30-31 Ciclo Celular 1 y 2

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Una vez fecundado, el ovocito se denomina cigoto. El cigoto ha recuperado la diploidía celular y comienza a realizar 
una serie de divisiones mitóticas que dan lugar a una mórula (un macizo celular compacto). Esta formación es 
producto de sucesivas mitosis y, por lo tanto, de una activa proliferación celular. Pero para la obtención de un 
individuo u organismo pluricelular, se observa que a partir de esas células que conforman la mórula, se producen 
procesos de diferenciación celular que conducen a la obtención de distintos tipos celulares, que darán lugar a 
distintos tejidos, órganos y sistemas. La diferenciación posibilita la adquisición de las capacidades funcionales a cada 
uno de estos tipos celulares. 
La homeostasis es el número de células que caracteriza a cada organismo pluricelular. Resulta del balance del 
número de células generadas por proliferación (por mitosis) y el número de células que mueren fisiológicamente 
(apoptosis). Entonces la célula tiene una vida media. 
 
Principales características del Ciclo Celular: 
Una célula se reproduce llevando a cabo una secuencia ordenada de acontecimientos en los que duplica su 
contenido y luego se divide en dos células hijas, iguales desde el punto de vista genético a la célula madre de tipo 
somático. Este ciclo de duplicación y divisiones se conoce como CICLO CELULAR y es el mecanismo esencial que 
permite a todos los seres vivos, generar célula somáticas genéticamente iguales a la célula progenitora. 
El ciclo celular está formado por diferentes fases: 
 Fase G1 
 Fase S 
 Fase G2 
Estas 3 fases constituyen el período interfásico para una 
célula somática y todas estas fases van a preparar a la célula 
para entrar a la 
 Fase Mitótica 
En esta fase se van a generar dos células hijas genéticamente 
iguales, es decir, se genera una proliferación. 
A través de la mitosis, las células que se generan son genéticamente iguales a la célula madre, pero tienen un 
tamaño menor. Por eso es indispensable un proceso de crecimiento celular (aumento en el volumen o masa celular 
con aumento en las organelas). Así, las células hijas también van a ser morfológicamente iguales para el desempeño 
de la función para la cual son originadas. 
Es importante un sistema de control de avance a través de las distintas etapas. Durante este ciclo celular es 
fundamental controlar: 
 Las características del medio en el cual se encuentran estas células (se controla si el entorno es favorable 
para que sobrevivan o funcionen las células hijas). 
 Las características genéticas de las células que se van a generar. 
 
 
 
 
 
@Chemiistrygram
Ciclo celular eucarionte: 
¿Dónde actúan los sistemas de control del ciclo celular? ¿Cuáles 
son los puntos donde se establecen estos sistemas de control? 
Estos sistemas actúan como interruptores bioquímicos. En los 
puntos de control se establecen mecanismos moleculares que 
frenan el avance del ciclo del celular y detienen a la célula en esa 
etapa para corregir los posibles problemas detectados. 
 
 
 
 
PUNTOS DE CONTROL DESCRIPCIÓN 
PUNTO DE CONTROL DEL INICIO 
(se denomina fundamentalmente para 
células eucariontes menos complejas o se 
llama punto de restricción para mamíferos) 
Se localiza a nivel de la entrada del ciclo celular a la fase S. 
 
La célula sensa las características del entorno celular (si hay nutrientes y 
factores de crecimiento suficientes, si la presión de oxígeno es adecuada, y 
las características de la matriz extracelular donde las células hijas se van a 
anclar) 
PUNTO DE CONTROL DE G2/M Se establece antes de entrar a la mitosis. Es el punto de control entre la 
fase G2 y M. 
 
La célula vuelve a controlar las características del entorno, pero además va 
a sensar las características del DNA (si el DNA se replicó de manera 
correcta y totalmente) 
PUNTO DE CONTROL DE LA 
TRANSICIÓN DE LA METAFASE A 
LA ANAFASE 
Se establece en la transición de la metafase y la anafase. 
 
La célula va a chequear las características de interacción de los 
cromosomas con el huso mitótico, (sensa si están todos los cromosomas 
alineados en el plano ecuatorial en la metafase y si interaccionan 
adecuadamente con el huso mitótico como para permitir la correcta 
separación de esas cromátides hermanas a cada una de las células hijas y 
de esa manera asegurarse que las células hijas reciban la misma cantidad 
de cromosomas) 
 
 
A lo largo de todo el ciclo celular la célula controla la calidad del DNA. La célula sensa si durante la replicación, la 
calidad del DNA es la adecuada (si no hay ruptura de una o dos de sus hebras). Si se detecta alguna ruptura, la célula 
establece mecanismos que van a interrumpir el avance del ciclo y va a permitir que se pongan en juego los 
mecanismos de reparación. 
 
 
 
 
 
@Chemiistrygram
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Fases del ciclo celular 
 
FASE S 
La célula en esta fase replica su DNA y por lo tanto se ponen en 
marcha los mecanismos que permiten la formación del 
replicosoma. Y paralelamente sintetiza a las histonas que 
posibilitan la formación de la cromatina. 
Durante la Fase S además, se van a duplicar los centriolos. 
Recordemos que el centrosoma está formado por centriolos, a 
partir de los cuales se origina la polimerización de los 
microtúbulos, y estos centriolos están inmersos en una matriz 
pericentriolar. 
Los centriolos (que están dispuestos en forma perpendicular entre sí) se van a separar y van a comenzar a duplicarse. 
Esta duplicación de los centriolos se va a extender hasta la fase G2 donde se hace evidente su alargamiento. Esta 
formación de los complejos centrosomales es una de las características de la fase S. 
 
FASE G2 
En la fase G2 se produce el control del entorno (si es favorable o no), la duplicación correcta del DNA (que se efectua 
en la fase S) y nuevamente controla las características de la calidad del DNA. 
Disposición de los cromosomas de la molécula de DNA en cada una de las 
fases: 
El cromosoma interfásico en fase G1 se duplica a partir de los orígenes de 
replicación en fase S, y en fase G2 lo que se tiene son dos moléculas de DNA 
(un cromosoma duplicado) condensado pero que no llega a la máxima 
condensación o empaquetamiento característico de la fase Mitótica. Ese 
cromosoma duplicado esta formado por dos cromátides hermanas. 
 
FASE M 
La mitosis se va a caracterizar por diferentes eventos celulares que conducen a la separación de las dos cromátides 
hermanas de cada cromosoma en las células hijas. 
Principales etapas de la fase M: 
 
 
 
 
 
 
 
 
@Chemiistrygram
FASES DESCRIPCIÓN 
PROFASE Comienza a observarse el empaquetamiento de los cromosomas 
(aumenta la condensación de los cromosomas). Es posible entonces 
visualizar que se mantiene la integridad de la envoltura nuclear. Se 
inicia el proceso de formación del huso mitótico 
PROMETAFASE Se observa que se comienza a desensamblar la envoltura nuclear, 
que permite la interacción del huso mitótico con los cinetocoros de 
los cromosomas 
 
 
METAFASE Se observa el máximo grado de empaquetamiento de los 
cromosomas, los cuales alinean en el ecuador del huso. Los 
microtúbulos cinetocóricos unen las cromátidas hermanas a los 
polos opuestos del huso 
 
ANAFASE Es fundamental la separación de las cromátides hermanas hacia los 
polos opuestos. Los microtúbulos cinetocóricos se acortan y los 
polos también se separan (ambos procesos contribuyen a la 
segregación de los cromosomas 
TELOFASE Se produce el reensamblado de la envoltura nuclear alrededor de 
los cromosomas en cada uno de los extremos de la célula 
CITOCINESIS Por la formación del anillo contractil, se separan cada una de las 
células hijas y generan dos células hijas genéticamente iguales 
pero de menor tamaño respecto a la célula madre 
 
La morfologia de la metafase está dada desde un punto de vista molecular, a partir del máximo 
empaquetamiento/condensación de los cromosomas mediados por el complejo de mantenimiento
de cromosomas 
(SMC), los cuales incluyen las cohesinas y las condensinas que mantienen asociadas a las cromátides hermanas. 
Pero por otro lado, recordar que es fundamental la interacción del cromosoma a través de la placa cinetocórica con 
el huso mitótico, y que en esta interacción participaban las variantes de las histonas a través de su interacción con 
las proteínas del cinetocórico y estas eran las responsables de la unión entre los microtúbulos del huso mitótico con 
el cromosoma altamente condensado. 
@Chemiistrygram
Células germinales 
Cuando el ovocito es fecundado por el espermatozoide, se restablece la diploidía 
celular, se forma el cigoto el cual a través de sucesivas divisiones mitóticas 
(proliferación) aumenta el número de células y constituye un macizo celular 
compacto llamado mórula. 
Esta mórula es esquematizada en dos colores: por un lado un gran número de células 
turquesa generadas por proliferación y que representan a las células somáticas; 
mientras que las células coloreadas en negro también generadas por proliferación 
celular, van a constituir a la línea germinal. 
La línea germinal se va a caracterizar por ser la única extirpe celular capaz de dividirse 
por meiosis y generar de esta manera, células haploides. 
 
 
 
Principales eventos que caracterizan a la meiosis: 
En primer lugar, se ve que necesitan duplicar su DNA en la fase S. Por lo 
tanto, tanto en la meiosis como en la mitosis existe en la fase S una 
duplicación del DNA. 
Sin embargo, lo que va a ocurrir en la primera etapa de la meiosis es el 
apareamiento de los cromosomas homólogos duplicados. Los 
cromosomas homólogos son copias de cada autosoma, una procedente 
de la madre y otra del padre, que contienen información para los mismos 
genes en distintos alelos (definición de alelos: versiones alternativas para 
un mismo gen). Dicho apareamiento posibilita el proceso de 
recombinación homóloga que se produce en la meiosis I. Esta etapa 
finaliza con la separación de los cromosomas homólogos a cada una de las 
células hijas. Mientras que en el caso de la mitosis, lo que se produce es la 
separación de las cromátides hermanas. 
Cuando se inicia la meiosis II, ahora se produce la separación de las 
cromátides hermanas de cada cromosoma homólogo para constituir las 4 
células hijas haploides. Mientras que en el caso de la mitosis, la separación 
de las cromátides hermanas solo va a dar lugar a dos células hijas diploides 
iguales. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
@Chemiistrygram
Sistemas de control del ciclo celular 
En particular, se va a analizar los dos grandes grupos de este sistema de control: 
1. Proteínas quinasas dependientes de ciclinas (Cdk) 
2. Control de la proteólisis, integrado por el complejo promotor de la anafase (APC/C) y la SCF. 
 
 
 
1. PROTEÍNAS QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDK) 
 
 
Estas quinasas son enzimas que fosforilan sustratos específicos en sus serinas o treoninas, es 
decir, fosforilan proteínas en lugares estratégicos localizados en los aminoácidos serina o 
treonina. 
 
 
 
Si se analiza la actividad de estas quinasas dependientes de ciclinas a lo largo de las etapas del ciclo celular, es 
posible observar una máxima actividad y un decaimiento en la misma en puntos estratégicos del ciclo celular. 
En el caso de la CDK G1/S que está graficada en negro, esta aumenta 
significativamente su actividad y decae abruptamente al llegar a la fase S. 
Paralelamente, hay un incremento en la CDK S, la cual se mantiene constante 
en toda la fase S y en la fase G2 y decae en la fase media de la mitosis. 
La actividad de las CDK M comienza a aumentar en la fase G2 hasta llegar a 
su actividad máxima en la fase mitótica y luego decae cuando llega a la fase 
G1 
 
¿De qué depende la actividad de las CDK? 
Depende de las ciclinas. La concentración de las ciclinas varía según la etapa del ciclo, es decir, la ciclina G1/S 
aumenta progresivamente en la fase G1 y se observa que su maxima concentración coincide con el punto de control 
de inicio. 
Por otra parte, la ciclina S también aumenta progresivamente su 
concentración llegando a un máximo que coincide con el pasaje 
de G1 a la fase S. Luego, la concentración disminuye 
progresivamente al comienzo de la mitosis. 
Por último, se puede ver que ciclina M se va acumulando a lo 
largo de la fase G2 hasta llegar a un máximo de concentración 
en la fase mitótica, la cual decae abruptamente cuando se 
supera la transición de metafase a anafase. 
 
Entonces, la máxima concentración de cada ciclina coincide con algunos de los puntos de control del ciclo celular. 
 
 
 
 
 
 
 
@Chemiistrygram
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El mecanismo por el cual se degradan las ciclina 
(disminuye su concentración con la consecuente 
disminución de la actividad de la CDK) es la 
poliubiquitinación y degradación en el proteosoma. Es 
decir, por un lado aumenta y se acumula por traducción y 
síntesis de la proteína, y por el otro lado cuando ya no es 
necesaria esa máxima concentración, la ciclina es 
degradada por poliubiquitinación. 
 
 
 
 
 
 
 
Principales ciclinas y Cdk presentes en los vertebrados y en las levaduras: 
 
Para levaduras se distingue una sola CDK, la 
cual se denomina CDK1. Sin embargo existen 
varias ciclinas diferentes asociadas a la actividad 
de esas quinasas para cada etapa en particular. 
Por ejemplo, la CDK1 de fase G1, reacciona con 
la ciclina Cln3; mientras que en la fase S la ciclina que interactúa con la CDK1, es otra. 
En mamíferos existen diferentes CDK (por ejemplo la Cdk 4, 6, 2, etc) según la etapa del ciclo. Y además existen 
diferentes ciclinas (D, E , A y B). Por lo tanto, por un lado las ciclinas se acumulan y dicha acumulación en la 
concentración coincide con la máxima actividad de la quinasa, por ende, la ciclina activa a la CDK; pero otro punto 
importante es que como la CDK activa va a tener que fosforilar diferentes sustratos según la etapa del ciclo celular, la 
especificidad del sustrato a fosforilar esta determinado por la ciclina que interacciona en cada una de estas etapas. 
Entonces, las ciclinas activan las CDK y confieren especificidad de sustrato. 
 
Etapas de control / autocontrol 
A lo largo del ciclo es importante evitar evento desafortunados. La célula no puede entrar en mitosis si las 
condiciones del medio no son favorables (si el medio no tiene los factores de crecimiento requeridos, si hay baja 
presión de O2, si la molécula de DNA presenta rupturas, etc). Para evitar estos eventos desafortunados, se observa 
que los sistemas de control del ciclo tienen numerosas etapas de control y de autocontrol para activarse: 
Ejemplo: 
• CDK2 humana: Como toda quinasa tiene dos dominios 
globulares (uno mayor y uno menor) en el cual es posible 
distinguir el sitio activo donde se encuentra el sitio de unión 
al sustrato y el sitio catalítico. En el sitio activo (en rojo) 
esta marcado el sitio de unión a la molécula de ATP que 
posibilita la fosforilación del sustrato específico, y dicho 
sitio activo está bloqueado por un Loop (en amarillo). La 
unión de la CDK2 a la ciclina A (en verde), provoca un 
cambio conformacional que corre ese loop que bloqueaba 
el sitio activo. Sin embargo, en estas condiciones la CDK2 
presenta baja actividad. Para aumentar su actividad no 
solamente requiere de la interacción con la ciclina A, sino que también requiere que una quinasa activadora de CDK 
(CAK) fosforile una treonina en el loop. Esto genera un cambio conformacional que aumenta mucho mas la afinidad 
por el sustrato, es decir, la CDK2 presenta una alta actividad. 
@Chemiistrygram
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Como no pueden desarrollarse eventos desafortunados, esto tiene que 
estar autocontrolado. Entonces, se observa que por un lado, como se dijo, 
la CAK va a fosforilar la treonina (en algunos casos en posición 160 y en 
otros en 161) con el consecuente aumento de actividad de la CDK; y esta 
quinasa fosforilada es sustrato de otra
quinasa: Wee1 la cual incorpora dos 
fosfatos próximos al sitio catalítico (treonina 14 y tirosina 15). Dichos 
fosfatos incorporados por la actividad enzimática del Wee1, inhiben la 
actividad del complejo CDK-ciclina, por más que este fosforilada en la 
treoni
na 
160-161. 
 
Cuando la fosfatasa Cdc25 desfosforile los dos 
fosfatos inhibidores, la CDK va a estar activa y va 
a poder fosforilar en su sitio activo a los 
sustratos específicos. 
 
 
 
INHIBIDORES DE CICLINAS: 
Además de las fosforilaciones/desfosforilaciones y la interacción con 
la ciclina, la CDK están inhibidas en su actividad cuando interacciona 
con proteínas inhibidoras de ciclinas. Por ejemplo, la CDK cuando 
está unida a una ciclina (complejo CDK-ciclina) y presenta el fosfato 
activador en la treonina 160-161 y ya perdió los fosfatos inhibidores. 
Sin embargo, no está activa ya que al unirse a su inhibidor (proteína 
p27), éste bloquea el acceso del sustrato a fosforilar. 
 
 
 
 
 
 
RESUMIENDO: 
Las CDK fosforilan sustratos específicos. Para llegar a esta fosforilación deben activarse (por interacción con la 
ciclina y además por fosforilaciones o desfosforilaciones próximas a su sitio catalítico. 
La inactivación de la CDK va a depender por un lado, por la degradación de la ciclina (mediada a través del 
mecanismo de poliubiquitinación y degradación en el proteosoma), y por el otro lado, de la interacción con 
inhibidores específicos para cada una de las CDK. 
¿Cómo identifica la CDK al sustrato que debe fosforilar? Por la ciclina, que de alguna manera establece la 
especificidad de sustrato. 
@Chemiistrygram
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2. CONTROL DE PROTEÓLISIS (APC/C y SCF) 
En este mecanismo de control, lo que se va a establecer es la proteólisis de proteínas específicas en determinados 
puntos de control del ciclo celular. 
Proteólisis por APC/C: 
Por ejemplo, en este sistema de proteólisis representado por el complejo promotor de la anafase (APC), el cual actúa 
a nivel del paso de la metafase a la metafase y la salida de la mitosis 
para entrar al período G1 de la etapa interfásica. 
El APC/C es una proteína que requiere para su activación, la 
interacción con proteínas específicas (Cdc20 por ejemplo). La unión 
de la subunidad activadora con la APC/C, la activa y actúa como 
enzima de señalización que desencadena el proceso de 
poliubiquitinación, seleccionando el sustrato que va a ser 
poliubiquitinizado (en este caso la ciclina M). Si la ciclina M 
poliubiquitinizada, consecuentemente va a ser degradada en el 
proteosoma. Si la ciclina mitótica se degrada, la CDK dependiente de 
ciclina mitótica no va a tener actividad. 
 
El APC/C va a seleccionar el sustrato a poliubiquitinizar según interaccione con proteínas accesorias (como puede ser 
la Cdc20 o la Cdh1) 
► Cuando tiene un mayor nivel de interacción con la Cdc20, podrá reconocer a la 
SEGURINA, la cual protege los enlaces proteícos que mantienen unidas las 
cromátides hermanas ya que es un inhibidor de la separasa (la separasa rompe las 
moléculas de cohesinas que mantienen unidas a las cromátides hermanas). Por lo 
tanto al poliubiquitinizar a la segurina, se posibilita el pasaje de metafase a 
anafase. 
► Cuando tiene un mayor nivel de interacción con la Cdh1, lo que el APC/C va a 
reconocer es a la ciclina M y la va a poliubiquitinizar con la posterior degradación 
de manera tal que la CDK-M se inactive y por lo tanto, que la célula pase de la fase 
M a la fase G1. 
 
Proteólisis por SCF: 
El complejo SCF presenta un dominio en una de 
sus subunidades que tiene un Sistema de 
proteínas de caja F. Dicho dominio reconoce 
fosforilaciones en las proteínas inhibidoras de 
CDK. Entonces, cuando interacciona con esos 
inhibidores fosforilados, el complejo SCF 
poliubiquitiniza el inhibidor y 
consecuentemente lo degrada en el 
proteosoma. La actividad de poliubiquitinación 
del inhibidor y su degradación en el 
proteosoma, lleva a la activación de, por 
ejemplo, las ciclinas de fase S que conducen a la replicación del DNA. 
 
@Chemiistrygram
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Eventos moleculares que gobiernan el ciclo celular 
Como se vio anteriormente, en el proceso del ciclo celular (formado por las etapas G1, S, G2 y M) participaban CDK 
para cada una de estas etapas que de alguna manera controlan los puntos importantes que permiten o no el avance 
a través del ciclo celular. Estas CDK se vio que tenían una forma muy controlada en cuanto a su activación, pero que 
en el control de la sdiferentes etapas del ciclo, también participaban sistemas de proteólisis como el APC o el SCF. 
En la fase G1 la célula controla / sensa las características del medio (pO2, nutrientes y características de la matriz 
extracelular donde se va a anclar la célula). Sin embargo, las principales moléculas responsables del avance a través 
de las etapas del ciclo, son los MITÓGENOS, es decir, moléculas que inducen la mitosis. Si bien estas moléculas 
inducen la mitosis, estas propiedades mitogénicas fundamentalmente están reservadas a los factores de 
crecimiento (por ejemplo, el factor de crecimiento epidérmico o EGF). Estos agentes mitogénicos (factores de 
crecimiento) que estimulan la mitosis, actúan 
dimerizando los receptores del tipo RTK. Esta 
dimerización del factor mitogénico con su receptor, 
provoca la autofosforilación que lleva, en el caso de 
los RTK, por la activación de Ras y la activación de la 
Vía MAPK va a desencadenar un mecanismo de 
transducción de señales con diferentes 
consecuencias. Una a nivel del citoplasma de la célula 
en el cual fundamentalmente va a producir cambios 
en la actividad de la proteína por la fosforilación. Y la 
otra y la mas importante, a nivel del núcleo con 
consecuentes efectos en la proliferación, el decir, los 
cambios en la expresión génica relacionado con la 
proliferación (división mitótica) 
 
Cuando el mitógeno interacciona con su receptor y desencadena la 
vía de la MAPK, se van a activar los genes de respuesta temprana en 
el núcleo. Dichos genes codifican proteínas que actúan como factores 
de transcripción (por ejemplo, C-Myc, AP1, C-Jun, etc.), es decir, 
regulan la transcripción de otros genes. Estos factores de 
transcripción, por ejemplo el C-Myc, va a modular la transcripción de 
genes de respuesta tardía. Estos genes codifican ciclinas G1 
temprana (por ejemplo la ciclina D) y CDK de fase G1 temprana (por 
ejemplo, CDK4 o 6). 
 
 
@Chemiistrygram
Entonces, el mitógeno induce a través del receptor RTK la transducción de señales que llevan a la regulación de 
expresión de genes tempranos. Estos genes tempranos codifican factores de transcripción que a su vez modulan la 
transcripción de genes de respuesta retardada. Estos genes de respuesta retardada codifican a ciclinas y quinasas de 
fase G1 temprana, como las CDK 4 y 6, y las CICLINAS D. 
Normalmente la célula en el núcleo celular presenta un grupo de factores de transcripción denominados E2F los 
cuales están unidos a una proteína inhibitoria (proteína del retinoblastoma o Rb). Esta unión inhabilita al E2F en su 
actividad de modular los genes que controlan en cuanto a su expresión. Pero cuando hay un mitógeno que activa la 
vía MAPK y activa la expresión de los genes tardío y por lo tanto la síntesis de CDK4 y 6 y CICLINAS D. Como 
consecuencia, estos complejos de ‘CDK4-Ciclina D’ y ‘CDK6-
Ciclina D’ se van a activar y consecuentemente van a 
fosforilar a su sustrato específico (la proteína Rb), 
cambiando su conformación y por lo tanto, dicha proteína 
se separa del factor de transcripción E2F, induciendo 
entonces la transcripción de genes correspondientes a la 
CDK G1/S (CDK2), a las CICLINAS G1/S (Ciclina E,A) y a más 
factores de transcripción E2F. Por lo tanto, en estas 
condiciones: 
• Por un lado, como se genera el complejo CDK2-ciclina E, 
lo que se supera es el punto de inicio / restricción que se 
establece entre la
fase G1 y la fase S, ingresando de esta 
manera a la fase S y favoreciendo a la duplicación de ADN. 
• Pero además como aumentan los factores que modulan de transcripción (E2F), se produce un mecanismo de 
retroalimentación positiva, es decir, cada vez va a haber mayor fosforilación de Rb y por lo tanto va a estar mas 
separada de la E2F y por ende, haber mas E2F; lo cual promueve una cascada de eventos moleculares que impulsa a 
la célula a superar el punto de restricción y que una vez que se supera dicho punto se hace independiente de la 
presencia de mitógenos. 
 
Entonces, a partir de la señalización extracelular se observa que hay un control de la proliferación celular. Este 
control puede ser positivo mediado a través de mitógenos que son factores de crecimiento (tienen la capacidad de 
interaccionar mediante receptores RTK) como por ejemplo el EGF, la eritropoyetina, VEGF, etc. 
Y el control también puede ser negativo, en este caso el 
mecanismo inhibitorio de la proliferación está mediado por el 
factor TGF beta. Este factor transformador induce la 
transcripción de los inhibidores de la actividad de la CDK, como 
p27 el cual interacciona con la CDK unidas a ciclinas y de esa 
manera inactivar los mecanismos de fosforilación. 
Entonces, se van a tener mecanismos mitogénicos (+) que 
propulsa el avance a traves del ciclo celular llegando a la mitosis 
y obteniendose dos células hijas; y mecanismos anti-
mitogénicos (-) mediado por el factor TGF beta que induce la 
expresión de inhibidores de CDK. 
 
Los eventos moleculares que caracterizan a esta fase están relacionados con la replicación y el empaquetamiento de 
los cromosomas. 
La principal reponsable de los eventos moleculares que gobiernan la fase S es la CDK-S. Dichas quinasas se acumulan 
a los largo de la fase G1 y tambien van acumulandose las concentraciones de las ciclinas de fase S; y al interaccionar, 
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la célula podría iniciar los mecanismos 
de replicación antes que se supere el 
punto de restricción. Entonces, como 
un mecanismo de defensa para que 
solo la replicación se lleve a cabo en la 
fase S, estos complejos de CDK-S 
unidas a su ciclina, están inhibidas a 
través de una proteína que se 
denomina Sic1 (es un inhibidor de la 
CDK-S). Por lo tanto, las CDK-S unidas 
a ciclina cuando interaccionan con la 
Sic1, van a estar inhibidas en cuanto a 
su actividad de fosforilación. Pero 
cuando se acumulan las CDK-G1/S y 
están activas por su respectiva ciclina, van a comenzar a fosforilar su sustrato específico como el inhibidor Sic1 y, 
entonces, van a ir acumulando fosforilaciones de manera que van a llegar a un grado alto de fosforilación y por ende, 
van a ser reconocidos por el complejo SCF (sistema de proteínas con caja F) el cual esta compuesto por tres 
subunidades de las cuales una reconoce proteínas fosforiladas. Entonces, el complejo SCF va a reconocer el alto 
grado de fosforilación del inhibidor Sic1, lo va a proteolizar a través del mecanismo de poliubiquitinación y entonces 
la CDK-S con su correspondientes ciclinas van a estar activas y van a poder iniciar el proceso de replicación. 
 
¿Cómo se controla el proceso de la replicación en fase S a través de las CDK-S? 
En los ORI, además de la secuencia ricas de A-T, existe un fragmento del DNA 
capaz de interaccionar con un complejo de origen de replicación denominado 
ORC. La interacción en fase G1 de este complejo ORC con el ORI, posibilita la 
interacción con otras dos proteínas que son la Cdc6 y la Cdt1. Todo este complejo 
(ORC + Cdc6 y Cdt1) posibilita fijar sobre el ORI a las helicasas y constituir los 
complejos prerreplicativos. 
 
Estos complejos prerreplicativos van a ser los sustratos para la actividad de fosforilación de la CDK-S. Por un lado, 
fosforilan a las proteínas Cdc6 con lo cual la hace factible de su degradación por poliubiquitinación. Y a través de la 
fosforilación del complejo ORC, todo el sistema prerreplicativo cambia su conformación y por lo tanto también se 
libera la proteína Cdt1. Esta Cdt1 es inhibida al interaccionar con la proteína GEMININA, la cual se fue acumulando 
en la fase G1 tardía. 
• Cdt es inhibida por la geminina • CDK-S fosforila a la Cdc 6 • CDK-S fosforila al complejo ORC 
Entonces, todo el complejo prerreplicativo se desarma. Es indispensable mantener fosforilado durante la fase S al 
complejo ORC y a las proteínas Cdc6 y Cdt1 para que el DNA solo se replique una sola vez. El complejo fosforilado 
puede interaccionar con un complejo proteico de preiniciación que interacciona con todos los componentes del 
replicosoma ubicándolo en el punto de inicio de la 
replicación. Ese complejo entonces va a posibilitar 
la formación de la burbuja de replicación y a su vez 
la CDK-S van a fosforilar a las helicasas, 
posibilitando el desenrollo de la molécula de DNA y 
el avance del mecanismo de replicación. 
Cuando la célula finaliza el mecanismo de 
replicación, se ve que todavía se sostiene la 
fosforilación del complejo ORC y la inhibición de la 
Cdc6 y Cdt1 de manera tal de evitar que se forme 
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de vuelta el complejo prerreplicativo y se reinicie la replicación. Entonces, el grado de fosforilación dependientes de 
la CDK-S controlan no solo el avance de la horquilla de replicación y el inicio de la replicación, sino que también que 
la replicación se produzca una sola vez. 
La geminina durante la fase G1 temprana está degrada por la APC/C. Solo cuando se inactiva el APC/C, 
fundamentalmente durante la fase G1 tardía, la geminina comienza a sintetizarse y acumularse. 
 
HISTONAS Y COHESINAS: 
Durante la replicación, en la fase S del ciclo es necesario la transcripción 
y síntesis de histonas y de cohesinas. Las histonas permiten el 
empaquetamiento del DNA que está siendo replicado y las cohesinas 
permiten la interacción entre las dos cromátides hermanas que están 
siendo empaquetadas. 
 
 
 
Una vez superada la fase S, la célula atraviesa la fase G2 e inicia el ingreso a la fase mitótica donde los eventos 
moleculares dependen de la actividad de las CDK-M. 
Estas CDK-M deben activarse en un mecanismo altamente controlado. La ciclina M interacciona con la CDK-M (por 
ejemplo la CDK1) y se va a producir un cambio conformacional del sitio activo de la CDK1 y esto va a posibilitar la 
interacción de una quinasa activadora de CDK (CAK), la cual coloca un fosfato activador en una treonina 160-160. 
Pero a su vez esta activación parcial va a posibilitar que una quinasa inhibidora (Wee1) incorpore próximo a ese sitio 
activo, dos fosfatos. Una vez que esta CDK-M se encuentra con dichas características químicas (dos fosfatos 
inhibidores y uno activador), sigue siendo inactiva y requiere de una fosfatasa (Cdc25) la cual es responsable de 
retirar los dos fosfatos inhibitorios y de esta manera llegar a una actividad máxima de fosforilación para las CDK-M. 
A su vez, existen mecanismos de retroalimentación 
positiva. Es decir, la misma CDK-M activa va a inactivar 
por fosforilación a la enzima Wee1 que es responsable 
de su inhibición, con lo cual la concentración de CDK-M 
va a aumentar. Y por su parte también, activa por 
fosforilación a la Cdc25 que es responsable de 
desfosforilar los dos fosfatos inhibitorios. Entonces, 
por ambas vias la CDK-M trata de aumentar su propia 
actividad a través de mecanismos de retroalimentación 
positiva. 
 
 
Las CDK-M y su ciclina son fundamentalmente las CDK1 y las Ciclinas A y B. ¿Cuáles son los principales eventos que 
se desencadenan a través de la fosforilación de sustratos específicos? 
a. Maduración de los centrosomas. 
b. Ensamblaje del huso mitótico. 
c. Desarma la envoltura nuclear. 
d. Estimula la actividad enrolladora / condensación de los cromosomas (CONDENSINAS). 
e. Reorganización del citoesqueleto de actina y miosina. 
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Estos eventos son prácticamente simultáneos. 
a. MADURACIÓN DE
LOS CENTROSOMAS 
Los centrosomas se encuentran en una matriz pericentriolar y están formados por centríolos a partir de los cuales se 
inicia el proceso de polimerización de los microtúbulos. En la fase G1 tardía, los centríolos se separan y en la etapa S 
comienzan un mecanismo de duplicación. Al comienzo de la mitosis se observa un aumento de la actividad de la 
CDK-M unida a sus ciclinas, y esto induce un cambio en el ensamblaje 
del huso mitótico. Los dos centrosomas se desplazan alrededor de la 
envoltura nuclear y los extremos (+) de los microtúbulos que hay entre 
ellos, comienzan a entrecruzarse formando microtúbulos interpolares 
en desarrollo. Al mismo tiempo, la cantidad de complejos de la γTuRC 
(el cual tiene γ-tubulina y proteínas accesorias) de cada uno de los 
centrosomas aumente y, por ende incrementa la capacidad de los 
centrosomas para nuclear nuevos microtúbulos → este proceso se llama 
maduración de los centrosomas. 
b. ENSAMBLAJE DEL HUSO MITÓTICO 
En el proceso de la formación del huso mitótico está regulado por las CDK-M y el ensamblaje de este huso 
comprende a los dos centrosomas y a la polimerización de 
diferentes tipos de microtúbulos: 
• Microtúbulos astrales: están alrededor del centrosoma, 
próximos al córtex celular. 
• Microtúbulos cinetocóricos: parten desde el centrosoma hacia 
el centro de la célula y van a permitir la interacción de los 
microtúbulos del huso mitótico con los cromosomas a través de 
la placa cinetocórica. 
• Microtúbulos interpolares: van desde un polo de la célula 
hacia el otro polo, permitiendo la interacción de los dos 
centrosomas. 
c. DESENSAMBLAJE DE LA ENVOLTURA NUCLEAR 
Para que el huso mitótico a través de sus microtúbulos 
cinetocóricos interaccionen con la placa cinetocórica, es 
necesario el desensamblaje de la envoltura nuclear. La 
envoltura nuclear es una extensión de doble membrana 
del RE que contiene muchos complejos de poro nuclear. 
La bicapa lipídica de la membrana nuclear interna esta 
asociada a la lámina nuclear, la cual es una red de 
filamentos de laminina adyacentes a la cara interna de la 
envoltura nuclear. Estos filamentos intermedios tienen 
una estructura de alfa-hélice enrollada, una cabeza 
globular y un dominio de cola. La polimerización de estos 
dímeros a través de cabeza-cabeza, permite la disposición 
de una red tridimensional sobre la cual se asientan los cromosomas. Particularmente, esta red está integrada a la 
membrana nuclear interna a través de un grupo isoprenilo que modifica a la lámina de tipo B. 
Entonces, cuando las CDK-M están activas, se produce la fosforilación de las laminas nuclear, es decir, de los 
filamentos intermedios. Por lo que se produce el desarmado de dicha lámina nuclear, quedando solamente asociada 
a la bicapa fosfolipídica la forma B. Pero paralelamente a este desensamblaje de la lámina nuclear, la fosforilación de 
las nucleoporinas de los complejos del poro nuclear, también favorecen su desarmado. Con lo cual, en paralelo a la 
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formación del huso mitótico, hay un desarmado de la envoltura nuclear y esto posibilita el contacto de los 
microtúbulos cinetocóricos con la placa cinetocórica de los cromosomas. 
 
d. ESTIMULA LA ACTIVIDAD ENROLLADORA (CONDENSINAS) 
Al final de la fase S, las moléculas de DNA de las cromátides 
hermanas están empaquetadas a través del sistema de 
mantenimiento de los cromosomas, por las condensinas. El 
ADN con sus proteínas debe compactarse para poder 
interaccionar adecuadamente a través de la placa 
cinetocórica y a su vez permitir la correcta segregación de 
cada cromátide hermana a cada una de las células hijas. En 
este empaquetamiento participan las condensinas, las 
cuales forman una estructura parecida a un anillo que tiene 
un dominio con actividad ATPasa, esta condensación requiere de ATP y se produce cuando las CDK-M fosforilan a las 
condensinas, estimulando la actividad enrolladora que permite la obtención de cromosomas altamente 
empaquetados en su máxima expresión cuando se llega a la metafase de la mitosis. 
 
Las dos cromátides hermanas altamente 
empaquetadas interaccionan con los 
microtúbulos cinetocóricos a partir de la 
placa cinetocórica. Como se observa, para 
poder segregar las cromátides hermanas a 
cada polo de la célula, el cromosoma 
metafásico se dispone con una 
biorientación, es decir, que cada placa 
cinetocórica interacciona con los 
microtúbulos cinetocóricos que parten de 
cada uno de los centrosomas. Lo que se 
observa en esta interacción, en cada lugar 
hay una estructura semejante a un collar 
(en amarillo) que rodea al extremo (+) del 
microtúbulo, permitiendo que la 
polimerización y despolimerización tengan 
lugar en el extremo (+) expuesto, mientras que el microtúbulo permanece unido al cinetocoro. 
 
¿Cómo se sensa la correcta alineación de los cromosomas en placa ecuatorial durante la metafase de la mitosis? 
Esto es una relación entre los microtúbulos cinetocóricos del huso mitótico que interaccionan con la placa 
cinetocórica y la tensión que surge en esa interacción. 
► Cuando los microtúbulos interaccionan a partir de un mismo 
centrosoma con diferentes placas cinetocóricas o cuando los 
microtúbulos cinetocóricos que parten de diferentes centrosomas 
interaccionan con la misma placa cinetocórica, se produce un 
descenso de la tensión que sostiene los cromosomas. Este 
descenso en la tensión se sensa mediante la proteína Aurora B 
que fosforila a los cinetocoros inestables (los libres o los que 
interaccionan incorrectamente), lo cual marca una señalización de 
alerta en cuanto a que no es la tensión adecuada ya que los 
cromosomas no están correctamente alineados. 
Además, cuando la tensión desciende, existe un reclutamiento una 
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proteína estructural Mad 2 en los cinetocoros que interaccionan mal. Dicha proteína actúa interaccionando con el 
APC/C, inhibiéndolo para que no se produzca la separación de la cromátides de manera incorrecta. Así, se evita que 
se segregue un número incorrecto de cromosomas a cada uno de los polos de la célula. 
 
► Cuando aumenta la tensión, es decir, cuando los cromosomas están correctamente alineados e interaccionando 
con los microtúbulos cinetocóricos de cada uno de los polos con las correspondientes placas cinetocóricas, es ahí 
cuando la proteína Aurora B deja de fosforilar a la placa cinetocórica. 
 
Entonces, si están correctamente alineados, la proteína 
Mad 2 no va a poder interaccionar con el APC/C y va a 
establecerse la correcta tensión del huso mitótico y, 
consecuentemente, se induce un mecanismo de 
señalización que determina que las dos cromátides 
hermanas migren por el sistema de polimerización y 
tracción que tiene el huso mitótico hacia cada uno de los 
polos de la célula. Estos eventos moleculares que 
controlan la segregación de las cromátides hermanas 
están mediados por el APC/C. Este complejo esta inactivo 
cuando está unido a la Mad 2, pero como ahora se tiene 
una correcta tensión del huso mitótico y los cromosomas 
están alineados correctamente con una biorientación en 
el ecuador durante la metafase, como no hay Mad 2, el APC/C se asocia a una proteína llamada Cdc20 y por lo tanto, 
se activa. El APC/C activo poliubiquitiniza a una proteína llamada SEGURINA, la cual es un inhibidor de la enzima 
SEPARASA; por lo tanto, la degradación de la segurina va a activar a la separasa. La separasa separa a las cromatides 
hermanas degradando a las CONDENSINAS, es decir que cuando se degradan las condensinas, se liberan las 
cromátides hermanas que por tracción del huso mitótico van a ser llevadas a los extremos de la célula. 
 
e. REORGANIZACIÓN DEL CITOESQUELETO DE ACTINA Y MIOSINA 
La última etapa del ciclo celular es la citocinesis, que es la división del citoplasma. En esta etapa tienen relevancia el 
citoesqueleto de actina y miosina, que en una célula en interfase, dichos filamentos forman
una red cortical 
inmediatamente localizada por debajo de la membrana plasmática. Pero cuando la 
célula entra a la mitosis, estas formaciones de actina y miosina se desensamblan, la 
mayor parte de la actina se reorganiza y los filamentos de actina II se liberan. Cuando 
las cromátides hermanas se separan en la anafase, la actina y la miosina II se empiezan 
a acumular en un anillo contráctil, en el cual hay otras proteínas que también dan un 
soporte estructural al ensamblaje de este anillo, principalmente las forminas. Entonces, 
cuando se termina la división, el anillo contráctil desaparece por completo y a medida 
que la membrana plasmática del surco de segmentación se va estrechando, se forma un cuerpo medio. Dicho cuerpo 
medio persiste como un puente entre las dos células hijas y contiene los restos del huso central con una gran 
estructura proteica de los microtúbulos interpolares antiparalelos de la zona 
media del huso mitótico. 
Desde el punto de vista molecular, los eventos que controlan esta formación de 
huso mitótico, son la familia de las GTPasa RhoA, las cuales se activan por una 
RhoGEF y se inactivan por un RhoGAP. La forma activa de la RhoA (unida a GTP) se 
concentra en el lugar donde se produce el surco de segmentación. 
La unión a forminas va a determinar que la forma activa estimule el ensamblaje de 
los filamentos de actina en el anillo contráctil. 
Mediante la activación de quinasas activadas por Rho (por ejemplo, la proteína 
Rock), se estimula la formación y la actividad de los filamentos de miosina II y, 
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entonces, se induce el ensamblaje y la contracción del anillo contráctil y de esa manera, la segmentación de las dos 
células hijas. 
 
Donde por ejemplo, las extensiones del RE que habian resultado del desensamblaje de la membrana nuclear, se 
asocian alrededor de cada cromosoma (que ahora están es descondensación) y se fusionen entre sí formando una 
doble membrana alrededor de cada cromosoma. Los complejos del poro nuclear (ahora desfosforilados) se 
reensamblan en poros nucleares y forman micronúcleos individuales llamado cariómeros. El cromosoma encerrado 
se descondensa y se fusionan todas las envolturas nucleares, constituyendo el núcleo individual de cada célula hija. 
 
¿Qué pasa con el ciclo celular cuando se detecta un daño en el DNA? 
Las dobles roturas en la molécula de DNA, la detención en alguna de las horquillas de replicación por ruptura de la 
molécula de DNA, los apareamientos incorrectos o los daños a los nucleótidos; deben ser corregidos para que cada 
una de las células hijas reciba la correcta dotación genética. 
Hay un grupo de proteínas que se denominan ATM y ATR, que 
son las responsables de detectar esos daños y fosforilan a las 
proteínas Chk2 y Chk1 que van a establecer el arresto del ciclo 
celular, es decir, frenan el ciclo celular para que los mecanismos 
de reparación del DNA tengan lugar y reparen los daños 
detectados. Arrestan el ciclo celular a través de: 
• La expresión de la p53, la cual estimula la transcripción del gen 
que codifica a la proteína p21 cuya función se basa en inhibir las 
actividades de la CDK G1/S. Si el daño no se puede reparar, la 
P53 induce la apoptosis. 
• La inhibición de la Cdc25, la cual es la fosfatasa que retira los grupos fosfatos inhibidores de las CDK 
Y TODO ESTO VA A POSIBILITAR LA REPACIÓN DEL DNA. 
 
Entonces, lo que se observa es que si hay un daño en el DNA, la proteína ATM fosforila y de esta manera activar a la 
Chk2, la que a su vez fosforila y estabiliza a la proteína p53. La p53 en condiciones normales es una proteína 
altamente inestable que es degradada en el proteosoma. Pero cuando hay un daño 
en el DNA, su fosforilación la estabiliza, y una vez estabilizada transloca al núcleo 
donde actúa como un factor de transcripción que modula la transcripción de una 
proteína llamada p21, la cual es un inhibidor de la actividad de la CDK (como 
también lo es la p27). Este inhibidor de la CDK va a frenar su actividad y 
consecuentemente va a detener el ciclo celular. Al detenerlo, va a posibilitar que 
se establezcan los mecanismos de reparación de la molécula de DNA. 
Por otro lado, otro tipos de daños en la molécula del DNA, activan a la proteína 
ATR. La ATP fosforila y activa a la proteína Chk1, la que a su vez va a inactivar a la 
proteína Cdc25 por fosforilación. Al no estar activa la Cdc25, no se van a poder 
sacar los fosfatos inhibidores en el sitio activo de la CDK y nuevamente se detiene 
el ciclo para reparar el DNA y poder así, generar replicaciones o células hijas con un 
contenido genético normal. 
Es importante destacar que la proteína Cdc25 necesitaba estar fosforilada en un 
mecanismo de retroalimentación positiva para ser activa. Aquí, el sitio de fosforilación que lleva a su activación es 
diferente al sitio de fosforilación que lleva a su inactivación. La fosforilación la activa y la fosforilación en otra 
posición la inactiva. 
 
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Resumiendo, el daño en el DNA es detectado y activa a las quinasas ATM y ATR, que a su vez activan a la Chk1 y 
Chk2, las cuales puede fosforilar a la proteína p53 y esta fosforilación la estabiliza, con la consecuente translocación 
al núcleo donde actúa como un factor de transcripción que modula la transcripción de un factor inhibidor (p21), que 
actúa como inhibidor de las CDK. Y como consecuencia, se produce el arresto del ciclo celular que posibilita la puesta 
en marcha los mecanismo de reparación del DNA. 
Existen mecanismos por los cuales la concentración de mitógenos necesaria para estimular a la célula en su avance a 
través de las fases del ciclo, sea la óptima. Ya que una alta 
concentración de mitógenos en el medio también 
desencadena mecanismos de arresto celular a través de la 
modulación de la proteína Mdm2 que habitualmente está 
unida a la proteína p53 y que señaliza su poliubiquitinación y 
degradación en el proteosoma. Si hay una cantidad excesiva 
de mitógenos, la proteína Mdm2 se asocia a una proteína 
inhibitoria Arf y, entonces, al no interaccionar con la p53, 
desestabiliza la interacción y por lo tanto la proteína p53 
puede ser fosforilada con la consecuente estabilización y 
activación, y de esa manera translocar al núcleo y arrestar a 
la célula. El arresto cuando la concentración de mitógenos es 
excesiva, conduce a la ejecución posterior de los 
mecanismos de apoptosis. 
 
 
 
 
 
 
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