Cap 21 - Israel Mata Soto

Vista previa del material en texto

Capítulo 21. Introducción a la farmacología del sistema nervioso central 
Introducción: Estos fármacos son utilizados en el tratamiento de enfermedades neurológicas y psiquiátricas, analgésicas, son supresores de náuseas y reductores de la fiebre, entre otros síntomas. Casi todos los fármacos con efectos en el SNC actúan sobre receptores específicos que regulan la transmisión sináptica
Organización del SNC:
Neuronas: Son células excitables que procesan y transmiten información
Neuroglia:
Astrocitos: Son las células de la glía más abundante en el cerebro, con funciones de sostén; proporcionando nutrientes metabólicos y conservando iones extracelulares. Sus podocitos participan en la eliminación y reciclamiento de NTs
Oligodendrocitos: Rodean a los axones en el SNC y forman la vaina de mielina, enfermedades como la esclerosis múltiple, dañan a estas células
Célula de Schwann: De manera similar, pero en el SNP
Macrófagos: Derivados de la medula ósea que se encuentran en el SNC y son el principal mecanismo de defensa 
Barrera Hematoencefálica: Es una separación funcional entre la sangre y el LEC del SNC, que limita la entrada de sustancias, incluidos fármacos. Por tanto para alcanzar el SNC los fármacos deben de ser muy hidrofóbicas o participar en mecanismos específicos de transporte-
L-dopa: Es un precursor de la Dopamina, puede entrar al cerebro utilizando transportador de aminoácidos, ya que la dopamina no puede a travesar, se utiliza la L-dopa por vía oral para incrementar las concentraciones de dopamina en el SNC en el tratamiento del Parkinson.
Conductos iónicos y receptores de neurotransmisores: Las neuronas contienen 2 tipos de conductos: 
1-Conductos controlados por voltaje; que se encuentran concentrados en el segmento inicial del axón, donde inicia el PA rápido. Algunos tipos de conductos de potasio que se abren por despolarización de la célula producen disminución de la célula producen disminución de la velocidad de la despolarización subsiguiente y actúan como freno para limitar la descarga adicional de potenciales de acción
2-Conductos controlados por ligando; Ejercen sus efectos en las neuronas a través de NTS
Receptores ionotrópicos: Su activación produce una abertura breve del conducto 
Receptores metabotrópicos: Están acoplados a proteína G, la unión del NT no causa acción directa, sino que origina a un 2do mensajero que media una cascada de señalización 
Toxinas Naturales:
Sinapsis y potenciales sinápticos: Un PA que se propaga por el axón de la neurona presináptica entra en la terminal sináptica y activa conductos de Ca sensibles al voltaje. Conforme el Ca fluye a la terminal, su aumento promueve la fusión de las vesículas con la membrana. Después el NT se une a su receptor y abre los conductos.
-Cuando se estimula una vía excitadora, se registra un PEPS, por la acción de un trasmisor en un receptor ionotrópico
-Cuando se estimula una vía inhibidora, la membrana postsináptico se hiperpolariza por la abertura selectiva de conductos de Cl que producen un PIPS
Sitios de acción farmacológica: Los fármacos que actúan sobre la síntesis, almacenamiento, metabolismo y emisión de NTs se encuentran en la categoría de presinápticos.
Reserpina: Causa agotamiento del transmisor de las sinapsis monoamínicas por interferencia con su almacenamiento.
Anfetamina: Induce la liberación de catecolaminas desde sinapsis adrenérgicas 
Capsaicina: Produce liberación de la sustancia P desde neuronas sensitivas
Toxina tetánica: Bloquea la emisión de transmisores
Cocaína: Impide la captación de catecolaminas en las sinapsis adrenérgicas y de esta manera potencia la acción
En la región postsináptico, el receptor del transmisor provee el sitio primario de acción farmacológica
Opioides: Simulan la acción de la encefalina, o pueden bloquear la función del receptor 
Estricnina: Bloquea al receptor del transmisor inhibidor, glicina, que recalca la acción convulsiva de la sustancia e ilustra como el bloqueo de un proceso inhibidor causa excitación
Ketamina: Puede actuar directamente en los conductos iónicos de receptores ionotrópicos. Antagoniza el subtipo NMDA de receptores ionotrópicos de glutamato al unirse a poros de conductos iónicos
Metilxantinas: Pueden modificar las respuestas de los NTS mediadas por 2do mensajero, cAMP. A concentraciones altas elevan el cAMP por bloqueo de su metabolismo y, así prolongan su acción
La sinapsis puede también generar señales que retroalimentan hacia la terminal presináptica para modificar la emisión de transmisores.
Endocanabinoides: Son ejemplo de señales retrogradas. La actividad postsináptico lleva a la síntesis y liberación de los mismos, que después se unen a receptores en la terminal presináptica. 
Organización celular del cerebro
Sistemas jerárquicos: Incluyen a las vías involucradas en la percepción sensitiva y el control motor. Constituidas por grandes fibras mielinizadas, que conducen potenciales a velocidades de 50 m/s.
Una lesión de cualquier vínculo incapacita al sistema. En cada núcleo y en la corteza hay 2 tipos de células:
-Neuronas de relevo o de proyección: Trasmiten señales a largas distancias, pero también emiten colaterales pequeñas que hacen sinapsis en neuronas locales excitadoras, que involucran receptores inotrópicos con NTs como el glutamato
-Neuronas de circuitos locales: Son más pequeñas y sus axones de ramifican en la vecindad. La mayoría son inhibidoras con NTs como GABA y glicina. Hacen sinapsis sobre las neuronas de proyección, pero también entre ellas mismas
El bloqueo selectivo de GABAa por la picrotoxina, produce convulsiones generalizadas 
Sistemas neuronales difusos o inespecíficos: Contienen muchos NTs (monoaminas y ACh) que se producen en un número limitado de neuronas, por ejemplo los cuerpos celulares no adrenérgicos se encuentran principalmente en un grupo denominado locus cerúleo, ubicado en la sustancias gris. Como sus axones son finos y no mielinizadas, conducen a una velocidad lenta de 0.5 m/s. Los axones se ramifican repetidamente que puedan dar inervación a diferentes partes del SNC. Dada su distribución pueden verse afectadas grandes áreas del SNC de manera simultánea y uniforme. Por ello estos sistemas se encargan de funciones como el sueño, vigilia, atención, apetito y estados emocionales
Neurotransmisores centrales: La selectividad farmacológica se basa en el hecho que diferentes vías utilizan distintos NTs y por ello se han establecido criterios para identificación de un transmisor
-Ubicación -Liberación -Simulación sináptica
Neurotransmisores de aminoácidos
A. Glutamato: Es un NT presente altas concentraciones, llega a las vesículas a través de las VGLUT, donde se emite hacia la hendidura por exocitosis dependiente de Ca, después de su liberación es eliminado por medio de las células de glía circundantes, donde es convertido a glutamina por la sintetasa de glutamina y convertida de nuevo en glutamato por la glutaminasa, donde después será liberado de nuevo
El glutamato puede actuar en 3 subtipos de receptores ionotrópicos:
-AMPA; Presente en todas la neuronas. Se ensamblan con GluA1-GluA4. Permeable al Na y K pero no al Ca
Las inhibidoras carecen de GluA2 y son permeables al Ca
-KA; Presentes en el hipocampo, cerebelo y ME. Ensamblados con GluK1-GluK2. Permeable al Na y K, algunos al Ca
-NMDA; Presente en todas la neuronas. Se ensamblan con GluN1. Muy permeable al Na, K y Ca
También existen los receptores metabotrópicos de glutamato que se dividen en I, II y III
-Grupo I; Se localizan en la sinapsis y activan a la PLC y libera Ca mediado por el IP3
-Grupos II y III; Se localizan en las terminaciones presinápticos y no como autorreceptores inhibidores. Causan inhibición de los conductos de Ca que ocasiona inhibición de la liberación de transmisores. También origina la inhibición de la ADC y disminuye el AMPc
B.GABA y glicina: Son NTs inhibidores que se liberan desde interneuronas locales. Las interneuronas que liberan glicina se restringen a la ME y el tallo cerebral, además sus receptores son permeablesa Cl de forma selectiva.
La estricnina un convulsivo potente de la ME, bloque de forma selectiva los receptores de glicina 
Y las que liberan GABA están presentes en todo el SNC incluida ME
Los receptores de GABA se dividen en:
GABAa; Con un componente rápido. Son ionotrópicos y a semejanza de los de glicina tienen permeabilidad selectiva al Cl, se pueden inhibir con picrotoxina y bicuculina: amabas pueden producir convulsiones generalizadas 
GABAb; Con un componente lento. Son metabotrópicos, activados por el antiespasmódico baclofeno. Se acoplan a proteína G, también inhiben los conductos de Ca o activan los de K provocando un potencial prolongado y lento
Se localizan en la región presináptica, por lo que necesitan la liberación de GABA desde la hendidura, donde se dispersa sobre los receptores GABAb e inhibe la liberación de transmisores por inhibición de canales de Ca. También inhiben la ADC y disminuyen el AMPc
Acetilcolina: Casi todas las respuestas del SNC por la ach son mediadas por proteína G. En pocos sitios causa inhibición lenta mediada por M2 que abre conductos de K
Se han identificado 8 núcleos en el SNC con proyección de ach (Cuerpo neoestriado, núcleo septal, medio y la formación reticular), que desempeñan funciones cognitivas y memoria. Por lo contrario la perdida de neuronas colinérgicas se relaciona con la demencia presenil de tipo Alzheimer 
Neurotransmisores del grupo de las monoaminas
A. Dopamina: Se encuentra principalmente las vías que enlazan con la sustancia negra con el neoestriado o la región tegmentaria y las estructuras límbicas
Los receptores son metabotrópicos y se dividen en D1 y D5 / D2, D3, D4. La dopamina ejerce un efecto inhibidor lento
B. Noradrenalina: La neuronas noradrenérgicas son metabotrópicos y se localizan en el locus cerúleo o la región tegmentaria lateral. La NA al contacto con las neuronas las puede hiperpolarizar por aumento de conductancia de K, lo cual es mediado por receptores A2
Puede aumentar los impulsos excitadores por mecanismo indirectos (por inhibición, al inhabilitar neuronas inhibitorias) y directos (al bloquear la conductancia del K haciendo más lenta la descarga neuronal por receptores a1 o B) 
C. 5-HT: La Serotonina se origina en la línea media del rafe, está contenida en fibras no mielinizadas que inervan de manera difusa casi todas las regiones del SNC
Además puede actuar en una docena de receptores que son metabotrópicos excepto el 5-HT3 que es ionotrópicos con acción excitadora rápida. La Serotonina tiene una fuerte acción inhibidora mediada por 5-HT1A y relaciona con la hiperpolarización de membrana causada por aumento de K.
La serotonina, se implica en la regulación de casi todas las funciones cerebrales, incluida la percepción, el estado de ánimo, ansiedad, dolor sueño, apetito, temperatura, control neuroendocrino y agresión
D. Histamina: Producida de manera exclusiva por el núcleo tuberomamilar TMN en el hipotálamo posterior.
Se proyectan en el cerebro y ME, donde participa en el estado de alerta, atención, conducta de alimentación y memoria
Existen receptores H1-H4 que son metabotrópicos 
Neurolépticos: Actúan como NTs en el SNC. Por lo general se empacan en vesículas grandes, densas. 
Coexisten con otros transmisores no peptídicos en la misma neurona, pero la liberación puede regularse de manera independiente. Pueden actuar localmente o difundirse a grandes distancias y unirse a receptores distantes metabotrópicos y realizar funciones moduladoras en el SNC como la reproducción, conducta social, apetito, estado de vigilia, dolor, recompensa, aprendizaje y memoria 
Orexina: Son péptidos NTs producidas en neuronas en el hipotálamo lateral y posterior que, al igual que el sistema de monoaminas, se proyectan ampliamente en el SNC y son conocidas como hipocretinas
Se liberan de vesículas densas, grandes y se unen a 2 receptores acoplados a proteína G; OX1 y OX2 
Se relacionan con patrones del estado de alerta y activan neuronas de los ciclos de vigilia y sueño. Además participa en la homeostasis de energía, conductas de alimentación, función del SNA y recompensa
Otras sustancias de señalización
A. Endocanabinoides: El ingrediente psicoactivo de la mariguana ∆-THC, afecta el cerebro al activar a CB1 que se ubica principalmente en las terminales presinápticas
La anandamida y el 2-AG, se han identificado como ligandos de CB1. No se almacenan como los NTs clásicos, sino que son sintetizados con rapidez por neuronas.
Los canabinoides endógenos pueden funcionar como mensajeros sinápticos retrógrados: se liberan de las neuronas postsinápticas y suprimiendo la liberación de transmisores. Por lo que pueden afectar a la memoria, estado cognitivo y percepción del dolor
B. Óxido Nítrico: El SNC contiene una cantidad de NOS en algunas neuronas, esta enzima es activada por calcio-calmodulina y la activación de receptores NMDA, que incrementa el Ca intracelular, ocasiona la producción óxido nítrico
El NO que difunde a través de las membranas, se ha postulado que sea un mensajero retrogrado 
C. Purinas: Los receptores para adenosina, ATP, UTP y UDP se encuentran en todo el cuerpo, incluyendo SNC
Los receptores para adenosina en el SNC son los A1 metabotrópicos. Los receptores presinápticos A1, inhiben los conductos de Ca e inhiben la liberación de aminoácidos y de monoaminas transmisoras