NEUROTRANSMISORES

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NEUROTRANSMISORES 
 
 
 
CÁTEDRA DE FISIOLOGÍA 
FACULTAD DE FARMACIA Y 
BIOQUÍMICA 
UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Año 2022 
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SEROTONINA 
La serotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT) se descubrió a fines de 1940 y rápidamente 
se evidenció su presencia en el sistema nervioso central (SNC) de animales y su función 
como neurotransmisor. Al poco tiempo se describió la heterogeneidad del receptor 5-HT 
en la periferia y en 1979 se identificaron dos poblaciones distintas de receptores capaces 
de unir serotonina que se denominaron 5-HT1 y 5-HT2. No obstante, el vertiginoso 
avance de la ciencia en las últimas décadas permitió identificar siete familias distintas de 
receptores de 5-HT (Tabla I) describiéndose asimismo subpoblaciones de varias de ellas. 
Aunque la serotonina o 5-HT se encuentra principalmente en el tracto gastrointestinal, 
plaquetas y el SNC, se abordará su papel como neurotransmisor. En este sentido, la 
serotonina forma parte del grupo de las aminas biógenas junto con la dopamina, 
noradrenalina, adrenalina e histamina. 
 
- Organización básica de las neuronas serotoninérgicas centrales 
La serotonina modula casi todos los procesos del comportamiento humano. Esto es 
sorprendente porque menos de una en un millón de neuronas del SNC producen 
serotonina y la mayor parte de la serotonina corporal total se encuentra en la periferia. Sin 
embargo, las neuronas serotoninérgicas del tronco encefálico envían proyecciones 
ascendentes que terminan de manera definida y organizada en las regiones corticales, 
límbica, mesencefálica y rombencefálica (Figura 1). Mas aún, todas las regiones del 
cerebro expresan múltiples receptores de serotonina de manera específica y a su vez cada 
neurona puede expresar distintos receptores de serotonina. Por ejemplo, las neuronas 
piramidales de la Capa V expresan los receptores 5-HT1A y 5-HT2A, que ejercen efectos 
opuestos sobre la activación de este tipo neuronal. Por lo tanto, las neuronas 
serotoninérgicas del SNC tienen una localización ideal como para modular la actividad 
de una amplia variedad de circuitos cerebrales, lo que en parte explica los efectos 
conductuales pleiotrópicos de la serotonina cerebral. 
 
 
Figura 1: Vías serotoninérgicas 
centrales y efectos. En el sistema 
nervioso central (SNC), la serotonina 
se produce casi exclusivamente en las 
neuronas que se originan en los 
núcleos del rafe ubicados en la línea 
media del tronco encefálico. Estas 
neuronas forman el sistema eferente 
más grande y complejo del cerebro 
humano. El rafe más caudal inerva la 
médula espinal, mientras que el rafe 
más rostral, el núcleo del rafe dorsal 
y el núcleo del rafe medial inervan 
gran parte del resto del SNC mediante 
proyecciones difusas. De hecho, 
prácticamente todas las células del 
cerebro están cerca de una fibra 
serotoninérgica, y casi todos los 
comportamientos, así como también 
otras funciones cerebrales, están 
reguladas por serotonina. (Berger y Col. Annu. Rev. Med., 60:355-366, 2009) 
 
 
 
Núcleos del Rafe 
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- Biosíntesis, almacenamiento, liberación y metabolismo 
El primer paso de la ruta biosintética de la serotonina es la hidroxilación de L-
triptófano. Este aminoácido esencial se vehiculiza a través de la barrera hematoencefálica 
al cerebro mediante el transportador de aminoácidos neutros, sitio donde compite con 
otros aminoácidos como fenilalanina, leucina y metionina. La enzima triptófano 
hidroxilasa es la responsable de catalizar la hidroxilación del L-triptofano y este primer 
paso es limitante en la síntesis de serotonina. En el cerebro esta enzima solo está presente 
en las neuronas serotoninérgicas. Por acción de la enzima triptófano hidroxilasa, el L-
triptófano se convierte en 5-hidroxitriptófano, el que luego sufre decarboxilación mediada 
por la enzima decarboxilasa de aminoácidos aromáticos dando como resultado serotonina 
(Figura 2). 
La degradación de la serotonina es mediada fundamentalmente por la enzima 
mitocondrial monoamino oxidasa (MAO). Este proceso tiene dos pasos: el primero es la 
conversión de serotonina en 5-hidroxiindol acetaldehído y el segundo es la degradación 
a través de la conversión regulada por aldehído deshidrogenasa en ácido 5-
hidroxiinolacético (5-HIAA) que es el principal metabolito de la serotonina (Figura 2). 
 
 
 
Figura 2: Biosíntesis y degradación de la 5-HT o serotonina (Mück-Seler & Pivac, Period. Biol, 113:29-
41, 2011). 
 
 
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La plasticidad es un concepto importante en neurobiología y en general se refiere a la 
capacidad de los sistemas neuronales para ajustarse a las demandas a corto o largo plazo 
impuestas sobre su actividad o función. Uno de los procesos que contribuyen a la 
plasticidad neuronal es la capacidad de aumentar la tasa de síntesis y liberación de 
neurotransmisores en respuesta a una mayor actividad neuronal. Las neuronas 
serotoninérgicas tienen esta capacidad. Los mecanismos a corto plazo que regulan la 
síntesis de serotonina se relacionan a procesos postraduccionales como la fosforilación, 
que cambian las propiedades cinéticas de la enzima triptófano hidroxilasa (paso 
limitante), sin necesidad de aumentar la síntesis de la enzima. En cambio, los mecanismos 
a largo plazo se relacionan con aumento de la síntesis “de novo” de la enzima triptófano 
hidroxilasa. Si bien el aumento de la síntesis de serotonina inicialmente resulta de la 
activación de las moléculas de triptófano hidroxilasa existentes, el aumento a largo plazo 
se produce por la presencia de mayor cantidad de enzima en las terminales 
serotoninérgicas. 
Una vez sintetizada, la serotonina se almacena en vesículas y se libera en la hendidura 
sináptica mediante exocitosis. En algunos aspectos, las vesículas que almacenan 
serotonina se parecen a las que almacenan catecolaminas. El almacenamiento de la 
serotonina en vesículas requiere de su transporte activo desde el citoplasma. El 
transportador vesicular utiliza el gradiente electroquímico generado por una H+-ATPasa 
vesicular para impulsar el transporte, es decir, la captación de serotonina citosólica se 
acopla a la salida de H+ (Figura 3). 
La liberación de serotonina se produce por exocitosis. A pH fisiológico la serotonina 
se encuentra suficientemente ionizada como para no poder atravesar la membrana 
plasmática por difusión simple. Además, la mayor parte de serotonina neuronal está en 
vesículas de almacenamiento junto con otras sustancias. La liberación de serotonina 
inducida por la despolarización se produce mediante un proceso dependiente de calcio. 
La entrada de calcio extracelular inducida o no por despolarización de la membrana 
aumenta la liberación de serotonina, ya que el calcio estimula la fusión de las membranas 
vesiculares con la membrana plasmática (Ver teórico de sinapsis y neurotransmisión). 
Los efectos sinápticos de distintos neurotransmisores monoaminérgicos y de 
aminoácidos, incluida la serotonina culminan con la unión de estas moléculas a proteínas 
transportadoras específicas. El transportador de serotonina (SERT) se expresa en las 
neuronas serotoninérgicas. Si bien inicialmente en el cerebro el ARNm del SERT se 
localizó exclusivamente en neuronas serotoninérgicas de los núcleos del rafe, trabajos 
recientes muestran que este transportador también se expresa en astrocitos. Cabe señalar 
que la glía además de servir de tejido de sostén de las neuronas, pueden asimismo liberar 
neurotransmisores. La actividad del SERT regula la concentración de serotonina en la 
sinapsis modulando así la transmisión sináptica (Figura 3). 
 
 
 
 
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Figura 3: Transportador de serotonina. A) Transportador vesicular de serotonina. B) Transportador 
neuronal de serotonina (SERT). (Hensler. Basic Neurochemistry Molecular, Cellular and Medical Aspects. 
Ch. 13, 2006). 
 
 
- Receptores 
Las amplias y complejas funciones en lasque participa el sistema serotoninérgico no 
serían posibles sin la importante gama de receptores serotoninérgicos. Estos receptores 
se clasifican en siete grupos diferentes denominados 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-
HT5, 5-HT6, 5-HT7 y varios subtipos que difieren en términos de estructura, acción y 
localización (Tabla I). Los receptores serotoninérgicos se expresan en neuronas 
presinápticas y postsinápticas del SNC y en diferentes tipos celulares y órganos 
periféricos. Son receptores acoplados a proteína G, a excepción del receptor 5-HT3 que 
pertenece a la familia de receptores de canales iónicos regulados por ligando. La 
activación de los receptores serotoninérgicos estimula distintas vías de señalización 
(AMPc, IP3, DAG) promoviendo una respuesta excitatoria o inhibitoria. Cabe señalar 
que los receptores de serotonina son blanco de acción de distintos fármacos psicotrópicos, 
como antidepresivos, antipsicóticos atípicos y compuestos psicoactivos. 
 
Tabla I: Receptores serotoninérgicos: Familias, acción y mecanismo de acción. 
 
 
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- Funciones 
Las neuronas serotoninérgicas se distribuyen ampliamente en el cerebro de mamíferos. 
Los nueve grupos de cuerpos celulares serotoninérgicos se localizan principalmente en el 
área de los núcleos del rafe del tronco encefálico (Figura 1). No obstante, las terminales 
nerviosas serotoninérgicas se encuentran en casi todas las regiones del SNC. La amplia 
distribución de las proyecciones del rafe sugiere un sistema de axones altamente 
colateralizado. La serotonina participa en la regulación de diversas funciones fisiológicas 
(temperatura corporal, sueño, vómitos, sexualidad y apetito), conductuales (agresión y 
estado de ánimo) y cognitivas (aprendizaje y memoria). Asimismo, este neurotransmisor 
posee un papel relevante durante el desarrollo del SNC ya que actúa como factor de 
crecimiento en el cerebro inmaduro, regulando tanto la proliferación celular como la 
maduración. En este sentido la mayor tasa de recambio de serotonina se observa en el 
cerebro inmaduro. Alteraciones en el sistema serotoninérgico se asociaron con la etiología 
de diferentes trastornos neurológicos (migraña, enfermedad de Alzheimer y epilepsia) y 
psiquiátricos (depresión, esquizofrenia, trastornos del estado de ánimo, alcoholismo, 
etc.). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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HISTAMINA 
 
La presencia de la histamina en el cerebro se remonta a 1919 cuando John J. Abel la 
aisló de la hipófisis, si bien su papel como neurotransmisor se evidenció varias décadas 
después al observarse que lesiones del área hipotalámica lateral disminuían la actividad 
de la enzima que sintetiza histamina, la l-histidina descarboxilasa (HDC). La histamina 
actúa a través de los receptores H1, H2 y H3, controlando la excitabilidad neuronal, la 
transmisión y la plasticidad sinápticas, tanto de manera directa como indirecta a través de 
interacciones con otros sistemas de neurotransmisores. Las neuronas histaminérgicas del 
núcleo tuberomamilar (TMN) están activas durante la vigilia y ejercen múltiples 
funciones. Estudios realizados en ratones knock-out indican que la histamina tiene un 
papel importante en el mantenimiento de la excitación y contribuye a la modulación de 
los ritmos circadianos, la homeostasis, el comportamiento motor y la cognición. El 
sistema histaminérgico está involucrado en la narcolepsia y se ha implicado asimismo en 
la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de Tourette y otros 
trastornos neurológicos. Los fármacos que afectan a los receptores de histamina tienen 
potencial terapéutico para los trastornos del sueño, el dolor, la epilepsia y los trastornos 
cognitivos. 
 
- Organización básica de las neuronas histaminérgicas centrales 
El TMN del hipotálamo es la única fuente de inervación histaminérgica del SNC 
(Figura 1). Los axones de sus neuronas proporcionan información generalizada a todas 
las áreas del SNC a través de dos vías ascendentes que inervan el hipotálamo, el 
prosencéfalo basal, los ganglios basales, la amígdala, el hipocampo y la corteza cerebral. 
Existe una vía descendente que inerva el tronco encefálico, incluidos los núcleos 
colinérgicos y monoaminérgicos, el cerebelo y la médula espinal. La región del SNC más 
densamente inervada de fibras histaminérgicas es el hipotálamo. En los seres humanos 
existe una red bien organizada de fibras histaminérgicas en la corteza cerebral, 
particularmente en la lámina I, donde estas fibras se extienden paralelas a la superficie 
pial. El número de neuronas que contienen histamina es de aproximadamente 4000 en la 
rata, mientras que en el cerebro humano las neuronas histaminérgicas llegan a más de 
64.000. Además de las neuronas, los mastocitos pueden producir histamina en el cerebro. 
También existen evidencias de la síntesis de histamina en las células de la microglía. 
 
- Biosíntesis, almacenamiento, liberación y metabolismo 
La histamina se sintetiza a partir de histidina por acción de la HDC, enzima que actúa 
como un homodímero activo y utiliza piridoxal fosfato como cofactor (Figura 2). El 
factor limitante de la velocidad de síntesis de histamina es la biodisponibilidad de su 
precursor, la histidina, que ingresa al cerebro a través de transportadores de L-
aminoácidos. La actividad de la HDC es máxima en el hipotálamo, donde se encuentran 
los cuerpos celulares histaminérgicos, pero la HDC también es activa en las terminales 
nerviosas histaminérgicas. La histamina se almacena en vesículas en los somas celulares 
y especialmente en las varicosidades de los axones. El transportador de monoamina 
vesicular 2 (VMAT-2) es responsable de internalizar la histamina en las vesículas 
intracelulares. Frente a la llegada del potencial de acción la histamina se libera de las 
vesículas de almacenamiento por acción del calcio. La inactivación de histamina en el 
espacio extracelular es mediada por la enzima histamina N-metiltransferasa neuronal 
(HNMT) que da por resultado tele-metilhistamina, que luego sufre desaminación 
oxidativa por acción de la MAO B convirtiéndose en ácido tele-metil-imidazol acético 
(Figura 2). Los mastocitos presentes en las meninges, los órganos circunventriculares y a 
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lo largo de los vasos sanguíneos producen histamina y contribuyen a los niveles del 
neurotransmisor. 
 
 
Figura 1: Vías histaminérgicas 
centrales. El núcleo 
tuberomamilar (TMN) del 
hipotálamo es la única fuente de 
inervación histaminérgica del 
SNC. Las varicosidades axonales 
de las neuronas TMN 
proporcionan información 
generalizada a todas las áreas del 
SNC a través de dos vías 
ascendentes que inervan el 
hipotálamo, el prosencéfalo 
basal, los ganglios basales, la 
amígdala, el hipocampo y la 
corteza cerebral y una vía 
descendente que inerva el tronco 
encefálico, incluidos los núcleos colinérgicos y monoaminérgicos, cerebelo y médula espinal. 3rdV, tercer 
ventrículo; DM, núcleo dorsomedial; Fx, fórnix; LHA, área hipotalámica lateral; LT, Núcleo tuberal lateral; 
OT, tracto óptico; VM Núcleo ventromedial. (Benarroch. Neurology 75: 1472-1479, 2010) 
 
 
Figura 2: Síntesis y 
metabolismo de la 
histamina. Las líneas 
continuas indican las vías 
para la formación y el 
catabolismo de histamina en 
el cerebro. Las líneas 
discontinuas muestran vías 
adicionales que pueden 
ocurrir fuera del sistema 
nervioso. HDC: histidina 
descarboxilasa; HMT: 
histamina metiltransfe-rasa; 
DAO: diamino oxidasa; 
MAO: monoamino oxidasa. 
Los intermediarios de 
aldehído, que se muestran 
entre paréntesis, se plantean 
como hipótesis ya que no han 
sido aislados. (Hough & 
Leurs. Basic 
Neurochemistry Molecular, 
Cellular and Medical 
Aspects. Ch. 13, 2006). 
 
 
 
- Receptores 
Las acciones biológicas de la histamina están mediadas por cuatro tipos de receptoresacoplados a proteína G: H1, H2, H3 y H4. Los receptores H1, H2 y H3 están ampliamente 
distribuidos en el SNC y desencadenan diferentes vías de señalización y efectos 
fisiológicos (Tabla I). Los receptores H1 y H2 se localizan a nivel postsináptico y median 
principalmente las acciones excitatorias de la histamina. La activación de los receptores 
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H1 induce aumento de calcio intracelular y disminuye la conductancia de potasio mientras 
que la de H2 estimula la generación de AMPc y la activación de PKA que inhibe los 
canales de potasio activados por calcio La colocalización de los receptores H1 y H2 en 
varias neuronas puede generar interacciones sinérgicas o antagónicas. Los receptores H3 
son constitutivamente activos y actúan como receptores inhibitorios somato-dendríticos 
o presinápticos. Inhiben la enzima adenilato ciclasa y los canales de calcio de tipo N y 
P/Q, y activan las corrientes de potasio. Los autorreceptores somato-dendríticos H3 
inhiben la activación de las neuronas del TMN, mientras que los autorreceptores 
presinápticos H3 inhiben la liberación de histamina de las terminales axónicas del TMN. 
Los heterorreceptores presinápticos H3 inhiben la liberación de otros neurotransmisores, 
como noradrenalina, serotonina, acetilcolina, ácido-aminobutírico (GABA) o glutamato. 
Los receptores H1, H2 y H3, y diferentes vías corrientes abajo están involucradas en la 
plasticidad sináptica, la neuroprotección y la muerte celular (Tabla I). La histamina 
también modula la actividad de los receptores inotrópicos. Así, aumenta la entrada de 
calcio a través de los receptores NMDA glutamatérgicos. El receptor H4, en un principio 
se creía que solo se expresaba en la periferia, pero estudios recientes sugieren que también 
se expresa en el cerebro humano y el de rata. 
 
Tabla I: Características de los receptores de histamina en el SNC. Se resumen las características de los 
cuatro tipos de receptores de histamina. Los signos de interrogación indican sugerencias de la literatura que 
no han sido confirmadas. AA, ácido araquidónico; DAG, diacilglicerol; IkCa2+, corriente de potasio 
activada por calcio; IP3, inositol 1,4,5-trifosfato; NHE, intercambio sodio-protón, PKC, proteína cinasa C; 
NO, óxido nítrico; PI-PLC, fosfolipasa C específica de fosfoinosítido; TXA2, tromboxano A2. †Todos los 
receptores también pueden existir en tejido cerebral no neuronal. (Hough & Leurs. Basic Neurochemistry 
Molecular, Cellular and Medical Aspects. Ch. 13, 2006). 
 
 
 
 
 
- Funciones 
En el SNC la histamina participa en la homeostasis cerebral y la regulación de varias 
funciones neuroendocrinas. Tiene un papel importante en el control del comportamiento, 
los ritmos biológicos, el peso corporal, el metabolismo energético, la termorregulación, 
el balance de líquidos, el estrés y la reproducción. Además, la histamina regula funciones 
cerebrales superiores, como sensoriales y motoras, el estado de ánimo, la recompensa, el 
aprendizaje y la memoria. 
La histamina participa también en el control de la excitación. Las primeras evidencias 
de su papel en la vigilia provinieron de los efectos secundarios sedantes no deseados de 
los antihistamínicos de primera generación que podían cruzar la barrera 
hematoencefálica. En este sentido el electroencefalograma demostró que las neuronas del 
TMN se activan durante la vigilia, pero no durante el sueño. 
El papel de la histamina en la regulación de diversas funciones endocrinas resulta de 
sus efectos sobre la secreción de hormonas hipofisarias. Esta función se correlaciona con 
la elevada densidad de receptores H1-H3 en el hipotálamo. La histamina regula el 
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equilibrio de líquidos a través de la activación del receptor H1 localizado en las neuronas 
del núcleo supraóptico, provocando la liberación de vasopresina que posee acción 
antidiurética. Las neuronas histaminérgicas también se activan durante el parto y la 
lactancia regulando la liberación de oxitocina y prolactina. Asimismo, ciertos subgrupos 
de neuronas histaminérgicas se activan en respuesta a estímulos estresantes y controlan 
la liberación de hormona adrenocorticotrofina (ACTH). La histamina también participa 
en la regulación de la liberación de la hormona del crecimiento y la hormona liberadora 
de tirotrofina (THS). 
Existe evidencia que relaciona la histamina neuronal con la regulación del apetito y el 
peso corporal. Los primeros indicios provinieron de los efectos secundarios estimulantes 
del apetito y de aumento de peso de los antipsicóticos y antidepresivos de primera 
generación que tenían fuertes propiedades antagonistas sobre el receptor H1. 
Posteriormente, varios estudios demostraron que la histamina, a través de este receptor, 
actúa como un agente anorexigénico. 
La histamina participa en la regulación circadiana. El TMN proporciona información 
al núcleo supraquiasmático (el marcapasos circadiano), donde se observa que los niveles 
de histamina son altos durante el día y bajos durante el período de sueño. La histamina, 
que actúa a través del receptor H1 e indirectamente a través de los receptores 
glutamatérgicos NMDA, excita las neuronas del núcleo supraquiasmático y provoca 
cambios de fase similares a los provocados por la luz. De esta manera se cree que a 
histamina puede ser un neurotransmisor final que regula el reloj biológico en el SNC. 
La histamina participa en los circuitos neuronales de los ganglios de la base. Existe 
inervación histaminérgica en la sustancia negra y el cuerpo estriado. A través de los 
receptores H1 y H2, la histamina excita las neuronas GABAérgicas de la sustancia negra 
pars reticulata y las neuronas locales grandes del cuerpo estriado. Los receptores 
presinápticos H3 inhiben la liberación de dopamina de las sinapsis nigroestriatales, la 
liberación de glutamato de las sinapsis corticoestriadas y la liberación de serotonina de 
las terminales dorsales del rafe en el cuerpo estriado. 
Hasta aquí se han descripto funciones en las que participa el sistema histaminérgico 
central. Alteraciones en la neurotransmisión histaminérgica se relacionan con 
enfermedades neurológicas y psiquiátricas como trastornos del sueño, del estado de 
ánimo y cognitivos (esquizofrenia, depresión, enfermedad de Alzheimer), trastornos del 
movimiento (enfermedad de Parkinson), epilepsia, trastornos alimentarios, dolor, 
neuroinflamación y adicción. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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GLUTAMATO 
 
El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del SNC. Desempeña un papel 
importante en funciones cerebrales relevantes como la plasticidad sináptica (importante 
para el aprendizaje y la memoria), la formación de redes neuronales durante el desarrollo 
y la reparación del SNC. Es asimismo importante en el control del movimiento, debido a 
su participación en los circuitos neurales de los ganglios de la base. El mantenimiento de 
concentraciones bajas de glutamato extracelular basal, así como la liberación y captación 
eficientes del neurotransmisor son necesarios para mantener el equilibrio adecuado entre 
excitación e inhibición sináptica. Sin embargo, en ciertas condiciones, el glutamato puede 
dañar el tejido nervioso. Así, la excitotoxicidad del glutamato, es decir, el daño del SNC 
inducido por señalización glutamatérgica excesiva, se relaciona con trastornos 
neurodegenerativos crónicos, como la esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis 
múltiple, la enfermedad de Parkinson, así como también la isquemia y la lesión cerebral 
traumática. Estudios recientes sugieren un posible papel del glutamato en neuropatías 
periféricas de diferente origen. 
 
- Organización básica de las neuronas glutamatérgicas centrales 
Las neuronas glutamatérgicas se encuentran ampliamente distribuidas en la corteza 
cerebral. Sin embargo, se proyectan a una variedad de estructuras subcorticales que 
incluyen el hipocampo, el complejo basolateralde la amígdala, la sustancia negra, el 
núcleo accumbens, el colículo superior, el núcleo caudado, el núcleo rojo y la 
protuberancia. Se describieron distintas vías glutamatérgicas intrínsecas en el hipocampo, 
así como también proyecciones desde el hipocampo hasta el hipotálamo, el núcleo 
accumbens y el tabique lateral. La localización y proyección de las neuronas 
glutamatérgicas se muestran en la figura 1. 
 
 
Figura 1: Representación esquemática de las vías glutamatérgicas en el sistema nervioso central. 
Abreviaturas: Acb = núcleo accumbens; BO = bulbo olfatorio; CPu = caudado-putamen; Cs = colículo 
superior; Cx=corteza; GCL = capa de células granulares del cerebelo; HI = hipocampo; Nru = núcleo ruber 
(núcleo rojo); Pn = núcleos de la protuberancia; Pir = corteza piriforme; SL = tabique lateral; SN= sustancia 
negra; Th = tálamo. (ALPF Medical Research, 2021) 
 
 
- Biosíntesis, almacenamiento, liberación y metabolismo 
Debido a su incapacidad para cruzar la barrera hematoencefálica, el glutamato se 
sintetiza principalmente a partir de la glutamina (ciclo glutamato-glutamina) tanto en las 
neuronas como en los astrocitos por la acción de la enzima glutaminasa mitocondrial 
https://www.alpfmedical.info/
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dependiente de fosfato. Una fuente adicional de glutamato resulta de la transamidación 
de α-cetoglutarato por la enzima glutamato deshidrogenasa. 
La glutamina, el precursor más frecuente del glutamato, se libera de las células gliales 
vecinas y es captada por terminales presinápticos neuronales a través de transportadores 
de aminoácidos excitatorios. Dentro de los terminales presinápticos, la glutamina se 
convierte en glutamato mediante la enzima mitocondrial glutaminasa. Luego de su 
síntesis, el glutamato es empaquetado en vesículas sinápticas por uno de los tres 
transportadores vesiculares de glutamato (VGLUT1, VGLUT2 y VGLUT3), los cuales 
dependen de la ATPasa-H+ para que este proceso de captación vesicular se produzca. 
La liberación de glutamato en la neurona presináptica se desencadena por la llegada 
de un potencial de acción que provoca la apertura de canales iónicos dependientes de 
voltaje en la membrana celular, permitiendo así que los cationes entren o salgan de la 
célula. La entrada rápida de sodio altera el potencial de membrana y la despolarización 
resultante propaga el potencial de acción a lo largo de la neurona. Esta despolarización 
también hace que se abran los canales de calcio dependientes de voltaje. El ingreso de 
calcio desencadena la fusión de las vesículas de glutamato con la membrana celular lo 
que promueve la exocitosis del glutamato al espacio sináptico. Los transportadores de 
aminoácidos excitatorios remueven el glutamato de la hendidura sináptica, y lo 
transportan a las células gliales o lo regresan a la terminal presináptica. El glutamato 
permanece en elevadas concentraciones en el espacio sináptico solo un corto lapso de 
tiempo. En las células gliales, el glutamato vuelve a convertirse en glutamina mediante la 
enzima glutamina sintetasa (Ver Figura 2). Por lo tanto, las neuronas y las células gliales 
trabajan de manera conjunta, sintetizando y reciclando glutamato para garantizar la 
disponibilidad adecuada. 
 
 
Figura 2: Síntesis de 
glutamato y ciclo entre 
neuronas y glía. La acción del 
glutamato liberado en la 
hendidura sináptica finaliza con 
su captación en las células 
gliales circundantes (y las 
neuronas) a través de 
transportadores de aminoácidos 
excitadores. En las células 
gliales, la enzima glutamina 
sintetasa convierte el glutamato 
en glutamina, la que es liberada 
a través del transportador SN1. 
La glutamina liberada ingresa a 
través de los transportadores 
SAT2 a las terminales 
nerviosas donde la glutaminasa 
la convierte nuevamente en 
glutamato que es transportado a 
las vesículas sinápticas a través 
de transportadores vesiculares 
de glutamato (VGLUT) 
completándose así el ciclo. 
(Purves y col. Neuroscience, 6º 
ed. 2018) 
 
 
 
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- Receptores 
Existen varios tipos de receptores de glutamato que al activarse trabajan en conjunto 
para modular la neurotransmisión postsináptica excitatoria. Los receptores activados por 
el glutamato se clasifican en dos familias principales: receptores de glutamato 
ionotrópicos y receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR). Los receptores 
ionotrópicos son canales iónicos activados por ligando e incluyen los receptores NMDA 
(N-metil-d-aspartato), AMPA (a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico) y 
receptores de kainato. Estos receptores comparten una estructura similar, pero difieren en 
la secuencia de aminoácidos, combinación de subunidades y sensibilidad/selectividad del 
agonista. Los mGluR pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G y se 
clasifican en tres grupos (I, II y III) según la similitud de secuencia, el mecanismo de 
transducción de señales y las propiedades farmacológicas. 
 
- Receptores ionotrópicos 
Mientras que la apertura de los canales iónicos activados por voltaje depende del 
potencial de membrana, los canales iónicos activados por ligando requieren la unión de 
un ligando, en este caso glutamato. Al unirse el neurotrasmisor al receptor AMPA o 
kainato en la neurona postsináptica, se abre el canal iónico lo que permite una rápida 
entrada de sodio. Esto despolariza temporalmente la membrana celular, produciendo una 
respuesta postsináptica excitatoria que puede iniciar un potencial de acción. Los 
receptores AMPA median la mayor parte de la neurotransmisión excitatoria rápida en el 
cerebro, mientras que se cree que los receptores de kainato tienen un papel modulador. 
Por el contrario, para la apertura de los canales iónicos del receptor NMDA es necesario 
que ocurran tres eventos: 
• la unión de glutamato 
• la unión de un cotransmisor en un sitio diferente (comúnmente, los aminoácidos 
glicina o serina) 
• despolarización de la membrana celular. 
En reposo, los receptores NMDA están bloqueados por un ion de magnesio. La 
despolarización inducida por activación de los receptores AMPA/kainato es necesaria 
para liberar al receptor NMDA del bloqueo por magnesio. La apertura de los receptores 
NMDA favorece la entrada de calcio y sodio+. Se postula que el calcio actúa como 
segundo mensajero, activando las cascadas de señalización intracelular asociadas a la 
potenciación a largo plazo y la plasticidad sináptica, los principales mecanismos celulares 
que subyacen al aprendizaje y la memoria. Los receptores ionotrópicos se expresan en 
todos los núcleos de los ganglios de la base, con mayor densidad en el cuerpo estriado. 
 
- Receptores metabotrópicos 
Los receptores mGluR no son canales iónicos sino receptores acoplados a proteína G, 
cuya activación estimula vías de señalización que modulan indirectamente los canales 
iónicos postsinápticos. Los mGluR se encuentran ampliamente distribuidos en los 
ganglios de la base y poseen una respuesta postsináptica más lenta que los receptores 
ionotrópicos; su estimulación puede dar como resultado un aumento o una disminución 
de la excitabilidad. Los mGluR del grupo I se expresan en las membranas postsinápticas, 
donde se postula que facilitan y fortalecen las respuestas mediadas por los receptores 
ionotrópicos. Por el contrario, los mGluR del grupo II y del grupo III se expresan 
principalmente en la membrana presináptica, donde actúan como autorreceptores, 
regulando la liberación de glutamato (Tabla I). 
 
 
14 
 
- Tabla 1: Resumen de las características clave de los receptores metabotrópicos de glutamato. 
(Marmiroli & Cavaletti Nervous System. Curr. Med. Chem. 2012.) 
 
 
- Funciones 
El glutamato como neurotransmisor posee un papel relevante en la comunicación 
neuronal. Estos mensajes están regulados por estructuras que liberan glutamato de manera 
muy controlada y luego lo recaptan. Las funciones del glutamato incluyen: 
• Mensajeroquímico: el glutamato transmite mensajes de una célula nerviosa a otra. 
• Fuente de energía para las células cerebrales: El glutamato es utilizado cuando las 
reservas de glucosa, que es la principal fuente de energía, están disminuidas. 
• Aprendizaje y Memoria: el glutamato ayuda a fortalecer o debilitar las señales entre las 
neuronas a lo largo del tiempo para dar forma al aprendizaje y la memoria. 
• Transmisor del dolor: Los niveles elevados de glutamato se asocian con una mayor 
sensación de dolor. 
• Mediador del sueño y la vigilia: Estudios en modelos animales muestran que los niveles 
de glutamato son más elevados durante la vigilia o en la etapa del sueño de movimientos 
oculares rápidos (REM). La excepción está en el tálamo, donde los niveles de glutamato 
son más altos durante el sueño no REM. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
15 
 
 
ÁCIDO GAMA AMINO-BUTÍRICO (GABA) 
 
El GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC y uno de los más 
abundantes en mamíferos. Se describió por primera vez a principios de 1900, mientras 
que su presencia y participación como neurotransmisor en el SNC de mamíferos no se 
evidencio hasta la década de 1950. Durante los años siguientes numerosos estudios 
establecieron su mecanismo de acción, así como su actividad inhibitoria en la corteza 
cerebral. Actualmente, se sabe que el GABA se encuentra en la mayoría de las áreas del 
cerebro y participa en el 40% de las sinapsis inhibitorias de los vertebrados adultos. Se 
localiza mayoritariamente en las interneuronas de los circuitos locales, aunque las 
neuronas espinosas medianas del cuerpo estriado y las células de Purkinje del cerebelo 
son ejemplos de neuronas de proyección GABAérgica. 
 
- Organización básica de las neuronas GABAergicas centrales 
Las neuronas GABAérgicas forman parte de extensos circuitos neuronales que 
conectan la corteza cerebral, el hipocampo, el sistema límbico, el bulbo olfatorio, los 
ganglios de la base, el tálamo, el hipotálamo, los núcleos del tronco encefálico y la 
hipófisis. Las células de Purjinke del cerebelo son asimismo neuronas GABAérgicas. Las 
conexiones GABAérgicas más estudiadas son las que conectan el cuerpo estriado con el 
tronco encefálico y la corteza cerebelosa. Las conexiones entre el hipotálamo y la 
adenohipófisis también fueron ampliamente estudiadas (Figura 1). En los últimos años se 
demostró que el GABA también se sintetiza en tejidos no neurales como los islotes 
pancreáticos, glándula suprarrenal, testículos, ovarios, placenta, útero y células del 
sistema inmunitario como macrófagos, monocitos y linfocitos T. 
 
Figura 1: Vías GABAergicas 
en el cerebro. El sistema 
GABAérgico recorre toda la 
amígdala, el hipocampo, el 
hipotálamo, la corteza 
prefrontal, el bulbo olfatorio, 
incluida la médula espinal e 
incluso la retina. La amplia 
distribución de células 
GABAérgicas refleja el papel 
clave de este neurotransmisor 
inhibitorio en funciones del 
SNC, como la conducta, el 
control motor, el estado de 
ánimo, el sueño, entre otras. 
(Ochoa-de la Paz y col., Rev. 
Mex. Neurosci., 2021) 
 
 
 
 
 
 
 
- Biosíntesis, almacenamiento, liberación y metabolismo 
 
El GABA se sintetiza en el SNC a partir de la descarboxilación del ácido glutámico 
catalizada por la enzima descarboxilasa del ácido glutámico (GAD). Una vez sintetizado, 
16 
 
se almacena en vesículas sinápticas mediante transportadores vesiculares específicos para 
GABA que dependen tanto del gradiente electroquímico como del pH. En general, la 
actividad enzimática de GAD está regulada por sus niveles de expresión y el grado de 
asociación con el cofactor piridoxal fosfato. GAD tiene dos isoformas, GAD65 y GAD67, 
codificadas por genes distintos y que poseen diferentes patrones de expresión, pero que 
comparten mecanismos similares que regulan su función. La GAD65 se localiza 
principalmente en las terminales sinápticas, donde induce la liberación vesicular de 
GABA mediante un proceso dependiente de calcio. En condiciones fisiológicas, la 
GAD65 se disocia del piridoxal fosfato y aumenta su actividad acorde a la demanda de 
liberación de GABA. Por tanto, el principal mecanismo de regulación de esta isoforma es 
la asociación con su cofactor y no su nivel de expresión. La GAD67 se expresa en el 
citoplasma y en condiciones fisiológicas esa unida a piridoxal fosfato, pero está regulada 
por sus niveles de expresión. La GAD67 está involucrado en la actividad metabólica 
celular y es responsable de la mayor parte de la síntesis de GABA en el cerebro. Sin 
embargo, se sugiere que el GABA citoplasmático puede ser liberado por un mecanismo 
independiente de calcio. Si esto es correcto, entonces la GAD67 participaría en la 
neurotransmisión inhibidora al activar los receptores GABA extrasinápticos. Luego de la 
exocitosis al espacio sináptico, el GABA es recaptado por los transportadores GAT-1 y 
GAT-3 que se expresan tanto en las neuronas como en las células gliales. El catabolismo 
del GABA es mediado por la enzima GABA transaminasa que depende de piridoxal 
fosfato el que a su vez requiere de GABA y α-cetoglutarato como sustratos, generando 
ácido glutámico y semialdehído succínico como subproductos. El semialdehído succínico 
puede convertirse en ácido γ-hidroxibutírico, que regula los receptores GABAB, o se 
puede deshidrogenar a succinato. Cuando el GABA se deshidrogena a succinato a través 
de la enzima semialdehído succínico deshidrogenasa, se incorpora al ciclo de Krebs donde 
participa en el metabolismo energético celular. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 1: Síntesis, liberación y recaptación del GABA. El GABA se sintetiza a partir del glutamato por 
acción de la enzima ácido glutámico descarboxilasa, que requiere piridoxal fosfato como cofactor. (Purves 
y col. Neuroscience, 6º ed. 2018) 
 
17 
 
- Receptores 
El GABA ejerce su efecto inhibitorio a través de dos tipos de receptores denominados 
GABAA y GABAB, los que presentan diferencias farmacológicas, estructurales y 
moleculares. Los receptores GABAA ionotrópicos, comparten propiedades estructurales 
y funcionales con los canales iónicos regulados por ligando o la familia "Cys-loop", que 
incluye los receptores de glicina, acetilcolina y serotonina. La complejidad de los 
receptores GABAA radica en el número de subunidades que poseen y en las diferentes 
combinaciones en las que pueden ensamblarse. Al presente se han caracterizado seis 
subunidades en humanos: seis de tipo α, tres de tipo β, tres de tipo γ y una de tipo δ, ε, π 
y θ, lo que le da a este receptor un alto grado de heterogeneidad. Por otro lado, se han 
caracterizado tres subunidades r, que a diferencia de las demás, forman homopentámeros 
funcionales con diferentes propiedades farmacológicas. Estas subunidades se consideran 
una subfamilia llamada GABAC. En mamíferos adultos, la isoforma más abundante está 
compuesta por las subunidades α1 β2γ2. Sin embargo, aún se desconoce el número de 
isoformas del receptor GABAA expresadas en mamíferos. La activación de los receptores 
GABAA conduce a la inhibición de la transmisión sináptica, debido a la hiperpolarización 
en respuesta a la entrada de cloruro a través de estos receptores (Figura 2). 
Los receptores GABAB metabotrópicos pertenecen a la familia de receptores 
acoplados a proteína G y tienen una diversidad estructural limitada, a diferencia de los 
receptores GABAA. Los receptores GABAB son heterodímeros compuestos por las 
subunidades GABAB1a o GABAB1b combinadas con la subunidad GABAB2. Sin embargo, 
a pesar de su escasa diversidad estructural, los receptores GABAB nativos muestran una 
respuesta cinética y farmacológica variada. La ubicación de los receptores GABAB en la 
región sináptica es clave para regular la neurotransmisión. Dependiendo de si el receptor 
es presináptico o postsináptico, su activacióngenera una inhibición o desinhibición de la 
actividad sináptica. A nivel postsináptico, la activación del receptor induce un aumento 
de la conductancia de potasio que es responsable de los eventos inhibidores "lentos" de 
GABA en el SNC. La activación de esta conductancia de potasio junto con la regulación 
negativa del influjo de calcio a nivel presináptico disminuye la liberación de GABA al 
regular el efecto inhibidor mediado por este neurotransmisor (Figura 2). 
 
 
 
Figura 2: Estructura 
molecular representativa de 
los receptores GABAA y 
GABAB. GABA es un agonista 
de dos tipos de receptores, 
denominados según su 
mecanismo de acción. GABAA 
o receptores ionotrópicos, son 
canales proteicos activados por 
GABA y permeables al Cl-. 
Estos receptores están 
conformados por diferentes 
subunidades, seis de tipo α, tres 
de tipo β, tres de tipo γ y una de 
tipo δ, ε, π y θ. Los GABAB, o 
receptores metabotrópicos, son 
receptores acoplados a proteínas 
G que estan formados por dos 
subunidades y modulan los 
canales de K+ y Ca2+. (Ochoa-de 
la Paz y col., 2021). 
18 
 
- Funciones 
La función general del GABA en los diferentes circuitos neuronales es generar un 
equilibrio entre los impulsos excitatorios en los diferentes circuitos, mediante un efecto 
inhibitorio presináptico o postsináptico, que al reducir la excitabilidad neuronal se 
considera que actúa como un tono inhibitorio. Se sugiere que esta actividad moduladora 
se refleja en la actividad oscilatoria sincronizada de los circuitos neuronales, que pueden 
ser la base de múltiples funciones cognitivas que incluyen la percepción, la atención, la 
memoria y el aprendizaje. 
 
- GABA y el ciclo de sueño y vigilia 
Distintos neurotransmisores participan en el fenómeno del sueño y del ciclo sueño-
vigilia. Así el glutamato, la noradrenalina, la serotonina y la histamina forman parte de 
circuitos excitatorios de alerta y vigilia mientras que las endorfinas, la acetilcolina y el 
GABA participan activamente en los circuitos inhibidores para desencadenar el sueño. El 
GABA aparentemente participa tanto en el sueño REM como en el no REM. El sueño es 
un fenómeno complejo que, al generar una restricción de la actividad neuronal, favorece 
la desintoxicación y la recuperación funcional a nivel celular. 
 
- GABA y el neurodesarrollo 
El papel del GABA en los procesos de desarrollo cerebral posnatal fueron estudiados 
en modelos animales en los que se investigó el desarrollo de la corteza somatosensorial y 
visual. La actividad cortical y su desarrollo posnatal depende de un equilibrio entre los 
circuitos excitatorios e inhibitorios. Se demostró que la administración de sustancias 
agonistas o antagonistas del GABA modifican la estructura de las unidades corticales 
cerebrales, es decir, las columnas corticales. En este sentido se observó que la infusión de 
benzodiazepinas (agonistas del receptor GABAA) amplía la distancia entre las columnas 
corticales de la corteza visual, mientras que los antagonistas la reducen. Estas 
modificaciones estructurales y corticales pueden ser claves en procesos como el 
aprendizaje, la memoria y el procesamiento de la información sensorial y motora. 
 
- GABA y regulación cardiovascular 
El efecto modulador del GABA en los circuitos de regulación cardiovascular ubicados 
en el SNC a nivel del tronco encefálico se estudió en múltiples modelos. La 
administración de agonistas GABAérgicos en el SNC disminuyen la frecuencia cardiaca 
y la presión arterial al reducir el tono simpático. Estudios recientes utilizando el pez cebra 
como modelo experimental, mostraron que el GABA modifica la variabilidad de la 
frecuencia cardíaca, probablemente por acción central. El GABA también se identificó 
en estructuras del sistema nervioso periférico como los ganglios simpáticos, pero su papel 
en la regulación cardiovascular a este nivel no está aún definido. 
 
La relevancia del GABA como neurotransmisor central se refleja en las numerosas 
patologías y/o desórdenes en las que se evidencian alteraciones de la transmisión 
GABAérgica, como trastornos de ansiedad y estrés, dolor, trastornos del sueño, 
depresión, síndromes de adicción y abstinencia, síndrome convulsivo, encefalopatías, 
memoria y el aprendizaje. Asimismo, estudios recientes relacionan al GABA con la 
esquizofrenia, la depresión y la enfermedad de Alzheimer. 
 
 
 
 
19 
 
GLICINA 
 
En 1965, se propuso por primera vez que la glicina actúa como neurotransmisor en la 
médula espinal de mamíferos y desde este momento distintos estudios mostraron que la 
glicina cumple con todos los criterios para esa designación. Es el principal 
neurotransmisor inhibitorio en la médula espinal y el tronco encefálico de los vertebrados 
en donde regula la actividad de las motoneuronas. Las interneuronas glicinérgicas se 
encuentran asimismo en la retina, el sistema auditivo y otras áreas involucradas en el 
procesamiento de la información sensorial. De la misma forma que el GABA, la glicina 
inhibe la activación neuronal al estimular los canales de cloruro, pero con características 
farmacológicas diferentes. 
 
- Organización básica de las neuronas glicinérgicas centrales 
La glicina es particularmente abundante en zonas caudales del SNC, como el tallo 
cerebral, la zona pontinocerebelosa y la médula espinal, donde se une y activa los 
receptores de glicina (GlyRs), causando una hiperpolarización de la membrana neuronal 
como resultado de la generación de corrientes de cloruro. En el tallo cerebral y la médula 
espinal, las interneuronas glicinérgicas inhibitorias controlan la generación de ritmos 
motores, la coordinación de respuestas reflejas espinales y el procesamiento de señales 
sensoriales y nociceptivas. Las neuronas glicinérgicas inhibitorias se encuentran en 
numerosas zonas del SNC, aunque son especialmente abundantes en las astas dorsales de 
la médula espinal, particularmente en la lámina III. Las interneuronas espinales 
glicinérgicas del tipo Ia median circuitos reflejos de inhibición recíproca, permitiendo así 
la relajación de músculos antagónicos y la contracción coordinada de músculos agonistas, 
mientras que las interneuronas de Renshaw regulan la excitabilidad de las motoneuronas 
mediante la producción de señales inhibidoras recurrentes a través de un sistema de 
retroalimentación negativa. Asimismo, la glicina es un importante neurotransmisor 
implicado en el procesamiento de la información auditiva en los núcleos cocleares, en el 
complejo de la oliva superior y en el colículo inferior, donde interviene en la modulación 
de diversos circuitos neuronales. Este neurotransmisor también participa en la supresión 
de las señales nociceptivas en la médula espinal. Existen neuronas glicinérgicas 
inhibitorias involucradas en la modulación de los campos receptivos en la retina 
contribuyendo así al procesamiento de la información visual. 
 
- Biosíntesis, almacenamiento, liberación y metabolismo 
El precursor inmediato de la glicina es la serina, que se convierte en glicina por acción 
de la enzima serina hidroximetiltransferasa. La glicina es empaquetada en vesículas 
sinápticas por el transportador de aminoácidos inhibitorios vesiculares dependiente de 
H+, que también transporta GABA. Se demostró que la liberación de glicina es 
dependiente de calcio y de receptores de glicina postsinápticos específicos. La acción 
postsináptica de la glicina finaliza con su recaptación a través de sistemas transportadores 
de alta afinidad ubicados en terminales nerviosas glicinérgicas y células gliales (Figura 
1). Se han identificado dos genes que codifican para los transportadores de glicina glyT1 
y glyT2, que son miembros de la superfamilia de transportadores dependientes de 
Na+/Cl−. La expresión de GlyT1 es elevada en los astrocitos de todo el SNC, mientras que 
GlyT2 está principalmente localizada en las terminaciones nerviosas liberadorasde 
glicina de la médula espinal y el tronco encefálico. Ambos transportadores de glicina 
difieren en la su estequiometría de transporte y afinidad de sustrato y parecen tener 
funciones diferenciales en las sinapsis glicinérgicas. GlyT1 cataliza la eliminación de 
glicina de los receptores de glicina postsinápticos, mientras que GlyT2 es esencial para 
20 
 
reponer la reserva presináptica de glicina a partir de la cual las vesículas sinápticas se 
recargan con el neurotransmisor. La glicina se degrada intracelularmente por el sistema 
de escisión de glicina, un complejo multienzimático compuesto por cuatro proteínas 
diferentes que, en el SNC, se localizaría principalmente en los astrocitos (Figura 2). 
 
 
Figura 1: Síntesis, liberación y 
recaptación de glicina. La 
glicina se sintetiza a través de 
varias via metabólicas. En el 
cerebro, el principal precursor 
es la serina. Los transportadores 
de alta afinidad son los 
responsables de finalizar las 
acciones del neurotransmisor al 
regresar la glicina a los 
terminales sinápticos para su 
reutilización. El ingreso de 
glicina a las vesículas sinápticas 
está mediado por el 
transportador de aminoácidos 
inhibidores vesiculares 
(VIAAT). (Purves y col. 
Neuroscience, 6º ed. 2018) 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 2: Representación esquemática de los transportadores de glicina GlyT1 y GlyT2, y el receptor 
postsináptico de glicina. La glicina almacenada en vesículas sinápticas, una vez liberada al espacio 
intersináptico, se une a receptores postsinápticos, abriendo el paso de iones cloruro y causando la 
hiperpolarización del terminal. La glicina liberada es recapturada mediante los transportadores de glicina 
del tipo GlyT1 (en la glía) o GlyT2 (en las neuronas glicinérgicas). (Gimenez y col., Rev. Neurol. 2018) 
 
21 
 
- Receptores 
Los GlyR están formados por subunidades α y β que al asociarse forman receptores 
homo (5α) o heteropentaméricos en las conformaciones 2α-3β o 3α-2β (α/β) que 
posiblemente estén asociados con una ubicación no sináptica y sináptica, 
respectivamente. Estudios moleculares e inmunohistoquímicos describieron la presencia 
de cuatro isoformas de la subunidad α (α1-α4) y una β que se encuentran ampliamente 
distribuidas en el SNC. Esta diversidad también aumenta mediante la modificación 
postranscripcional de las subunidades α, como el splicing alternativo de exones en las 
subunidades α1, α2 y α3, entre otros mecanismos. 
Mientras que las subunidades α son responsables de la formación de canales iónicos y 
contienen sitios de unión para agonistas y antagonistas, la subunidad β se relaciona con 
funciones estructurales y reguladoras (Figura 3). 
 
 
Figura 3: Activación de 
los receptores de glicina. 
Los receptores de glicina 
son pentámeros y cada 
subunidad (una de las 
cuales está resaltada) 
consta de un dominio 
extracelular y un dominio 
transmembrana formador 
de poros. (Izquierda) La 
unión de estricnina 
(naranja) a un sitio de 
unión de ligando en el 
dominio extracelular 
cierra el poro del canal. 
(Derecha) La unión de la 
glicina (agonista) al 
mismo sitio de unión del 
ligando provoca un 
cambio conformacional 
que abre el poro. (Du et 
al., 2015.) 
 
 
 
 
- Funciones 
La activación de los GlyR induce un rápido aumento en la conductancia del cloruro 
provocando una hiperpolarización de la membrana neuronal conocida como potencial 
postsináptico inhibitorio (PIPS). Este fenómeno está asociado con la reducción en la 
excitabilidad y las propiedades de activación de la médula espinal y las neuronas del 
tronco encefálico que participan en el control de la transmisión del dolor, el ritmo 
respiratorio, la coordinación motora, las respuestas reflejas y el procesamiento sensorial. 
A nivel de la médula espinal y del tronco encefálico las interneuronas glicinérgicas 
regulan la generación de potenciales de acción en las motoneuronas a través de la 
liberación presináptica de glicina y la posterior activación de GlyR. Estas interneuronas 
espinales también controlan la inhibición recíproca en los circuitos reflejos que producen 
la relajación de los músculos antagonistas durante la contracción coordinada de los 
músculos agonistas, donde las células de Renshaw regulan la excitabilidad de las 
22 
 
motoneuronas mediante la inhibición recurrente a través de un bucle de retroalimentación 
negativa. 
Alteraciones en la neurotransmisión glicinérgica se asocian al dolor neuropático, la 
esquizofrenia y el síndrome del bebé rígido, entre otras patologías. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
23 
 
 
DOPAMINA 
 
Las catecolaminas (dopamina, noradrenalina y adrenalina) están formadas por un 
núcleo catecol (anillo de benceno con dos hidroxilos) y una cadena de etilamina o alguno 
de sus derivados. Las catecolaminas actúan como neurotransmisores en el sistema 
nervioso de mamíferos. La dopamina es el primer neurotransmisor de la ruta biosintética 
de las catecolaminas y participa en una gran variedad de funciones que incluyen la 
actividad locomotora, la afectividad, la regulación neuroendócrina y la ingestión de agua 
y alimentos. En el sistema nervioso periférico, la dopamina modula la funcionaliad 
cardiovascular y renal, el tono vascular y la motilidad gastrointestinal. 
El sistema dopaminérgico central adquirió gran interés, debido a que sus alteraciones 
se relacionan directa o indirectamente, con trastornos severos del SNC como la 
enfermedad de Parkinson, trastornos psicóticos incluida la esquizofrenia y la dependencia 
a drogas como la anfetamina y la cocaína. 
 
- Organización básica de las neuronas dopaminérgicas centrales 
El sistema dopaminérgico se estudió principalmente mediante técnicas de 
fluorescencia e inmunocitoquímica, y los grupos neuronales se denominaron de A8 hasta 
A17 acorde a la clasificación de Fuxe elaborada en 1965. El grupo A17 no aparece en la 
Figura 1 pero corresponde a las neuronas interflexiformes presentes entre las capas 
plexiformes interna y externa de la retina. 
En los roedores, los cuerpos celulares de las vías mesocortical y mesolímbica se 
encuentran en el área tegmental ventral (VTA), mientras que en los primates surgen tanto 
de la sustancia negra pars compacta como del VTA (Figura 1). Los somas dopaminérgicos 
en estas vías reciben información de entrada de la mayoría de las regiones del cerebro, lo 
que les permite llevar a cabo múltiples funciones de integración. Por ejemplo, el VTA 
recibe información aferente de la formación reticular gris central, ístmica y del 
mesencéfalo, el hipotálamo lateral, el prosencéfalo basal y el locus coeruleus. La 
sustancia negra pars compacta recibe impulsos aferentes del globo pálido y el neoestriado 
a través de la pars reticulada, junto con impulsos del rafe del mesencéfalo, el núcleo 
central de la amígdala, la corteza prefrontal y la habénula lateral (Figura 1). 
Las fibras dopaminérgicas ascendentes de la vía mesocortical inervan un gran número 
de estructuras subcorticales y corticales, incluidas amplias áreas de la neocorteza. Dentro 
de la neocorteza, las áreas corticales motoras, prefrontales (especialmente orbitofrontales) 
y cinguladas anteriores se encuentran entre las más densamente inervadas con terminales 
dopaminérgicas, mientras que la intervación dopaminérgica de áreas sensoriales como la 
corteza visual primaria es escasa (Figura 1). Este patrón de inervación se correlaciona con 
el papel principal que tiene la dopamina en el cerebro que es la regulación de las funciones 
motoras y cognitivas relacionadas con la motivación y la recompensa, más que con los 
procesos sensoriales básicos. 
 
- Biosíntesis, almacenamiento, liberación y metabolismo 
La dopamina se produce principalmente de manera directa a partir de la L-tirosina, 
pero también puede hacerlo indirectamentea partir de L-fenilalanina que por acción de 
la enzima fenilalanina hidroxilasa se convierte en L-tirosina. La ruta metabólica primaria 
consiste en dos pasos que ocurren en el citosol. La enzima tirosina hidroxilasa (enzima 
limitante de la velocidad de síntesis de las catecolaminas) convierte la L-tirosina en 
levodopa (L-DOPA) utilizando tetrahidrobiopterina, oxígeno molecular y hierro (Fe2+) 
como cofactores. En un paso siguiente la L-DOPA se convierte en dopamina por acción 
24 
 
de la descarboxilasa de l-aminoácido aromático (DOPA descarboxilasa), que utiliza 
piridoxal fosfato como cofactor. Existe asimismo una vía de síntesis menor donde la p-
tiramina se convierte en dopamina a través de la actividad del citocromo P450 2D6 en la 
sustancia negra. En las células noradrenérgicas y adrenérgicas, la dopamina se transforma 
en noradrenalina y adrenalina por modificaciones secuenciales mediadas por las enzimas 
dopamina β-hidroxilasa y feniletanolamina N-metiltransferasa en presencia de oxígeno 
molecular, ácido L-ascórbico y s-adenosil-l-metionina (Ver clase teórica de Sistema 
Nervioso Autónomo) 
La dopamina una vez sintetizada ingresa para su almacenamiento en vesículas 
sinápticas a través del transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT2). El ambiente 
ácido de la luz de la vesícula sináptica estabiliza la dopamina previniendo su oxidación. 
En un microambiente no ácido, la dopamina es sensible a la oxidación mediada por la 
enzima MAO-B que la transforma en 3,4-dihidroxifenilacetaldehído (DOPAL) que se 
convierte preferentemente en ácido 3, 4-dihidroxifenilacético (DOPAC) por la enzima 
aldehído deshidrogenasa (ALDH). La catecol-O-metiltransferasa (COMT) puede 
degradar aún más el DOPAC en ácido vainillin mandélico (HVA) y también puede 
transformar directamente la dopamina en 3-metoxitiramina. (Ver Figuras 2 y 3). 
La dopamina y sus metabolitos se pueden cuantificar en sangre y líquido 
cefalorraquídeo, aunque es difícil determinar su origen porque se producen en el SNC y 
también en órganos periféricos como riñón e intestino. En las enfermedades de Alzheimer 
y Parkinson, los nivele de HVA y 3-metoxitiramina se correlacionan con la progresión de 
la enfermedad. Por lo tanto, son biomarcadores útiles, ya que pueden contribuir a la 
especificidad del diagnóstico. 
 
 
 
Figura 1: Distribución y proyecciones de las neuronas dopaminérgicas en el cerebro humano 
(derecha) y de rata (izquierda). En el cerebro humano se observan las cuatro vías dopaminérgicas 
principales: mesolímbica, mesocortical, nigroestriatal y tuberoinfundibular. En el cerebro de rata se detalla 
la clasificación de los grupos de cuerpos celulares dopaminérgicos (A8-A16). 
 
La dopamina almacenada en las vesículas sinápticas se libera a través del clásico 
mecanismo exocitótico dependiente de calcio (ver teórico de Fisiología de la Sinapsis y 
Neurotransmisión) o por un proceso independiente de calcio. Este tipo de liberación de 
dopamina es inhibido por fármacos que bloquean el transportador de dopamina presente 
en la membrana de la terminal sináptica y cuya función es terminar la acción del 
neurotransmisor, internalizándolo en el interior de la terminal. Bajo ciertas condiciones 
el transportador puede operar en sentido inverso liberando dopamina al exterior. 
25 
 
Luego de ser liberada al espacio sináptico y actuar sobre sus receptores las células 
presinápticas recaptan la dopamina hacia el citosol a través de los transportadores de 
dopamina de alta afinidad (DAT) o de los transportadores de monoamina de la membrana 
plasmática de baja afinidad. El transportador de dopamina es una proteína simportadora 
acoplada al sodio que es responsable de modular la concentración de dopamina 
extraneuronal en el cerebro. La dopamina ahora en el citosol vuelve a empaquetarse en 
vesículas por la acción del transportador vesicular de monoaminas, VMAT2, o es 
metabolizad por la MAO (A o B) y la COMT (Figuras 2 y 3). 
 
 
Figura 2: Síntesis de dopamina. Ruta 
metabólica primaria que implica una síntesis en 
dos pasos. Primero, la tirosina hidroxilasa (TH) 
convierte la L-tirosina en L-DOPA, que luego se 
convierte en dopamina. La dopamina es 
transportada desde el citosol por un 
transportador de monoamina vesicular 
(VMAT2) hacia las vesículas sinápticas donde 
se almacena hasta que se libera en la hendidura 
sináptica. Vías de degradación de la dopamina 
con la monoamino oxidasa (MAO) presente en 
la membrana mitocondrial externa. Los 
receptores de dopamina están presentes tanto en 
las neuronas posinápticas como en las 
presinápticas (incluido el transportador de 
dopamina, DAT). (Klein y col., Cell. Mol. 
Neurobiol. 2019) 
 
 
 
 
 
 
Figura 3: Metabolismo de la dopamina. (Olguín y col., Oxid. Med. Cel. Long. 2016) 
26 
 
- Receptores 
 Existen cinco subtipos primarios de receptores de dopamina, los que se encuentran 
principalmente en el cerebro, aunque también se expresan en el riñón. En un principio, se 
identificaron dos subtipos de receptores de dopamina en función a las diferencias 
farmacológicas y mecanismos de señalización. Se describió que los receptores D1 
estimulan la actividad de la adenilato ciclasa, mientras que los receptores D2 inhiben esta 
enzima. Posteriormente, mediante técnicas de clonación molecular, se identificaron 
múltiples receptores similares a D1 y D2. Todos los subtipos de receptores de dopamina 
son miembros de la familia de receptores acoplados a proteínas G. Estos receptores están 
sujetos a modificaciones postraduccionales, que incluyen glicosilación, palmitoilación y 
fosforilación. Los receptores similares a D1 comprenden los receptores D1 y D5 y están 
acoplados a la estimulación de la actividad de la adenilato ciclasa a través de Gs, lo que 
conduce a aumentos en AMP cíclico y activación de la PKA. La diferencia farmacológica 
más llamativa entre los receptores D1 y D5 es la alta afinidad de los receptores D5 por la 
dopamina. Los receptores tipo D1 modulan el funcionamiento de la corteza prefrontal. 
Los receptores similares a D2 incluyen los receptores D2, D3 y D4, los que se localizan 
en diversas regiones del cerebro e inhiben la enzima adenilato ciclasa a través de Gi. 
Asimismo, se observó que los receptores D4 se acoplan positivamente a los canales de 
potasio. 
Tabla I: Propiedades de los distintos subtipos de receptores de dopamina. (Kuhar y col., 2006) 
 
- Funciones 
 Los receptores D1, D2 y D3 controlan la actividad locomotora. Sin embargo, los 
receptores D2 y D3 poseen funciones más complejas que los receptores D1 debido a la 
existencia de diferentes variantes y a su ubicación pre y postsináptica. La activación de 
los autorreceptores presinápticos tipo D2 generalmente reduce la liberación de dopamina, 
lo que conduce a una disminución de la actividad locomotora, al mismo tiempo que la 
activación de los receptores postsinápticos la aumenta. Los autorreceptores presinápticos 
también participan de los mecanismos de retroalimentación que ajustan la tasa de 
activación neuronal, la síntesis y la liberación fásica de dopamina en respuesta a cambios 
en los niveles extracelulares del neurotransmisor. Las funciones fisiológicas específicas 
de los receptores D3, D4 y D5 aún no se han caracterizado por completo. 
Si se tiene en cuenta la distribución de la dopamina en el cerebro y la complejidad de 
sus receptores y vías de señalización, es fácil determinar la amplia gama de funciones que 
tiene. Algunas de las principales acciones biológicas de la dopamina están relacionadas 
con: 
- Placer y sistema de recompensa 
- Adicción 
- Estado de ánimo 
- Movimiento 
27 
 
- Comportamiento y cognición 
- Memoria 
- Atención 
- Aprendizaje 
- Sueño 
- Inhibición de la producción de prolactina 
 
Considerando la amplia gama de funciones en las que participa la dopamina, se puede 
inferir que alteraciones en su neurotransmisión produce diversos procesos patológicos.Los más importantes incluyen la enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, epilepsia, 
enfermedad de Huntington, desorden hiperactivo/déficit de atención y adicción, entre 
otros. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
28 
 
SISTEMA PURINÉRGICO 
 
Las purinas como adenosina 5'-trifosfato (ATP) y la adenosina juegan un papel central 
en el metabolismo energético de todas las formas de vida. Este hecho probablemente 
retrasó el conocimiento de funciones de las purinas como sustancias autocrinas y 
paracrinas y neurotransmisores. En la actualidad se reconoce que las purinas se liberan 
de las neuronas y otros tipos celulares y que producen efectos generalizados en múltiples 
sistemas de órganos al unirse a los receptores purinérgicos ubicados en la superficie 
celular. Los principales ligandos de los receptores purinérgicos son la adenosina, ATP y 
UTP. Los canales iónicos primitivos activados por voltaje pueden haber evolucionado en 
una primera etapa para responder al ATP, una señal química temprana. Esta posibilidad 
surge debido a la elevada homología entre los receptores P2X clonados y los canales 
epiteliales de sodio. 
El concepto de neurotransmisión purinérgica nació en 1972, luego de que se 
demostrara que el ATP era un transmisor en los nervios inhibidores no adrenérgicos y no 
colinérgicos. A partir del año 1990 se sucedieron numerosas investigaciones con el 
propósito de investigar la transmisión purinérgica en las diferentes regiones del cerebro 
y la médula espinal. Se demostró que varios subtipos de receptores purinérgicos se 
encuentran ampliamente distribuidos en el SNC tanto en neuronas como en la glía. En la 
actualidad se sabe el ATP actúa como un neurotransmisor o neuromodulador excitatorio 
rápido y tiene funciones potentes a largo plazo (tróficas) en la proliferación, 
diferenciación y muerte celular, en el desarrollo y la regeneración. 
 
- Organización básica de las neuronas purinérgicas centrales 
La organización básica de la transmisión purinergica es sumamente compleja ya que 
el ATP se identificó como un cotransmisor en los nervios simpáticos y parasimpáticos y 
ahora se reconoce que actúa como único transmisor o cotransmisor en el sistema nervioso 
periférico y en el SNC. 
El ATP está presente en altas concentraciones dentro del cerebro, variando desde 
aproximadamente 2 mM/kg en la corteza hasta 4 mM/kg en el putamen y el hipocampo. 
La transmisión sináptica purinérgica rápida se ha identificado claramente en el cerebro. 
Se observó por primera vez en la habénula medial pero también se observa en otras áreas 
del SNC como la médula espinal, el locus coeruleus, el hipocampo y la corteza somático-
sensorial. 
 
- Biosíntesis, almacenamiento, liberación y metabolismo 
El ATP se puede liberar como cotransmisor junto con la acetilcolina, la noradrenalina, 
el glutamato, el GABA, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), el 
péptido intestinal vasoactivo (VIP) y el neuropéptido Y (NPY). Si bien los niveles de 
ATP extracelular pueden alcanzar concentraciones del orden milimolar en el entorno 
local extracelular después de la liberación, esta concentración es mínima comparada con 
el contenido total de nucleótidos de la célula en estado basal. El ATP puede liberarse por 
exocitosis tanto de neuronas como de células gliales. Existe evidencia de otros 
mecanismos adicionales de liberación de nucleótidos, incluidos los hemicanales de 
conexina o panexina y los canales de aniones dependientes de voltaje del plasmalema, 
entre otros. 
 
Una vez liberado, además de interactuar directamente con los receptores purinérgicos 
(P2), el ATP es hidrolizado por una familia de aproximadamente 11 ectonucleotidasas 
que metabolizan ATP, ADP, polifosfatos de diadenosina como Ap4A, Ap5A y 
29 
 
nicotinamida-adenina dinucleótido. Las ecto-ATPasas hidrolizan ATP a ADP, las 
ectoapirasas convierten ATP y ADP en AMP y la ecto-5′-nucleotidasa convierte AMP en 
adenosina. Las vías metabólicas que unen ATP, ADP, AMP y adenosina, así como 
también el potencial de cada una de estas purinas para provocar distintos efectos mediados 
por receptores sobre la función celular, conforman una cascada purinérgica compleja, 
fisiológicamente relevante, comparable a las cascadas de la activación de la coagulación 
sanguínea y el complemento. (Ver Figura 1) 
 
 
. 
Figura 1: Unión de ATP a sus receptores y productos de degradación resultantes de su hidrólisis 
enzimática por ectonucleotidasas. Los receptores P2 unen ATP y ADP, mientras que los receptores P1 
unen a adenosina. El metabolismo del ATP extracelular está regulado por varias ectonucleotidasas, 
incluidos los miembros de la familia E-NTPDasa (ectonucleósido trifosfato difosfohidrolasa) y la familia 
E-NPP (ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa). La ecto-5′-nucleotidasa (Ecto-5′-NT) y la fosfatasa 
alcalina (AP) catalizan la degradación de nucleótidos en adenosina (Fields & Burnstock Nature Rev. 2006). 
 
- Receptores 
Los receptores tanto para ATP como para adenosina se distribuyen ampliamente en el 
sistema nervioso, así como en otros tejidos. Se identificaron tres clases de receptores 
purinérgicos: P1 (que une preferentemente adenosina), P2X y P2Y (estos últimos 
sensibles a ADP, ATP y UTP). Los receptores P2X son ionotrópicos y existen ocho 
subtipos denominados P2X1 a P2X8. La estructura de estos receptores es única entre los 
receptores ionotrópicos porque cada subunidad tiene un dominio transmembrana que 
atraviesa solo dos veces la membrana. Además, solo se requieren tres de estas 
subunidades para formar un receptor trimérico. Como en todos los receptores 
ionotrópicos, en el centro del receptor P2X hay un poro que forma un canal catiónico no 
selectivo. Por lo tanto, los receptores P2X median las respuestas postsinápticas 
excitatorias. Los receptores purinérgicos ionotrópicos están ampliamente distribuidos en 
las neuronas centrales y periféricas. A nivel de los nervios sensoriales desempeñan un 
papel en la traducción de estímulos mecánicos y del dolor, si bien se desconoce su función 
en otros tipos celulares (Figura 2). 
30 
 
Los receptores P1 y P2Y son receptores metabotrópicos acoplados a proteína G y se 
distribuyen ampliamente en el cerebro y tejidos u órganos periféricos como o el corazón, 
el tejido adiposo y el riñón. El receptor P1 (sensible a la adenosina) comprende cuatro 
subtipos denominados A1, A2A, A2B y A3. La familia metabotrópica P2Y, está formada 
por los receptores P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2Y11, P2Y12 y P2Y13. Los números 
faltantes en la secuencia de la familia P2Y son receptores que fueron propuestos pero que 
posteriormente se descubrió que carecen de respuestas funcionales, son variantes de 
especies o fueron asignados erróneamente a la familia de receptores P2 (Figura 2). 
 
 
 
Figura 2: Receptores purinérgicos. Resumen de los subtipos de receptores para purinas y pirimidinas con 
énfasis en las proteínas G involucradas en los receptores metabotrópicos P1 y P2Y. (Burnstock 2020) 
 
- Funciones 
Si bien la participación de la señalización purinérgica en la neurotransmisión y la 
neuromodulación en el SNC se encuentra establecida, existen relativamente pocos 
estudios sobre la participación de la señalización purinérgica en las vías conductuales, 
aparte del control del tronco encefálico de las funciones autonómicas, si bien se han 
reportado cambios conductuales en situaciones patológicas. El ATP y adenosina están 
involucrados en mecanismos de plasticidad sináptica y formación de la memoria. Las 
acciones hipnóticas/sedantes (somnogénicas) de la adenosina son bien conocidas. En este 
sentido cuando la adenosina actúa a través de los receptores P1A1, ejerce un efecto 
homeostático endógeno del sueño que media en la somnolencia que sigue a la vigilia 
prolongada. Se sugirió que la adenosina promueveel sueño al bloquear la entrada 
inhibitoria en las neuronas activas del sueño del área preóptica ventrolateral. La 
activación de los receptores PA2A por adenosina en el espacio subaracnoideo debajo del 
prosencéfalo rostral, que estimulan las células en el núcleo accumbens que aumentan la 
actividad de las neuronas del área preóptica ventrolateral, también participan del efecto 
31 
 
somnógeno. En la unión neuromuscular, la adenosina inhibe la liberación de acetilcolina 
a nivel presináptico a través de los receptore P1A1. Los efectos de la adenosina 
relacionados con la activación de los receptores P1A1 centrales incluyen también 
actividad anticonvulsiva, analgesia y neuroprotección. 
La adenosina presenta efectos inhibidores centrales sobre la actividad locomotora 
espontánea de los roedores y el antagonismo de la cafeína. Se demostró que los receptores 
P1A2A en el núcleo accumbens median esta la disminución de la actividad locomotora. 
Se observó que también existen interacciones entre la adenosina y los canales de calcio 
tipo L en la actividad locomotora de ratas. Por otra parte, los receptores P1A1 participan 
en la actividad motora inducida por la administración aguda de cafeína en ratas. Los 
receptores de adenosina P1A2B regulan la permeabilidad vascular. En este sentido se 
determinó que estos receptores se modulan positivamente en el hipocampo después del 
precondicionamiento isquémico cerebral y se postula que desempeñan un papel protector. 
Tanto los receptores P1A2A como P1A2B contribuyen a la dilatación de los pequeños 
vasos cerebrales en respuesta a la adenosina 
En relación a las funciones del ATP se demostró que modula continuamente el circuito 
cerebeloso al aumentar la entrada inhibitoria a las neuronas de Purkinje, probablemente 
a través de los subtipos de receptor P2X5 y P2Y2 y/o P2Y4, lo que disminuye la actividad 
principal de salida del cerebelo, contribuyendo a la coordinación locomotora. En el 
cuerpo estriado, el ATP extracelular y la adenosina están implicados, de forma 
antagónica, en la regulación de la actividad neuronal mesolímbica asociada a la 
alimentación. También, se demostró que tanto la adenosina como el ATP participan en el 
comportamiento, estado de ánimo y la motivación. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
32 
 
NEUROPÉPTIDOS 
 
La primera pregunta que surge es "¿qué son los neuropéptidos?" Una definición es: 
"Los neuropéptidos son pequeñas sustancias formada por una cadena de aminoácidos (3 
a 36) producidas y liberadas por las neuronas a través de la vía secretora regulada y que 
actúan sobre sustratos neurales". La palabra clave en esta definición es "neuronas" 
porque la única distinción entre neuropéptidos y otros péptidos, como hormonas 
peptídicas, es que un neuropéptido es sintetizado y utilizado por una neurona. En cambio, 
las hormonas peptídicas son sintetizadas, modificadas y degradadas por las mismas 
enzimas, pero en células no neuronales. Además, ambos actúan como agentes autocrinos 
y paracrinos, pero también como agentes endocrinos. De hecho, casi todos los 
neuropéptidos también se encuentran como hormonas peptídicas y viceversa. Por lo tanto, 
si bien se usa el término neuropéptido, es importante tener presente que los neuropéptidos 
no solo se encuentran en el sistema nervioso, sino que actúan tanto a nivel central como 
periférico. El potencial pleiotrópico de los neuropéptidos fue bien definido por Candace 
Pert, pionero en el campo, quien dijo: “A medida que nuestros sentimientos cambian, esta 
mezcla de péptidos viaja por todo el cuerpo y el cerebro. Y literalmente están cambiando 
la química de cada célula de su cuerpo”. Con esta perspectiva, no sorprende que los 
neuropéptidos estén emergiendo como actores claves en la regulación de numerosos 
procesos biológicos. 
La nomenclatura de los neuropéptidos puede resultar inicialmente confusa. Los 
nombres de estos transmisores del SNC a menudo dan una perspectiva histórica que 
indica lo que los pioneros descubrieron inicialmente como la función putativa. Dado que 
muchos neuropéptidos se descubrieron en el contexto de la regulación de la liberación de 
hormonas, sus nombres pueden tener ese vínculo funcional. Fiel a su nombre, la 
somatostatina liberada a la de sangre portal de la eminencia media desde las neuronas 
hipotalámicas cercanas disminuye la secreción de hormona del crecimiento de la glándula 
pituitaria; por otro lado, las neuronas que sintetizan somatostatina en la corteza y el 
hipocampo no tienen relación funcional con la regulación hormonal. Lo mismo se aplica 
a la hormona liberadora de tirotropina (TSH) en las neuronas talámicas y el péptido 
liberador de gastrina (GRP) y vasopresina en las neuronas del reloj circadiano del núcleo 
supraquiasmático, donde los nombres de los neuropéptidos no se relacionan con su 
función local. 
La actividad biológica de los neurotransmisores peptídicos depende de su secuencia 
de aminoácidos. En base a la secuencia aminoacídica se clasificaron en cinco categorías: 
los péptidos del cerebro/intestino, péptidos opioides, péptidos pituitarios, hormonas 
liberadoras hipotalámicas y una categoría general que contiene otros péptidos cuya 
clasificación es difícil. En este último grupo se encuentran muchos neuropéptidos los 
cuales no aparecen en la figura 1. 
 
 
33 
 
 
Figura 1: Secuencia de aminoácidos de neuropéptidos. Estos neuropéptidos varían en longitud, por lo 
general contienen entre 3 y 36 aminoácidos. La secuencia de aminoácidos determina la actividad biológica 
de cada péptido. (Purves y col. Neuroscience, 6º ed. 2018) 
 
- Biosíntesis, almacenamiento, liberación y metabolismo 
Características comunes de los neuropéptidos 
Las características comunes de los neuropéptidos se agrupan en tres etapas: (1) 
procesamiento postraduccional de proteínas precursoras y liberación de vesículas de 
núcleo denso, (2) activación de receptores de superficie celular a distancia y (3) 
modulación del blanco celular en la periferia y el cerebro. Estas características se 
describen a continuación. 
 
Procesamiento y liberación de neuropéptidos 
Todos los neuropéptidos se procesan a partir de proteínas precursoras y se liberan de 
vesículas (Figura 2). Las proteínas precursoras denominadas propéptidos se escinden 
proteolíticamente y muchas, pero no todas, también se modifican por amidación C-
terminal, que es necesaria para la actividad biológica. Una característica importante de la 
vía de procesamiento es que es un mecanismo que puede generar una diversidad de 
péptidos a partir de un solo gen. De esta forma, una sola proteína precursora puede 
codificar múltiples neuropéptidos según el procesamiento. Por ejemplo, la escisión 
específica de la célula de la proteína precursora de la proopiomelanocortina puede generar 
hormona adrenocorticotrópica (ACTH) o β-endorfina, que tienen actividades biológicas 
muy diferentes. El procesamiento de péptidos ocurre como un mecanismo progresivo 
desde el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi hacia un subconjunto de vesículas 
secretoras llamadas vesículas de núcleo denso (Figura 2). Las vesículas reciben este 
nombre porque los péptidos se acumulan y dan por resultado una tinción densa en las 
micrografías electrónicas La síntesis y eliminación de la secuencia del péptido señal del 
34 
 
prepropéptido se produce en el retículo endoplásmico para generar el propéptido. A 
medida que los péptidos atraviesan la ruta secretora a través del aparato de Golgi, se 
produce escisión proteolítica y otras modificaciones, como glicosilación. La escisión 
proteolítica por endopeptidasas, a menudo junto a residuos básicos (lisina o arginina), 
continúa en las vesículas secretoras. Estas vesículas se transportan desde el cuerpo celular 
hasta el terminal axónico, dependiendo de la longitud del axón, el transporte puede durar 
horas o más tiempo.