34 35 teorico apoptosis

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@ro��.s�u�y���m_  
Teóri�� 34 y 35 pa��� 1  
Apo���s��  
Cuando una célula se genera realiza muchas funciones para mantener su 
homeostasis tanto de catabolismo como metabolismo, realiza intercambio 
selectivo con el medio a través de transporte, también se comunican con su 
entorno a través de vías de señalización y también se dividen para perpetuarse, 
como ciclo de vida también encuentran la muerte celular. 
Tipos de muerte celular: se considera muertas aquellas que han sufrido una 
alteración irreversible de la permeabilidad de membrana o que sufrieron una 
completa fragmentación. 
1. Muerte celular accidental , aquellas expuestas a estímulos extremos, tanto 
físicos, químicos o mecánicos. No es controlada y con pérdida inmediata 
de la estructura celular 
2. Muerte celular regulada , se inicia por una maquinaria en el genoma de la 
célula y puede ser modulada farmacológicamente o genéticamente. Dentro 
de esta se encuentra la muerte celular programada que ocurre como 
parte de un programa de desarrollo o para preservar la homeostasis 
fisiológica de los tejidos adultos. 
Existen varias muertes de las cuales las células se ven enfrentadas a diferentes 
eventos, con lo cual no hay solo un tipo de muerte celular. 
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@ro��.s�u�y���m_  
Nec s v Apo s  
 
Necrosis : se altera la estructura y la permeabilidad de la membrana plasmática, y 
se produce la activación de enzimas hidrolíticas de la célula. Esto lleva a un 
aumento del volumen celular por entrada de agua a la célula, a pérdida del 
contenido celular por el daño de membrana y las enzimas hidrolíticas se liberan al 
medio promoviendo disturbios en las células vecinas; de esta manera las células 
generan inflamación. 
Apoptosis : se da una pérdida de uniones células, de esta manera la célula se 
separa de las células vecinas y la MEC, hay una disminución del volumen celular y 
una vesiculación (formación de vesículas llamadas cuerpos apoptóticos ); las 
células que mueren por este mecanismo son fagocitadas sin generar inflamación 
en las células adyacentes. 
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@ro��.s�u�y���m_  
Mu r ce r po ap si  
Hay cambios importantes a nivel del 
núcleo como marginación y 
compactación de la cromatina, hay 
ruptura controlada de la envoltura 
nuclear, la fragmentación nuclear, se 
forman cuerpos apoptóticos para 
ser fagocitada. 
● Requiere energía 
● Involucra procesos dirigidos 
genéticamente 
● Es un proceso silencioso (no 
afecta células adyacentes). 
¿Por qué sufren apoptosis? podemos decir que hay 2 motivos fundamentales: 
1. Es tan necesaria para el desarrollo normal como la mitosis. Ejemplo: en 
desarrollo fetal se forman estructuras corporales, es necesario la 
apoptosis para formar espacios interdigitales. Otro ejemplo es el 
desarrollo del sistema nervioso, se generan más neuronas de las que el 
organismo necesita entonces algunas de las neuronas por falta de 
factores de supervivencia mueren (asegura que todas las células diana 
establezcan contacto con neuronas). 
2. Finalidad de destruir células que representan una amenaza para el 
organismo. Para destruir células infectadas por virus, también para 
remover células autorreactivas del sistema inmune (atacan las células del 
organismo para producir enfermedades autoinmunes) y en otro caso 
para eliminar células con ADN dañado (si el ADN dañado no se puede 
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@ro��.s�u�y���m_  
reparar las células se destruyen para evitar su transmisión a la progenie 
de la célula). 
Para mantener la homeostasis corporal un organismo adulto debe sufrir la 
muerte de una cantidad equivalente a la cantidad de células que se generan 
durante la mitosis (100.000 células/seg). 
Los genes que se encuentran en el organismo para dar muerte celular 
programada se encuentran altamente conservados durante la evolución. 
 
Etapas del proceso de apoptosis  
En principio se encuentra la célula 
en un periodo de señalización , 
esto es porque está recibiendo la 
influencia de factores tróficos 
(favorecen crecimiento y 
desarrollo) y por otro lado 
reciben influencia de sustancias 
inductoras de muertes 
(hormonas, citoquinas, toxinas o 
factores), se establece un balance entre ambos y la célula comienz aa sintetizar 
factores de supervivencia y factores de muerte; cuando el balance se inclina 
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@ro��.s�u�y���m_  
sobre los factores de muerte la célula comienza el proceso de ejecución de 
muerte celular que activa enzimas que degradan compuestos celulares de 
manera ordenada y en forma secuencial (se dice que se mueve de adentro hacia 
afuera). Por último, esta la etapa de limpieza/clearance que consiste en la 
fagocitosis de la célula que sufrió apoptosis, se da gracias a que la célula 
reproduce moléculas que se van a expresar en su superficie para ser 
reconocida por receptores presentes en las células fagociticas (señal: 
comanme), también se denomina etapa de cremación porque la célula muere en 
silencio. 
Iniciación de la apoptosis  
Comienza por distintos estímulos, hay 3 tipos: 
1. activación de receptores de membrana o de muerte. 
2. daño ADN, inducido por factores químicos, tóxicos o físicos. 
3. disminución de factores tróficos (disminución de factores de crecimiento, 
hormonas, señales de supervivencia, desacople de uniones celulares). 
Consecuencia final se activan enzimas caspasas , proteasas específicas, se 
clasifican en iniciadoras y ejecutoras (responsables de los cambios en la célula) 
como: 
● Retracción de la membrana y formación de ampollas (Blebbing) 
● Colapso del citoesqueleto 
● Condensación nuclear 
● Degradación del DNA 
● Muerte 
 
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@ro��.s�u�y���m_  
Caspasas 
Proteasas específicas ricas en cisteína 
que clivan en residuos de aspartato. Se 
clasifican en 2 subfamilias, ICE (intervienen 
en el proceso de inflamación) y CED-3 
(están las caspasas iniciadoras y las 
ejecutoras o efectoras de muerte). 
 
 
Activación de las caspasas  
Se sintetizan como pro-caspasas, cada 
molécula contiene 3 dominios. En el extremo 
terminal contiene un prodominio (gris), luego una 
subunidad grande (verde claro) y una subunidad 
pequeña (verde oscuro). La activación de la 
procaspasaocurre por clivaje de dominios a 
nivel entre prodominio-subunidad grande y 
subunidad grande-subunidad pequeña ya que 
contienen residuos de aspartato ; las mismas caspasas 
cortan en esos sitios, por lo cual una caspasas 
activa activa las procaspasas de manera que 2 
moléculas de procaspasas constituyen una caspasa 
activa, de manera que forma un tetrámero (2 
subunidad pequeñas y 2 grandes). El prodominio solo 
es importante en la activación, luego se pierden 
(pueden ser 2 tipo: CARD y DED). 
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@ro��.s�u�y���m_  
Vías de activación de las caspasas durante apoptosis 
Una de las vías extrínseca 
(receptores de muerte), 
ocurre por la interacción de un 
ligando de muerte con su 
receptor y la otra es la vía 
intrínseca (mitocondrial) mediada 
por quimioterapia, radiación, 
genes supresores de tumores, 
stress celular, etc. Ambas vías pueden interconectarse por una proteína llamada 
Bid . 
Vía extrínseca de la apoptosis  
 
Vía de transducción iniciada por un receptor de muerte, la célula que sufre 
apoptosis expresa receptores de muerte en su membrana, son proteínas 
transmembrana con un dominio extracelular de reconocimiento al ligando, un 
dominio transmembrana y un dominio intracelular que se denomina dominio de 
muerte . Por otro lado, el ligando de muerte, más conocidos Fas y TNF (factor 
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@ro��.s�u�y���m_  
de necrosis tumoral) se une como trímero al receptor; una vez que se une 
cambia la conformación del receptor, de modo que el dominio de muerte 
reconoce y se une a una proteína adaptadora (FADD), estas proteínas tiene un 
dominio de muerte y un dominio efector de muerte que le permite unirse al 
dominio efector de muerte de la procaspasa iniciadora de muerte (en el caso de 
la imagen al procaspasa 8). La unión entre todos estos compuestos forma un 
complejo denominado complejo de señalización inductor de la muerte (DISC) o 
receptosoma , luego de ser formado las procaspasas iniciadoras están cerca 
como para autoactivarse, entonces se activa la caspasa 8 y comienza a activar 
otras caspasas produciendo la cascada de caspasas que lleva a la apoptosis. 
Esta vía se puede modular negativamente , lo cual evita una activación innecesaria 
la procaspasa 8. Una de estas causas es 
por la unión del ligando a receptores 
señuelo que son similares a los de 
muerte pero no poseen el dominio de 
muerte intracelular, de manera que unen 
ligando pero no disparan la apoptosis entonces producen una inhibición 
competitiva del receptor de muerte. Otro mecanismo es por la expresión de 
proteínas intracelulares FLIP que es una 
estructura similar a la procaspasa 8 , difieren en 
que las proteínas FLIP carecen de un residuo de 
cisteína en el sitio catalítico con lo cual no tiene 
actividad catalítica; entonces se une por su 
dominio de muerte al receptor de muerte pero 
no puede activar otras caspasas, de esta manera 
producen una inhibición competitiva de la 
procaspasa 8, es decir, hacen que menos 
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@ro��.s�u�y���m_  
cantidad de procaspasa 8 pueda unirse para formar DISC y entonces se 
bloquea la apoptosis. 
Vía intrínseca de la apoptosis o vía mitocondrial  
Se dispara por distintos tipos de stress celular (daño DNA, calor, falta O2, etc), 
comienza entonces con la liberación de proteínas desde la mitocondria hacia el 
citosol, la principal que se libera es el citocromo C. En la liberación de proteínas 
participa una familia especial de proteínas fundamentales que la familia de 
proteínas Bcl-2 actúan promoviendo o inhibiendo la apoptosis. 
El citocromo C se une a una proteína citosólica llamada Apaf1 (factor activador 
de proteasas apoptóticas 1), entonces una vez que se une a esta se estimula el 
ensamblaje de una estructura con 7 subunidades denominada apoptosoma ; se 
promueve el reclutamiento y la activación de una procaspasa activadora, en este 
caso procaspasa 9 que a través de su dominio CARD se une al apoptosoma, de 
esta manera como están tan próximas se autoactivan generando caspasa 9 
activa que promueven la activación de caspasas ejecutoras por medio de la 
cascada de caspasas (diferencia con la vía extrínseca, variación de la activación 
de la procaspasas iniciadora). 
 
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@ro��.s�u�y���m_  
Dentro de lo que es la Apaf1 podemos encontrar: 
WD: Dominio de interacción con citocromo C 
CARD: Dominio de interacción con la caspasa-9 
CED-4: Dominio que facilita la oligomerización de Apaf 
Una vez que se une el citocromo C se da el cambio conformacional de la Apaf1, 
estirándose, de manera que pueda unirse la procaspasa 9 en el sitio CARD. 
MIEMBROS DE LA FAMILIA Bcl-2 
Presentan 3 subtipos: 
 
La característica de proapoptótica o antiapoptótica consiste en permitir o 
inhibir la salida de proteínas del espacio interno de la mitocondria hacia el citosol. 
El papel de las proteínas 
Bcl-2 proapoptóticas BH 1, 
2, y 3 en la liberación de 
proteínas mitocondriales , 
permiten la salida de 
proteínas de la mitocondria. 
Normalmente se encuentran 
como monómeros inactivos 
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@ro��.s�u�y���m_  
en el citosol o ancladas a la membrana mitocondrial externa, tiene la capacidad de 
oligomerizar y formar una estructura en forma de “canal” que permite el pasaje 
desde el espacio intermembrana mitocondrial hacia el citosol (entre ellas 
citocromo C), de esta forma se promueve la apoptosis. 
Regulación mediante las proteínas proapoptóticas “sólo BH3” y antiapoptóticas de 
la vía intrínseca . En ausencia de un estímulo 
apoptótica la BH 1,2 y 3 están inactivas, 
cuando se activa la vía intrínseca por un 
estímulo apoptótico se activa inicialmente 
solo la BH3 only , lo que hacen es inhibir a 
las proteínas antiapoptóticas de manera 
que las BH 1,2 y 3 puede oligomerizar para 
favorecer la apoptosis. El balance o la 
concentración relativa de proteínas pro y 
antiapoptóticas define el destino celular 
hacia la supervivencia o hacia la muerte, 
de esta manera se modula la vía intrínseca 
de la apoptosis. 
Por un lado tanto las 
proteínas Bcl-XL pueden 
están tanto en el citosol 
como la membranainterna, 
así como también la proteína 
Bax. La proteína Bid 
pertenece al grupo BH3, que 
se activa por un corte proteolítico transformándola en la proteína Bid truncada 
con capacidad de unirse a las proteínas antiapoptóticas para inhibirlas para que 
Bax quede libre y forme los poros mitocondriales. Otro mecanismo por el cual 
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@ro��.s�u�y���m_  
actúa la Bid es uniéndose a Bax para activarla, ambos procesos de acción de la 
Bid tienen como producto final la apertura de poros mitocondrial para permitir 
la salida de proteínas al citosol como el citocromo C. 
Vinculación entre la vía extrínseca y la vía intrínseca de la apoptosis  
Células de tipo 1: aquellas a las cuales por la activación de la cascada de caspasas 
es suficiente para que se produzca la apoptosis. 
Células tipo 2 : no es suficiente la activación de la caspasa 8 para que se de la 
vía apoptótica, sino que se requiere de activación de la vía intrínseca. Su 
vinculación está dada por la proteína BH3 only Bid ; la poca cantidad de caspasa 8 
que se produce en la vía extrínseca de la apoptosis además de activar caspasa 
ejecutora puede también clivar la Bid transformándola, entonces se dan los 
mecanismos mencionados anteriormente (inhibiendo la Bcl-XL o activando Bax). 
 
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@ro��.s�u�y���m_  
Smac/Diablo  
Otro activador mitocondrial de 
las caspasas. Esta proteína 
actúa inhibiendo a las proteínas 
inhibidoras de la apoptosis en el 
citosol. IAPs , cuya función es 
estimular la degradación 
proteosomal de las 
procaspasas iniciadoras 
entonces inhibe la apoptosis; 
función final, al inhibir las IAPs que inhiben la apoptosis, favorecen la activación 
de la vía apoptótica. 
Regulación negativa de la vía intrínseca  
Consiste en distintas proteínas, como por ejemplo las proteínas antiapoptóticas 
de la familia de las Bcl2/Bcl-XL , otro tipo de proteínas que regulan negativamente 
son las Hsps o proteínas de 
shock térmico que se 
expresan cuando hay un 
stress generado por un 
aumento de temperatura en 
la célula. Hsp actúa a distintas 
alturas de la célula por sus 
distintas isoformas, ejemplo: 
Hasp70 o Hsp60 que inhiben 
el reclutamiento de 
procaspasa 9 y la oligomerización de Apaf (se cree que se logra por la unión al 
dominio CARD). Otras proteínas son las IAPS que tiene dominios bir que les 
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@ro��.s�u�y���m_  
permite unirse a las caspasas activadas e inhibirlas, otro mecanismo es por el 
estímulo de la degradación de las procaspasas (entonces pueden actuar antes de 
la formación del apoptosoma o después de este). 
Papel de las IAP y de las 
anti-IAP en el control de la 
apoptosis en células de 
mamífero. 
Cuando la vía intrínseca se 
encuentra inactiva las IAP se 
unen a las caspasas evitando 
que desencadenan la cascada 
de caspasas, otra función es 
por su actividad de ubiquitina 
quinasas poliubiquitinación las procaspasas para su degradación. Cuando la vía 
intrínseca está activa, las anti-IAPs como Smac/diablo o Omi se unen a las IAP 
bloquenadolas y así inclinan el balance a hacia las caspasas activadoras de 
manera que se da la cascada de caspasas para la vía apoptótica. En los 
mamíferos la actividad combinada de la familia de proteínas Bcl, las proteínas 
anti-IAPs y IAPs van a determinar la sensibilidad que tiene la célula hacia un 
estímulo inductor de la apoptosis, es decir, las IAP establecen un umbral inhibidor 
que las caspasas activadas tienen que superar para desencadenar la apoptosis. 
RESUMEN 
 
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@ro��.s�u�y���m_  
Rel ó en ap si y ci ce r  
Cuando hay un daño en el DNA se activan diversas quinasas, entre ellas la 
proteína fundamental es 
p53 (factor de 
transcripción) que 
principalmente estimula la 
transcripción de 
inhibidores de complejos 
de ciclinas/CDK una vez 
que es fosforilada y 
activada, promoviendo una 
detención sostenida entre 
G1 y G2, cuando el daño no puede repararse p53 estimula genes que inducen la 
apoptosis de manera que el daño no se transmita. 
Otro mecanismo por el que se activa p53, 
cuando hay daño en el DNA se estimula el 
gen INK4a que codifica para dos 
factores p16 (inhibidor de ciclina/CDK) y 
p14ARF que inhibe a Mdm-2 de manera 
que se degrada en el proteasoma 
quedando p53 libre. 
Los fa r de su v e c in n la ap si  
Lo pueden hacer por diferentes mecanismos: 
A. estimulando síntesis de proteínas de familia antiapoptóticas de Bcl2. 
B. inactivando la proteína Bcl2 proapoptótica BH3 only, una vez que se activa 
el receptor correspondiente se puede activar la vía Akt o PKB que 
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@ro��.s�u�y���m_  
fosforila la proteína apoptótica Bad de manera que no puede unirse a las 
Bcl2, dejandolas libre y por lo tanto se favorece el bloqueo de la 
apoptosis. 
C. Inactivación de las anti-IAP, por ejempl mediante la vía MAPk se fosforilan 
las proteínas anti-IAP de manera que las IAP pueden bloquear la apoptosis. 
 
pa��� 2  
Eve s bi í ic de la ap si  
En la etapa de iniciación ocurren eventos bioquímicos tempranos, hay 2 
principales: 
1. Blebbing o formación de ampollas a nivel de la superficie celular, esto 
tiene lugar por degradación de determinadas proteínas del citoesqueleto de 
actina. 
2. Translocación del fosfolípido fosfatidilserina, fundamental para la 
fagocitosis de la célula que sufre apoptosis. 
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@ro��.s�u�y���m_  
Blebbing o formación de ampollas en la membrana   
Se producen porque el cotex de actina está vinculado 
con la membrana plasmática a través de proteínas 
lineker, entonces cuando se activan las caspasas 
iniciadoras ya estas tienen capacidad de degradar 
ciertos sustratos y uno de ellos son proteínas que 
vinculan el córtex de actina con la MP entonces se 
debilita esta unión y al contraerse el córtex de actina, la 
presión interna que se 
ejerce sobre la MP hace que el fluido intracelular 
avance y forma la ampolla. 
Una de las principales proteínas que primero se 
degradan por acción de las caspasas activas es la fodrina que es una proteína 
de anclaje del córtex de actomiosina a la MP, entonces en esa zona donde sedegrada la proteína se pierde el contacto y el fluido avanza para formar la 
ampolla. 
Translocación de fosfatidilserina  
La fosfatidilserina se encuentra en mayor proporción en la hemicapa interna, 
que transloca desde la hemicapa externa hacia la hemicapa interna mediante 
translocasa / flipasas . Es difícil que se de espontáneamente. 
Las caspasas iniciadoras actúan sobre las flipasas inhibiendo de manera que no 
vuelven hacia la hemicapa interna las fosfatidilserina, por otro lado estimulan la 
activan de escramblasas que transloca la fosfatidilserina desde la hemicapa 
interna hacia la externa. Entonces la exposición de fosfatidilserina constituye la 
principal señal de “comanme”, es la más conocida que permite que estas células 
sean reconocidas por los macrofagos para ser fagocitadas. 
17 
@ro��.s�u�y���m_  
Normalmente las células viables intercambian señales. con sus células vecinas, 
entonces envían señales de repulsión para evitar que células fagociticas vecinas 
no se la coman, mientras que la célula apoptótica envía señales de atracción de 
manera que estimula el proceso de fagocitosis a células vecinas fagocíticas. 
  
¿Cómo ocurre la fagocitosis? Este proceso es el evento final de la apoptosis. 
1. reclutamiendo o 
atraccion entre célula 
fagocitica y célula apoptótica. 
Esto sucede porque la célula 
apoptótica secreta moléculas 
señales encuentrenme , 
moléculas solubles que forman 
un gradiente y las células 
fagociticas tienen receptores 
de estas células. Las células 
fagociticas pueden migrar, entonces una vez que reciben la señal se 
transloca hacia la célula apoptótica. 
2. Reconocimiento de las señales comanme, la principal es la fosfatidilserina y 
receptores específicos de la fosfatidilserina, cuando se unen sucede que 
se disparan vías de señalización que llevan a la secreción de distintas 
moléculas anti-inflamatorias (principalmente citoquinas); esto previene la 
inflamación del medio que circula a la célula apoptótica. 
3. Procesamiento y degradación del cuerpo apoptótico. 
Mientras sucede todo esto, dentro de la célula apoptótica ocurren otros 
eventos bioquímicos posteriores que afectan otros componentes celulares. 
18 
@ro��.s�u�y���m_  
Una vez que las caspasas ejecutoras se activan se entra en la etapa de 
ejecución de la apoptosis, que consisten en eventos bioquímicos tardíos de la 
apoptosis que consisten en: 
1. degradación de diferentes proteínas citosólicas y nucleares 
2. activación de enzimas degradativas. 
A nivel citosólico una de las proteínas 
blanco de las caspasas ejecutoras son 
las que pertenecen a uniones 
célula-célula y célula-matriz. La 
degradación de estas proteínas llevan al 
colapso celular, es decir, se separan 
de células vecinas y MEC. Una vez que 
las caspasas ejecutoras 3 y 6 ejercen 
su acción, la célula se separa de la MEC, luego vuelven a formarse las uniones 
entre las células que quedan 
Uniones célula – célula: UNIONES ADHESIVAS  
Una de las proteínas que se cliva 
por acción de las caspasas son las 
alfa y beta catenina en las uniones 
adherentes. La cadherina E parte 
de la unión adhesiva se unen 
mediante la alfa y beta catenina a 
los microfilamentos de actina, 
entonces cuando estas proteínas se clivan por acción de las caspasas 
ejecutoras 3 y 6 se separa la cadherina del citoesqueleto de actina, se debilitan 
las uniones entre las cadherinas y las células vecinas se separan. 
19 
@ro��.s�u�y���m_  
ADHESIONES O CONTACTOS FOCALES  
Es una unión célula-matriz. Hay muchas proteínas adaptadoras que vinculan las 
integrinas con el microfilamento, entre ellas la que es fundamental es la quinasa 
FAK que actúa en el ensamblaje del complejo, entonces la proteolisis de 
cualquiera de las proteínas adaptadoras provoca que se desarme ese complejo y 
la célula se separa de la matriz. 
Hemidesmosomas y desmosomas  
La proteína blanco es la queratina, al 
degradarse se altera la interacción hacia 
proteínas adaptadoras y la célula se 
separa de la matriz. 
 
A su vez también por la degradación de la 
queratina afecta a las uniones desmosomales, 
ya que se pierde la unión con los filamentos 
intermedios y en consecuencia las células 
vecinas se separan. 
 
 
Hay otro tipo de blanco de las caspasas que al cortarse no se degradan, sino 
que cambian su conformación afectando su localización en las células por 
ejemplo la transglutaminasa 2 y la TIAR (núcleo -> citosol) 
20 
@ro��.s�u�y���m_  
Cambios en la localización de proteínas durante la apoptosis  
TIAR 
Luego de la activación de las caspasas ejecutoras, cuando es clivada se mueve 
desde el núcleo al citosol; en el citosol puede cumplir diversas funciones como 
reprimir el proceso de traducción y por otro lado, podría favorecer la 
destrucción citoplasmática de fragmentos de ADN. 
Esta translocación se demostró que precede a la fragmentación del DNA. 
TRANSGLUTAMINASA II 
Luego de la activación de las caspasas ejecutoras, cuando se cliva se transloca 
desde el citosol hacia la corteza celular. Funciones en ese sitio catalizan la 
formación de uniones cruzadas entre diversas proteínas citoplasmáticas que 
forman una especie de andamiaje resistente a la acción de proteasas, entonces 
está reforzando la superficie interna de MP de manera de protegerla del daño. 
 
Otras proteínas 
PARP: enzima clave para la reparación de 
DNA con daño en una sola hebra. Cuando 
detecta DNA dañado se une de manera 
directa y cataliza la formación de un 
polímero de poli ADP-ribosa , entonces se 
modifica formando esas cadenas y esa 
modificación química atrae enzimas de 
reparación de DNA. Cuando hay bajo nivel 
dañino de DNA por acción de PARP el daño se repara, cuando hay alto nivel de 
daño PARP se modifica con muchas cadenas largas, ocurre la depleción de 
NAD/ATP y se da necrosis. 
21 
@ro��.s�u�y���m_  
 
Láminas nucleares  
La degradación de las láminas nucleares ocurre principalmente por acción de la 
caspasa ejecutora 6 , entonces cuando se degrada colapsa la estructura de la 
envoltura nuclear y además se da una desregulación de la replicación ytranscripción, ya que las proteínas de la lámina se encuentran interaccionando 
con los complejos de la replicación y la transcripción. 
Además hay una degradación de proteínas de la envoltura nuclear , es un proceso 
muy específico y secuencial, en general las primeras proteínas que se clivan son 
proteínas a nivel del complejo del poro en la zona citoplasmática, luego se altera 
la permeabilidad permitiendo el ingreso de las caspasas ejecutoras en el núcleo 
para degradar proteínas en el lado nuceoplasmico . Como consecuencia se da 
pérdida de la estructura y alteraciones de permeabilidad en la envoltura nuclear. 
Cambios paralelos en proteínas de la 
envoltura nuclear y las láminas nucleares 
durante la apoptosis 
 
22 
@ro��.s�u�y���m_  
Condensación de la cromatina  
La compactación es diferente a la 
que se da cuando la célula se está 
dividiendo. 
El mecanismo por el cual ocurre la 
compactación es diferente al 
mecanismo que ocurre durante la 
mitosis. 
 
Hay diferentes estadíos de la condensación de la cromatina. Un primer estadio es 
una morfología característica en forma de anillo (b) que se desencadena por la 
activación de factores de condensación anular , en un segundo estadío de activan 
enzimas DNAasa cambiando el aspecto de la cromatina hacia un “collar” (c) y en 
un tercer estadío intervienen factores de condensación dependientes de ATP 
que favorecen la formación de clusters (d) en el cual la cromatina está 
completamente desensamblada. Los últimos dos estadíos se dan con 
fragmentación del DNA, pudo comprobarse mediante una electroforesis en gel 
de agarosa . 
 
23 
@ro��.s�u�y���m_  
Fragmentación del DNA 
Ocurre por activación de nucleasas, que se activa 
por la caspasa activa 3 cuando ingresa al núcleo. No 
actúa de forma directa sino que actúa sobre una 
proteína inhibidora de la nucleasa (ICAD), degrada a 
esta y la nucleasa queda libre para degradar el DNA; el 
clivaje es muy específico e internucleosomal, es decir, 
rompe a la molécula de DNA entre nucleosoma. Si lo 
quisiera observar en una electroforesis en gel vería 
un “patron en escalera” como la imagen -> 
Fragmentación del Golgi y del RE 
Degradación mediada por caspasas de proteínas estructurales (por ej. 
GRASP65, Golginas, etc), esto lleva al desensamblaje de la estructura del Golgi y 
se inhibe el tráfico secretorio . 
Etapa de clearance  
El tamaño de los cuerpos apoptóticos 
son entre 800-5000 nm y se facilita 
su limpieza por diversas moléculas en 
su interior que cuando se liberan en la 
célula receptora, desencadenan vías 
de señalización, es decir, los cuerpo 
apoptóticos cumplen una función muy 
importante en la comunicación intercelular . 
24 
@ro��.s�u�y���m_  
Apoptosis inducida por células citotóxicas  
Eliminación de células tumorales y células infectadas por virus. Para que la célula 
infectada por virus sufra apoptosis se requieren otras células del sistema 
inmune (celeste), linfocitos T citotóxicos o linfocitos killer , ya que contienen en 
su citoplasma gránulos citotóxicos que contienen 2 tipos de sustancias 
( perforinas y granzimas ); las células infectadas expresan proteínas en su 
superficie que son reconocidas por receptores específicos en las células 
inmune y cuando interaccionan, en la célula del sistema inmune se disparan vías de 
señalización haciendo que se liberen esos gránulos hacia el espacio extracelular y 
la perforina se inserta en la membrana de la célula diana para facilitar el ingreso 
de la granzima para actuar por 2 mecanismos posibles: 
1. mimetiza la acción de las caspasas, degradando sustratos 
2. activan caspasas, entonces pueden producir la cascada de caspasas que 
va a mediar los eventos característicos de la apoptosis y va a llevar a la 
eliminación de la célula tumoral o infectada por un virus. 
 
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Significa que puede haber menor muerte de células de las que deberían o 
mueren más cantidad de células de las que deberían. En estos casos se genera la 
desregulación de la apoptosis, si no mueren la cantidad suficiente células puede 
generar cáncer, lupus o artritis reumatoidea; mientras que por la muerte en 
exceso se puede dar enfermedades como SIDA, infarto de miocardio o 
enfermedad de Huntington. 
Cuando ocurre esto no se mantiene la homeostasis, ya que se pierde el equilibrio 
entre las células generadas por mitosis y la muerte dada por la apoptosis. 
 
 
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