuadro 36-4. Organismos causantes de infecciones asociadas con cáncer
Virus Papiloma humano
Epstein Barr
Hepatitis B y C
Sarcoma de Kaposi
Inmunodeficiencia tipo 1
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Bacterias Helicobacter pylori
Parásitos Schistosoma haematobium Ophistorchis viverrini
Hongos (productos): Aflatoxina
 
 
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Factores genéticos
 
Susceptibilidad al cáncer
Si bien los estudios mencionados indican que la exposición a ciertos factores ambientales
puede causar cáncer, no explican las diferencias en su incidencia en personas que
estuvieron expuestas a los mismos xenobióticos; el ejemplo más claro vuelve a ser el
tabaco: aunque la relación entre exposición y desarrollo de cáncer del pulmón es fuerte,
es imposible entender por qué entonces de cada 10 fumadores, sólo dos desarrollan
cáncer. Lo anterior indica que deben existir condiciones endógenas en cada individuo que
los hacen más susceptible a ciertos xenobióticos. Dentro de estas condiciones endógenas,
se ha observado que la presencia de variantes de ciertos genes confiere mayor
susceptibilidad o bien mayor protección ante la exposición a determinados xenobióticos.
Esas variantes, conocidas como polimorfismos, se presentan en la población de manera
natural. Como consecuencia de estos polimorfismos, las variaciones individuales en el
metabolismo de carcinógenos pueden impactar en la susceptibilidad al cáncer, y hacer
que los portadores de una variante presenten un mayor riesgo de desarrollar el cáncer. A
partir de la secuenciación del genoma humano, se detecta la presencia de polimorfismos
de un solo nucleótido para correlacionar la presencia de estos polimorfismos y la
susceptibilidad al cáncer.
 
Cáncer hereditario
Estudios genéticos familiares han demostrado que en 10% de los cánceres puede
observarse predisposición familiar a presentar dicho trastorno; a este tipo de cánceres se
les conoce como familiares o hereditarios. Por ejemplo, de 6 a 8% de los cánceres de
mama son hereditarios y se deben a mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. A lo
largo de la vida, las mujeres con mutaciones en estos dos genes corren un riesgo de hasta
87% de desarrollar cáncer de mama. También se ha observado que estas mutaciones
incrementan el riesgo de desarrollar cáncer de ovario: 54% en el caso de mutaciones en el
gen BRCA1 y 27% para el caso de BRCA2. Los varones con mutaciones en el gen
BRCA2 tienen riesgo de 6% de desarrollar cáncer de mama. Los estudios genéticos
permiten determinar si una persona es portadora de una mutación genética específica que
incremente el riesgo de desarrollar cáncer de mama. Estas pruebas se recomiendan si en
una familia hay más de tres casos de cáncer de mama en una generación, o si el cáncer
ha ocurrido en varias generaciones. También está indicado el estudio en familias en las
que el cáncer de mama se presenta en mujeres jóvenes, o cuando también hay en la
familia casos de cáncer de ovario. El cáncer de mama también puede ser causado por
mutaciones en el factor de transcripción p53. De hecho, las mutaciones de p53 ocasionan
un cáncer familiar que se conoce con el nombre de Li-Fraumeni. Los tumores asociados
a este síndrome y que forman parte de los criterios diagnósticos, son: sarcomas de tejido
blando, osteosarcomas, tumores cerebrales, tumores de mama premenopáusicos,
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carcinoma corticosuprarrenal, leucemia y cáncer broncoalveolar. El tumor que se
presenta con mayor frecuencia es el cáncer de mama, el cual ocurre en 25% de los
pacientes afectados, seguido por los tumores de tejido blando, cerebro y glándula
suprarrenal, con 14, 13 y 12.8%, respectivamente; estos cuatro tumores se observan en
más de 75% de todos los pacientes. Además de estos tumores característicos, los
pacientes pueden presentar cáncer en piel (2.7%), ovario (1.9%), estómago (1.5%), riñón
(1%), testículo (0.43%), laringe (0.26%), próstata (0.17%), cabeza y cuello (0.17%),
hígado (0.17%) o vejiga (0.09%), entre otros. Los mecanismos moleculares que controla
este gen se mencionan más adelante. A pesar de los avances logrados, no se conoce a
ciencia cierta el origen de 90 a 95% de los cánceres mamarios, aunque factores como la
exposición a plaguicidas o el exceso de peso también se han asociado con su desarrollo.
La búsqueda de los posibles efectos de algunos xenobióticos y de las características
individuales que confieren un mayor riesgo a desarrollar el cáncer generó una gran
cantidad de información que permitió empezar a entender el funcionamiento molecular
del cáncer.
 
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Mecanismos moleculares del cáncer
 
Teoría del fenotipo mutador
Desde mediados del siglo pasado se ha propuesto que el cáncer se origina cuando una
célula presenta o acumula múltiples mutaciones; esta observación coincide de manera
perfectacon los datos sobre la acumulación de mutaciones en diferentes tumores. Sin
embargo, si se toma en cuenta la frecuencia basal de mutaciones en los diferentes tejidos
(10-6 a 10-8 nucleótidos/gen) (cuadro 36-5), sería difícil que en el transcurso de la vida de
una persona se acumularan suficientes mutaciones para explicar un fenotipo
transformado. Debido a estas observaciones, en la década de los 90 Loeb et al.,
formulan la teoría del fenotipo mutador. Esta teoría se basa en esencia en la idea de que
hay genes que mutan permitiendo la acumulación acelerada de otras, sobre todo en genes
involucrados en replicación, recombinación y reparación del DNA, así como en la
segregación cromosómica y la mitosis. Las fallas en estos genes que salvaguardan la
información y el buen funcionamiento del DNA son las que en parte propician la
acumulación de mutaciones. Muchas enfermedades hereditarias raras que se asocian con
un incremento en la predisposición a desarrollar cáncer muestran deficiencias en los
mecanismos de reparación del DNA y mayor inestabilidad cromosómica; entre las más
conocidas se encuentran los síndromes de xerodermia pigmentaria, anemia de Fanconi y
ataxia telangiectasia. Por otro lado, los síndromes de Bloom y Werner cursan con
mutaciones en helicasas del DNA. Otra fuente de alteraciones que podrían generar un
escenario semejante al propuesto por el fenotipo mutador sería la presencia de
aneuploidías, un fenómeno que se observa con frecuencia en diversos tipos de cáncer. Si
bien la teoría del fenotipo mutador trata de explicar un mecanismo por el cual las células
cancerosas adquieren esa alta tasa de mutaciones, no explica los mecanismos moleculares
por los que se lleva a cabo la transformación celular.
 
Cuadro 36-5. Frecuencia de mutaciones al azar en tejidos y células humanas normales y
cancerosas
Normal Frecuencia de mutación,† × 108
nucleótidos
Neoplásicas Frecuencia de mutación,† × 108
nucleótidos
TEJIDOS
Epitelio escamoso <1 Carcinoma de
ovario
75
Corteza renal <1 Adenocarcinoma 475
Mucosa colónica <1 Carcinoma renal 270
Corteza renal
inflamada
4 Sarcoma
pleomórfico
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Músculo
esquelético
<1 Linfoma no-
Hodgkin
300
CÉLULAS
Fibroblastos cultivados
No tratados 2 N-etil-N-
nitrosourea*
175
Loeb, Bielas y Beckman: Cancer Research 2008;68(10):3551-3557.
† Medida por el ensayo de captura al azar de mutaciones.
* Células tratadas con 1 mg/mL de N-etil-N-nitrosourea por 1 h.
 
 
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Genes supresores de tumores y oncogenes
 
Aspectos históricos
Después de más de un cuarto de siglo de grandes avances científicos, la investigación
sobre cáncer ha generado un rico y complejo cuerpo de conocimiento que revela al
cáncer como una enfermedad que involucra cambios dinámicos en el genoma. Es un
proceso evolutivo en el cual las células adquieren una gran cantidad de mutaciones, como
resultado de procesos espontáneos o daños al DNA inducidos por el ambiente. Las
mutaciones en genes que regulan la proliferación celular y la muerte celular programada o
que ayudan a mantener el funcionamiento y la integridad del DNA son conservadas por
la selección natural. Dependiendo de cómo afectan estos procesos, tales genes pueden
clasificarse en dos grandes categorías: genes supresores de tumores y oncogenes. Los
genes supresores de tumores pueden definirse como genes que codifican proteínas que
inhiben la formación de tumores. Su función normal en la célula es la de inhibir el
crecimiento celular, y actúan como “frenos” o “bloqueadores” del ciclo celular. Las
mutaciones en estos genes contribuyen al desarrollo del cáncer por la desactivación de su
función inhibitoria. Dichas mutaciones involucran la perdida de la función. Mientras las
células poseen al menos una copia funcional de los genes supresores de tumores, ese gen
puede inhibir la formación de tumores. La desactivación de ambas copias de un gen
supresor tumoral es requisito para la pérdida completa de esa función. Por lo tanto, las
mutaciones en los genes supresores de tumores se consideran recesivas a nivel celular.
Por lo anterior, la desactivación de un gen supresor de tumores tiene un cometido
fundamental en el desarrollo del cáncer (figura 36-2).
 
 
Figura 36-2. Genes supresores de tumores (TS, del inglés tumor suppressor). Los TS codifican proteínas que
normalmente inhiben la división celular. Cualquier mutación que dé como resultado la desactivación funcional de
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estas proteínas produce una pérdida de función, porque remueve los frenos de la capacidad proliferativa. La
actividad funcional de los supresores de tumores también puede ser suprimida por fosforilación, aneuploidías y
eventos epigenéticos.
 
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Hipótesis de Knudson
La existencia de los tumores oculares conocidos como retinoblastomas unilaterales y
bilaterales llevó a Knudson en 1971 a proponer que la aparición temprana de la forma
bilateral se debía en especial a la desactivación de ambas copias del gen del
retinoblastoma (Rb); Knudson propuso que esta desactivación se llevaba a cabo en un
proceso que involucraba dos pasos. En el primer se desactiva a una de las dos copias de
Rb, y luego en un segundo paso se desactiva la segunda copia del gen. Para explicar los
casos que parecían ser hereditarios, Knudson propuso que uno de los alelos proveniente
de alguno de los padres podría estar mutado, lo que daría como resultado que esa
desactivación de una copia del gen estuviera presente en todas las células hijas, de tal
manera que sólo faltaba en estas células el segundo paso o alteración en el gen para
generar el tumor (figura 36-3). Estudios posteriores identificaron el gen Rb en el
cromosoma 13 y confirmaron la hipótesis de Knudson. Este concepto de la necesidad de
dos pasos (alteraciones) para que un gen supresor de tumores pueda desactivarse llevó al
concepto de pérdida de la heterocigosis, que se considera uno de los pasos fundamentales
para el desarrollo del cáncer debido a que la mayoría de los genes supresores de tumores
sufren esta pérdida. Los mecanismos por los cuales puede llevarse a cabo esta
desactivación son variados y pueden ser distintos entre el primer paso y el segundo; los
más frecuentes son mutaciones, deleciones, errores en la segregación de los cromosomas
y procesos epigenéticos. Sin embargo, quedaba la pregunta de cómo la pérdida de la
expresión del gen Rb promovía la formación tumoral. Estudios posteriores revelaron que
la proteína Rb por lo general se une al factor de transcripción E2F y lo desactiva. La
pérdida de Rb permite la activación de E2F, el cual se une al promotor del gen de ciclina
E induciendo su expresión y la síntesis de los complejos CDK2-ciclina E, los cuales
regulan el ciclo celular (figura 36-4).
 
 
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Figura 36-3. Hipótesis de Knudson sobre el origen de los retinoblastomas. En el Rb esporádico ambas copias del
gen deben ser desactivadas. Esto requiere de dos eventos mutacionales, cada uno de los cuales desactiva una
copia del gen Rb. En el retinoblastoma familiar, el primer paso se hereda.
 
 
Figura 36-4. La amplificación del gen de la ciclina D lleva a la proliferación. Un incremento en el número de
copias del gen de la ciclina D eleva las concentraciones de los complejos Cdk4-cyclina D, los cuales activan la
transcripción de la ciclina E vía Rb-E2F.
 
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El guardián del genoma: p53
En alrededor de 50% de los cánceres humanos ocurren mutaciones en el gen p53. La
proteína p53 es un factor de transcripción que se une a un elemento de respuesta
(P53RE, del inglés P53 response element), encontrado en cientos de genes que se
expresan de manera diferencial dependiendo del tipo celular, la identidad y la magnitud
del daño al DNA. La única característica particular de p53 con respecto a otros genes
supresores de tumores es su modo de desactivación: mientras que la mayoría de los
supresores de tumores son desactivados por mutaciones que recorrenel marco de lectura
o mutaciones sin sentido que dan como resultado la ausencia de la proteína, en p53 el
80% de las mutaciones llevan a la síntesis de la proteína completa, que se acumula en el
núcleo de la célula tumoral. El gen p53 contribuye a la supresión de la tumorigénesis de
diferentes formas, como el control de la proliferación, la supervivencia y la muerte
celular. A este respecto, p53 puede bloquear de manera eficaz la progresión del ciclo
celular, activando la transcripción del inhibidor de ciclina dependiente de cinasa conocido
como p21, aunque muchos otros genes blanco para p53, como 14-3-3” y GADD45,
pueden contribuir a esta respuesta. La inducción de p21 es en extremo sensible aun a
bajos niveles de p53, lo cual sugiere que un bloqueo temporal del ciclo celular en G1 es
inducido por estrés o un daño en el DNA, y permite a las células sobrevivir hasta que el
daño o el estrés sean removidos. Sin embargo, una detención prolongada del ciclo celular
puede ser dañina, si una célula con potencial carcinogénico no puede ser reparada y
escapa a la detención del ciclo, para comenzar a proliferar otra vez. Además de controlar
el crecimiento, p53 es capaz de regular otros procesos celulares importantes, como la
apoptosis, la generación de especies reactivas, la senescencia y la autofagia, lo cual se
aprecia en la figura 36-5. Además, en fechas recientes se ha asociado también a p53 en la
generación de angiogénesis. Así como Rb, también p53, además de encontrarse mutado
en más de 50% de los cánceres, está mutado en un cáncer hereditario raro como es el
síndrome de Li-Fraumeni. Las personas con este síndrome tienen alta susceptibilidad a
generar una gran cantidad de tumores de manera autosómica dominante. Estos individuos
heredan una copia defectuosa del gen p53, y al igual que en el caso de Rb, un segundo
paso o alteración desactiva la copia restante. La búsqueda de nuevos genes supresores de
tumores aún sigue, lo cual permitirá de una manera global entender la función de estos
genes y delinear nuevas vías moleculares involucradas en la generación de cáncer y
enfermedades hereditarias (cuadro 36-6).
 
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Figura 36-5. Respuestas de p53 como mediador de la supresión de tumores. El control de supervivencia,
proliferación, senescencia y muerte celular es mediado por la regulación de la expresión de genes blanco de p53.
 
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Figura 36-6. ¿Qué son los oncogenes? Un oncogén es un gen que codifica una proteína capaz de transformar
células en cultivo o inducir cáncer en animales. Estos oncogenes son versiones mutadas de genes celulares que
codifican proteínas las cuales estimulan el ciclo celular. Las versiones mutadas causan sobreactivación de estas
proteínas, lo que da como resultado proliferación exacerbada. Los oncogenes experimentan una ganancia de
función al ser dominantes sobre los genes celulares.
 
Cuadro 36-6. Genes supresores de tumores, función que desarrollan y cáncer asociado
Gen
supresor
Función Tipo de cáncer
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*
APC Controla la actividad de factores de transcripción específicos involucrados en la
tumorigénesis, el desarrollo y la homeostasis de algunos tipos celulares,
incluyendo células epiteliales y linfáticas. Este gen ha sido implicado en la
proliferación celular y otras actividades celulares como migración y adhesión
Adenomatosis familiar y carcinomas
colorrectales no familiares
BRCA1,
BRCA2
Reparación del DNA Cáncer mamario familiar y de ovario
CDKN2A Gen que codifica los supresores de tumores p16 Y p14arf Tumores cerebrales
DCC Receptor de netrina 1. Regulación de la proliferación celular y apoptosis de
epitelio intestinal
Carcinoma colorrectal
SMAD4 Factor de transcripción involucrado en el desarrollo de metástasis e invasividad
tumoral
Tumores colorrectales y de páncreas
SMAD2 Involucrado en la señalización a partir de los receptores para factores de
crecimiento; ayuda a SMAD4 en su transporte hacia el núcleo
Cáncer colorrectal
MEN1 Codifica la proteína menina, que interactúa con factores de transcripción,
proteínas de reparación del DNA, del citoesqueleto y otras; su función no está
definida con claridad
Neoplasia endocrina múltiple tipo 1
MTS1 Inhibidor de cinasas dependientes de ciclinas; regula el paso
del ciclo celular de G1 a S
Melanoma
NF1 Proteína activadora de la GTPasa de Ras Neurofibromatosis tipo 1
NF2 Proteína del retículo endoplásmico; organiza la membrana plasmática por
ensamblaje de complejos de proteínas que se unen a actina
Neurofibromatosis tipo 2
P53 Guardián del genoma (figura 36-5) Cáncer de vejiga, mamario, colorrectal,
esófago, hígado, pulmón, próstata,
carcinomas de ovario, tumores de
cerebro, sarcomas, linfomas y
leucemias
PTEN Fosfatasa lipídica. Regula la supervivencia celular Síndrome de Cowden; incrementa el
riesgo a cáncer de mama y tiroides
Rb Represor del factor de transcripción E2F, detiene el ciclo celular Retinoblastoma, sarcomas, cáncer de
vejiga, mama, esófago, próstata y
carcinomas de pulmón
VHL Regulación del ciclo celular. Puede incrementar la estabilidad y actividad de p53 Carcinoma renal
WRN Helicasa de DNA y exonucleasa. Involucrada en la reparación de roturas en el
DNA
Síndrome de Werner
WT1 Factor de transcripción. Tiene un cometido esencial en el desarrollo Tumores de Wilms (cáncer pediátrico
de riñón)
* Los tipos de cáncer listados en esta columna son los asociados de forma predominante con cada gen supresor de tumor, pero no es
una lista exhaustiva.
 
 
Cuadro clínico
Relación bioquímica-clínica
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Las mutaciones germinales en p53 causan que no se produzca la proteína y se generen cáncer en diferentes tejidos.
La metilación del DNA es uno de los procesos más importantes; es sinónimo del silenciamiento de la expresión génica y de la
estructura represiva de la cromatina. Este proceso consiste en la incorporación de un grupo metilo en las citosinas, sólo cuando son
precedidas por una guanina en la secuencia de DNA (estos sitios son también conocidos como islas CpG. Al silenciarse p53 que es
un supresor, las células proliferan sin control.
Cáncer es un término que se usa para enfermedades en las que células anormales se dividen sin control, pueden invadir otros tejidos
y no mueren cuando deberían hacerlo. El cáncer no es sólo una enfermedad, sino un conjunto de enfermedades, de las cuales pueden
reconocerse más de 200 diferentes tipos. En 80% de los casos, la proliferación anormal ocurre en células epiteliales, lo que da
origen a los carcinomas. Las alteraciones en las células mesenquimatosas generan los sarcomas, en las células hematopoyéticas son
causantes de las leucemias y los linfomas, mientras que en las células derivadas del ectodermo son responsables de los tumores
neuronales. En el mundo mueren cada año 8.2 millones de personas por cáncer; se reportan 14.1 millones de casos nuevos cada año
y 32.6 millones de personas viven con esta afección (Globocan, 2012).
 
 
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Oncogenes
Las células contienen muchos genes que regulan la proliferación celular. Algunas
mutaciones en estos genes tienen la capacidad de promover la proliferación celular
descontrolada. A las versiones mutadas de estos genes se les conoce como oncogenes.
En contraste con los genes supresores de tumores, que ponen freno a la proliferación
celular, los oncogenes promueven de manera activa la proliferación. Estas versiones
mutadas por lo común incrementan la actividad de la proteína codificada o la expresión
del gen normal. Tal tipo de mutaciones se consideran dominantes o mutaciones que
permiten la ganancia de función, por lo que a diferencia de lo que ocurre con los genes
supresores, sólo es necesario que una copia del gen se vea mutada para promover el
cáncer (figura 36-6). El comportamiento celular depende en gran medida de las señales de
crecimiento, las cuales disparan la división celular. Estas señales actúan sobre receptores
de membrana (glucoproteínas) quetransmiten el mensaje por medio de una cascada de
transducción de señales que promueve o inhibe la expresión de genes específicos
(capítulo 33). En este grupo de señales de crecimiento se incluyen factores de
crecimiento difusibles, proteínas de matriz extracelular y moléculas involucradas en las
interacciones célula-célula (figura 36-7). Si estas señales de crecimiento están ausentes,
cualquier célula adquirirá un estado quiescente en vez de un estado de división activa.
Esta dependencia de factores de crecimiento exógenos es un mecanismo crítico de
homeostasis celular para controlar el comportamiento celular dentro de un tejido. En
conjunto, cuando los genes que codifican estas señales de crecimiento mutan, se les
conoce como oncogenes. Hay cuatro categorías principales en que se clasifica a los
oncogenes:
 
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Figura 36-7. Componentes de una típica cascada de señalización activada por factores de crecimiento. Los
factores de crecimiento pueden ser hormonas o señales que estimulan la proliferación. Los receptores son
proteínas de membrana que aceptan señales. Los transductores son moléculas que transmiten la señal desde los
receptores a otras moléculas intracelulares involucradas en la proliferación celular. Los factores de transcripción
son proteínas que se unen al DNA y permiten la expresión de proteínas implicadas en la proliferación celular.
 
A) Aquellos genes que codifican factores de crecimiento o sus receptores. Entre los
principales se encuentran: factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, del
inglés platelet-derived growth factor), factor de crecimiento epidérmico (EGF, del
inglés epidermal growth factor), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF, del
inglés fibroblast growth factor), factor de crecimiento semejante a insulina (IGF, del
inglés insulin-like growth factor) y sus respectivos receptores, que pertenecen a la
familia de las cinasas de tirosina. Las mutaciones en estos genes podrían dar como
resultado: 1) sobreexpresión de la cascada de señalización, 2) una señalización
independiente del receptor o 3) cambios en el tipo de receptores, mecanismos que
han sido descritos en diversos tipos de cáncer.
B) Los que codifican proteínas estimuladoras de cascadas citoplasmáticas de
señalización, en donde se recibe la señal de la membrana y a partir de adaptadores de
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bajo peso molecular transducen la señal hacia el núcleo. Dentro de este grupo se
encuentran los genes de la familia de Ras y la cinasa relacionada con el ciclo celular o
c-crk, entre otros.
C) Aquellos que codifican factores de transcripción que promueven el crecimiento. A
este grupo pertenecen genes como la familia de myc, fos y jun, entre otros.
D) Los que codifican otro tipo de proteínas que han sido relacionadas con cáncer,
como podrían ser: antagonistas de supresores de tumores como el gen mdm2 o
inhibidores de la apoptosis, como Bcl-2.
En las últimos decenios se ha estudiado de manera intensa esta área del conocimiento,
se han descubierto nuevas vías, y se les ha revisado e interrelacionado; ello ha permitido
un mayor entendimiento de cómo las diferentes señales de crecimiento, ya sean
intrínsecas o extrínsecas, transmiten sus mensajes de crecimiento, quiescencia,
supervivencia y muerte.
 
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Atributos del cáncer
Si bien la mayoría de los oncogenes y genes supresores de tumores son genes que
participan en la regulación del ciclo celular, los investigadores se dieron cuenta de que la
generación del cáncer no sólo involucra alteraciones en el ciclo celular. Es por ello que en
el año 2000, Hanahan y Weinberg reportaron que al menos seis diferentes procesos están
alterados en la mayoría de los cánceres; a estos procesos se les conoce como sellos
distintivos o atributos del cáncer. Esos autores sugieren que el vasto catálogo de
genotipos celulares presentes en las células tumorales es la manifestación de alteraciones
en la fisiología celular que de manera colectiva dictan el crecimiento maligno. Entre ellos
están: autosuficiencia de señales de crecimiento, evasión de la apoptosis, insensibilidad a
señales contra el crecimiento, potencial ilimitado de multiplicación, angiogénesis continua
e invasión de tejido y metástasis (figura 36-8). Si bien Hanahan y Weimberg mencionan
que estos seis atributos son compartidos por la gran mayoría de los cánceres, tanto el
mecanismo como la secuencialidad por la cual estos atributos se adquieren son del todo
variables y particulares para cada cáncer; esto quiere decir que incluso entre individuos
con el mismo tipo de cáncer se observa un mecanismo y una secuencialidad diferente.
Por ejemplo, hay procesos que podrían en un solo evento generar la adquisición de dos o
tres atributos por una célula, como es el caso de mutaciones en el gen supresor de
tumores p53 (figura 36-5), ya que al estar mutado facilita la angiogénesis y la evasión de la
apoptosis, mientras que en otro tumor esos atributos podrían adquirirse por procesos
diferentes. Se han incorporado algunos nuevos atributos que en la última década se han
reconocido como parte fundamental de la generación de las células cancerosas, como es
el caso de la reprogramación del metabolismo energético celular y la evasión del sistema
inmunitario; asimismo, en el último decenio se ha observado que los tumores son
complejos tejidos compuestos por diferentes tipos celulares que participan en múltiples
interacciones, formando el estroma asociado al tumor que es un participante activo en la
tumorigénesis. Este estroma contribuye al desarrollo y la expresión de ciertos atributos,
por lo que la biología de los tumores ya no puede entenderse sólo como una enumeración
de atributos, sino como la suma de contribuciones del microambiente tumoral a la
tumorigénesis. Dentro de los atributos del cáncer, la capacidad de producir metástasis
tiene un cometido muy importante en la morbilidad y mortalidad de la enfermedad, ya
que la adquisición de esta característica en la mayoría de los casos da como resultado
una enfermedad clínica incurable. A pesar de la importancia obvia de la metástasis, el
proceso al nivel bioquímico y molecular no se ha caracterizado por completo. Sin
embargo, en los últimos años han comenzado a identificarse algunos participantes de este
proceso; así, un nuevo grupo de genes, llamados supresores de metástasis, han ayudado
a conocer nuevas facetas del proceso de metástasis y se han considerado blancos
potenciales de nuevas estrategias terapéuticas. La adquisición de la capacidad invasiva
involucra cambios en la adhesión celular y el inicio de la movilidad celular, lo que da
como resultado la proteólisis de la matriz extracelular, la cual culmina con la salida de las
células hacia el torrente sanguíneo o bien hacia la vía linfática. A partir de este punto, la
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supervivencia de las células en el torrente sanguíneo, su detención en un órgano distante
y su extravasación son muy eficientes y exitosas. La siguiente fase de la metástasis,
llamada colonización metastásica, es un proceso ineficiente, de manera que la tasa de
invasión y la colonización metastásica predicen en términos generales la capacidad
metastásica de un tumor. El primer gen supresor de metástasis, NM23, fue identificado
en 1988, y desde entonces sólo ocho genes se han confirmado como genes supresores de
metástasis (cuadro 36-7). Estos genes se han identificado en diferentes tipos de cáncer, por
su reducida expresión en las células metastásicas tumorales comparada con la expresión
en células tumorales no metastásicas. Intervienen en muchos aspectos de la transducción
de señales, incluyendo vías que participan en invasión, señalización dependiente de
receptores de factores de crecimiento, vía de las cinasas activadas por mitógenos,
comunicación célula-célula y transcripción del DNA.
 
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Figura 36-8. Atributos del cáncer. La gran mayoría de las células deben adquirir al menos estos seis diferentesatributos para poder transformarse.
 
Cuadro 36-7. Genes supresores de tumores
Gen Actividad supresora en
cáncer de:
Función
NM23
 
Melanoma
Mama
Colon
Cinasa de histidinas; fosforila la cinasa supresora de RAS la cual induce la
activación de la vía ERK1/2
MKK4 Próstata
Ovario
MAPKK: fosforila y activa p38 y las cinasas JNK
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KAI1 Próstata
Mama
Integrina que interactúa con el factor de crecimiento epidérmico
BRMS1 Mama
Melanoma
Comunicación (gap-junction)
KiSS1 Melanoma
Mama
Ligando del receptor acoplado a proteínas G
RHOGDI2 Vejiga Regula la función de RHO y RAC
CRSP3 Melanoma Coactivador transcripcional
VDUP1 Melanoma Inhibidor de la tiorredoxina
 
 
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Teoría de la célula madre cancerosa
La teoría de la célula madre cancerosa surge de la baja probabilidad de que una célula
diferenciada tenga suficiente tiempo para acumular mutaciones y convertirse en cáncer.
Dado que las características de una célula madre le confieren rasgos muy semejantes a
los que expresan los cánceres, estas células son un blanco fácil para la acumulación de
anomalías genéticas, las cuales llevan a la formación de un cáncer. El modelo de la célula
madre cancerosa fue descrito por primera vez en 1997, cuando John Dick et al., hacían
investigaciones sobre la jerarquía funcional durante la formación de las células
sanguíneas y cómo esta jerarquía se mantenía en células hematopoyéticas tumorales. Las
células madre cancerosas pueden generarse por mutaciones con capacidad transformante
o por eventos epigenéticos que conlleven una ganancia de actividad de autorrenovación o
la pérdida de algunas características de la diferenciación que ocurren en células madre
multipotentes, células progenitoras y células madre específicas de tejido. Esta hipótesis
ha sido apoyada en términos funcionales por la observación de que en un tumor sólo una
pequeña fracción de las células tiene la capacidad de regenerar la población entera del
tumor. Muchos grupos han extrapolado la hipótesis de la célula madre cancerosa del
sistema hematopoyético a cánceres sólidos, y utilizando técnicas de cultivo in vitro y
modelos in vivo de trasplantes, han establecido la presencia de estas células en diversos
órganos como colon, páncreas, próstata, cerebro y tumores de mama. Se considera que
el grado de diferenciación de un carcinoma depende de la proporción de células madre
cancerosas presentes en él. Las células diferenciadas derivadas de células madre
cancerosas no son normales, pero tienen la peculiaridad de no poder desarrollar cáncer,
por lo que si se logran diferenciar las células madre malignas podrían desarrollarse
terapias alternativas.
 
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Epigenética del cáncer
Los estudios “ómicos” y el entendimiento de los eventos que se sabe ocurren más allá del
genoma (epigenética) han cambiado de manera profunda la manera de entender y
afrontar el cáncer. La cantidad de datos generados por los estudios “ómicos” (llámense
genómicos, proteómicos, entre otros) ha hecho posible identificar mutaciones que son
específicas de tumores y el perfil individual proteínico, de DNA y de expresión de RNA
de diversos tumores, así como probar en sistemas animales o celulares las respuestas de
ciertos genotipos a fármacos particulares. De este modo, los estudios “ómicos” han
identificado nuevos blancos y nuevos tratamientos específicos de genotipo y han
generado nuevas estrategias para validar estos nuevos blancos y fármacos, generando así
un potencial clínico muy amplio al permitir clasificar a los tumores con base en sus
perfiles “ómicos”. Por otro lado, la funcionalidad del genoma depende también de
cambios debidos a mecanismos epigenéticos, entendidos como aquellos procesos
heredables que tienen que ver con la regulación diferencial de la expresión de los genes y
su organización genómica, sin que ocurran cambios en la secuencia del DNA. Las
diferencias epigené​ticas, adquiridas durante la vida, entre los gemelos monoci​góticos
explican diferencias en el fenotipo, así como diferencias en la susceptibilidad a
enfermedades como el cáncer. Mientras más alejados estén los gemelos monocigóticos,
mayor va a ser la diferencia en su epigenoma (Steller, 2008). Hay varios niveles de
modificación epigenética: metilación de DNA, modificación de histonas y RNA no
codificante.
La metilación del DNA es uno de los procesos más importantes; es sinónimo del
silenciamiento de la expresión génica y de la estructura represiva de la cromatina. Este
proceso consiste en la incorporación de un grupo metilo en las citosinas, sólo cuando son
precedidas por una guanina en la secuencia de DNA (estos sitios son también conocidos
como islas CpG). La metilación de DNA es importante para el control de ciertos genes
tejido-específicos (algunos sólo se expresan en tejidos tumorales); así como en el
imprinting genómico y en la inactivación de una parte del cromosoma X en mujeres
(Steller, 2008).
La incorporación de este grupo metilo se lleva a cabo por una familia de enzimas
llamadas metiltransferasas. Hay dos mecanismos principales por los cuales la metilación
del DNA influye de manera negativa en la expresión génica. El primero y más directo es
la interferencia de reconocimiento de secuencias de unión al DNA de los factores de
transcripción, debido a la presencia del grupo metilo en un promotor o un elemento
regulador. El segundo, y el que parece ser la estrategia más usada, es que la metilación
del DNA es reconocida por una familia de proteínas nucleares conocidas como proteínas
de unión a islas CpG o a dominios de unión de metilos. De tal manera que su acción
represiva es mediada por la acción de correpresores y el reclutamiento de acetilasas de
histonas. Esta compleja interacción da por resultado un mecanismo general en el que el
efecto represivo de la metilación del DNA es mediado de manera directa por la inducción
de una estructura de la cromatina cerrada y compacta. Por ello, la remodelación de la
cromatina es un mecanismo crítico para la regulación epigenética. Una de las principales
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actividades de la remodelación de la cromatina está representada por una gran variedad
de modificaciones covalentes de las histonas, a las cuales en conjunto se les conoce
como código de histonas; entre tales modificaciones se incluyen acetilación,
desacetilación, metilación, fosforilación y más recientemente, ubiquitinación y
sumolización de las histonas.
En general, la acetilación de histonas implica la activación transcripcional. En cambio,
la hipermetilación de las islas de CpG en los promotores de genes supresores de tumores,
en cáncer se asocian a una particular combinación de marcadores de histonas:
desacetilación de las histonas H3 y H4, pérdida de la trimetilación de la H3K4, ganancia
en la metilación de la H3K9 y trimetilación de la H3K27, entre otros. Es frecuente
observar en cáncer la pérdida de la monoacetilación y la trimetilación de la histona H4 en
los residuos Lys16 y Lys20, respectivamente.
Pero los anteriores no son los únicos mecanismos epigenéticos de regulación del DNA,
pues en fechas recientes se han descrito algunos otros elementos con la capacidad de
alterar la expresión génica como los complejos de remodelación dependientes de ATP,
miembros de la familia Polycomb y Trithorax, así como RNA no codificantes. Dentro de
estos últimos se encuentran los microRNA. Éstos a diferencia de otros genes
involucrados en el cáncer, no codifican ninguna proteína; los productos de estos genes
consisten en una hebra de RNA de alrededor de 21 a 23 nucleótidos, cuya función es
regular la expresión génica.
Una molécula de microRNA puede alinearse con un RNA mensajero que contenga una
secuencia complementaria a la secuencia de dicho microRNA. De esta manera el
microRNA bloquea la traducción proteínica, causando la degradación del RNA
mensajero. Se ha mapeado la presencia de muchos microRNA y resulta interesante el
hecho de que la gran mayoría de ellos se localizan en regionescon alta probabilidad de
sufrir rearreglos, deleciones y amplificaciones en células tumorales. Las regiones del
genoma que de manera consistente sufren rearreglos cromosómicos en células cancerosas
que no contienen ni oncogenes o genes supresores de tumores, presentan genes que
codifican para microRNAs.
Los estudios de perfiles de expresión de microRNA han revelado que éstos poseen
“firmas” asociadas tanto a la clasificación de los tumores como al diagnóstico y la
progresión, y al pronóstico y la respuesta al tratamiento. Los microRNA pueden
presentarse tanto sobreexpresados como subexpresados en las células tumorales. Los que
están sobreexpresados podrían tener una función como oncogenes, ya que causarán la
subexpresión de genes supresores de tumores, mientras que los que están subexpresados
podrían tener una función similar a los genes supresores de tumores, ya que la pérdida de
su expresión permitiría que algunos oncogenes se expresaran. Una de las últimas
revisiones que hay en el campo reveló que 180 miRNAs son regulados por metilación en
su región promotora del DNA en 36 diferentes tipos de cáncer, (lo cual indicaría que
estos microRNAs funcionarían como genes supresores de tumores), esto equivale a 6.9
% de todos los microRNAs maduros que se conocen. De esta lista de microRNAs, 55 %
son micro​RNAs específicos para un cierto tipo de cáncer, mientras que el resto está
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presente en al menos dos tipos de cáncer (Strmsek and Kunej 2015).
En el cuadro 36-8 se ejemplifican algunos de las alteraciones más frecuentes que se
encuentran relacionadas al cáncer.
 
Cuadro 36-8. Alteraciones epigenéticas más frecuentes presentes en diversos tipos de cáncer
Tipo alteración Blanco Tipo de cáncer Referencia
Hipermetilación O6-MGMT Glioblastoma, cáncer testicular, cáncer de colon y
retinoblastoma
Steller M, 2008
Hipermetilación Brca1 Cáncer de mama triple negativo Stefansson et al., 2012
Hipermetilación miR-34 Cáncer colorrectal Vogt et al., 2011
Hipermetilación miR-24, miR-328,
miR-1286
Cáncer de mama Cordero et al., 2015
Hipermetilación miR-9-3 Leucemia linfocítica crónica Wang et al., 2013
Sobreexpresión miR-17-92 Cáncer de pulmón, mama, estómago, próstata, colon y
páncreas
Volinia et al., 2006
Sobreexpresión miR-9, miR-20,
miR-30
Angiogénesis Takasaki, 2015
Sobreexpresión miR-21, miR-199 Cáncer cervical
Sobreexpresión miR-21,miR-221 Cáncer de cerebro
Sobreexpresión miR-9,miR-10b,
miR-17,miR21,
miR29b, miR29b,
miR-34, miR-146,
miR-150
Cáncer de mama
Alteración de la
expresión
Acetiltransferasas de
histonas
Presencia de proteínas quiméricas: MLL-CBP: MO2-
TIF2. Leucemia
Dawson and
Kouzarides, 2012
Alteración de la
expresión
Desacetilasas de
histonas
Presencia de proteínas quiméricas: PML-
RAR2:AML1-ETO. Leucemia
 
 
También los estudios “omicos” han tenido un gran impacto en el campo de las terapias
contra el cáncer, estos nuevos estudios han sugerido una gran cantidad de posibles
blancos moleculares específicos que ofrecen nuevas perspectivas al tratamiento de esta
enfermedad. Hay una gran cantidad de nuevos fármacos que están en fases preclínicas,
clínicas, y otros ya en uso. Hay agentes desmetilantes de DNA, así como inhibidores de
deacetilasas (HDAC), inhibidores de metiltransferasas; inhibidores de demetilasas;
inhibidores de quinasas; de acetiltransferasas, inhibidores de las sirtuinas, entre otros.
Otra estrategia de terapia epigenética que se ha utilizado es buscar el incremento en la
expresión de los miRNAs.
 
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Perspectivas del estudio del cáncer
El cáncer es una enfermedad multifactorial y aun se requiere de una visión holística que
permita entender las alteraciones genéticas, ya sean adquiridas o heredables, que
favorecen la adquisición de los atributos cancerosos. Por lo que su estudio deberá tomar
las ventajas de los estudios ómicos (transcriptoma, metaboloma, metiloma, miRnoma,
entre otros) que ayuden a generar una biología de sistemas de cada cáncer en particular,
esto tendrá efectos tanto en el conocimiento del proceso carcinogénico, como en el
establecimiento de nuevos biomarcadores para su detección, tratamiento y diagnóstico de
esta enfermedad.
 
Preguntas de reforzamiento
1. Los tumores malignos derivados de las células epiteliales son llamados:
 
a) Leucemias
b) Sarcomas
c) Adenomas
d) Adenocarcinomas
2. En México la primera causa de mortalidad por cáncer en hombres es
 
a) Cáncer de mama
b) Cáncer de próstata
c) Cáncer de pulmón
d) Leucemias
3. El cáncer es más frecuente en el siguiente grupo de edad
 
a) 0 a 18 años
b) 18 a 35 años
c) 35 a 59 años
d) Más de 60 años
4. ¿Qué porcentaje de las muertes por cáncer se atribuye al uso del tabaco?
 
a) 5 a 10%
b) 10 a 15%
c) 20 a 25%
d) 30 a 40%
5. Las familias con cáncer hereditario
 
a) Es seguro que todos los miembros desarrollaran cáncer
b) Es causado por mutaciones germinales en genes como BRCA1 y TP53
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c) Sólo las mujeres desarrollan cáncer
d) Se diagnostica si una paciente tiene un familiar con cualquier tipo con cáncer
6. Los microRNA
 
a) Son pequeños fragmentos de ADN mutados
b) Regulan la expresión génica
c) Se generan al romperse el DNA cuando se expone a luz UV
d) Se generan al romperse el DNA cuando se expone al tabaco
7. Es el gen mutado en 50% de los tumores malignos
 
a) TP53
b) RB2
c) BRCA1
d) BRCA2
8. El cáncer
 
a) Es una enfermedad multifactorial producida por la interacción de genes y ambiente
b) Sólo se presenta en personas con antecedentes familiares
c) Sólo se presenta en personas que fuman
d) Sólo se presenta en personas sedentarias
Respuestas: 1. d, 2. b, 3. d, 4. d, 5. b, 6. b, 7. a, 8. a.
 
Referencias
Cordero F, Ferrero G, Polidoro S et al.: Carcinogenesis 2015; 36(10):1144–1153.
Croce CM: Oncogenes and cancer. The New England Journal of Medicine 2008:358:502-511.
Dawson MA, Kouzarides T: Cancer epigenetics: From mechanism to therapy. Cell 2012:12-27.
Doll R, Peto R: The Causes of Cancer: Quantitative Estimates of Avoidable Risks of Cancers in the United States Today. New
York:Oxford University Press, 1981.
Hanahan D, Wienberg RA: The hallmarks of cancer. Cell 2000;100:57-70.
Hejmadi M: Introduction to Cancer Biology. UK: Momna Hejmadi and Ventus Publishing ApS, 2010.
Irigaray P, Newby JA, Clapp R, Hardell L, Howard V, Montagnier L, Epstein S , Belpomme D: Lifestyle-related factors and
environmental agents causing cancer: An overview. Biomedicine and Pharmacotherapy 2007;61:640-658.
Nelson KM, Weiss GJ: MicroRNAs and cancer: past, present, and potential future. Mol Cancer Ther 2008;7:3655-3660.
Steeg P: Metastasis suppressors alter the signal transduction of cancer cells. Nature Reviews 2003;3:55-63.
Steller M: Epigenetics in Cancer. N Engl J Med 2008;358:1148-1159.
Stefansson AO, Villanueva A, Vidal A, Marti L, Steller M: BRCA1 epigenetic inactivation predicts sensitivity to platinum-
based chemotherapy in breast and ovarian cancer. Epigenetics 2012;7(11):1225-1229.
Strnisek Z, Kunej T: MicroRNA silencing by DNA methylation in human Cancer: a literature analysis. Non coding DNA
2015:44-52.
Takasaki S: Role of microRNAs in cancers and development. RNA interference:Challenges and therapeutic opportunities.
Methods in Molecular Biology 2008;24:375-413.
Tannapfel M, Hermeking H: Frequent concomitant inactivation of miR-34a and miR-34b/c by CpG methylation in colorectal,
pancreatic, mammary, ovarian, urothelial, and renal cell carcinomas and soft tissue sarcomas. Virchows Arch 2011;458:313–322.
Volinia S , Croce C: Prognostic microRNA/mRNA signature from the integrated analysis of patients with invasive breast cancer.
PNAS 2013(110):7413-7417.
Vogt M, Munding J, Grüner M et al.: Epigenetic inactivation of miR-9 family microRNAs in chronic lymphocytic leukemia-
implications on constitutive activation of NFκB pathway. Mol Cancer 2013;12:173:1-9.
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