Alteraciones Genéticas y Enfermedades Congénitas

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NEUROCIENCIAS III Unidad II 
 
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MECANISMOS BÁSICOS DE LAS ALTERACIONES GENÉTICAS: 
MUTACIONES GÉNICAS Y CROMOSÓMICAS. 
 
Una característica esencial para la diversidad biológica es la propiedad del 
ADN de experimentar cambios al azar, esto es, mutaciones, que hacen que la 
información en él contenida cambie dando pie, con ello, a una variabilidad 
fenotípica que es la materia prima sobre la que trabaja la selección natural. Las 
mutaciones además de ocurrir como consecuencia de errores producidos 
durante la duplicación del ADN, también se ven favorecidas por determinados 
agentes, los mutágenos, que tiene diferente naturaleza y eficacia a la hora de 
producirlas. 
 
Las enfermedades congénitas causadas por errores metabólicos 
representan un ejemplo extraordinario para comprender la relación existente 
entre los genes y los procesos fisiológicos involucrados en, por ejemplo, las 
alteraciones en el desarrollo nervioso y con ello en la conducta. 
El ADN, con las consabidas excepciones frecuentes en Biología, ha ido 
aumentando en cantidad a lo largo de la evolución. Ello ha representado un 
problema para el restringido volumen celular que se resolvió en las primeras 
etapas de la filogenia mediante un proceso de empaquetamiento del cual 
conocemos sólo parte. El modelo del nucleosoma nos enseña lo que 
conocemos sobre la estructura del cromosoma eucariótico. 
 
La regulación de la expresión génica en eucariotas es más compleja y 
menos conocida que en procariotas. Sin embargo, los datos existentes 
muestran que algunos casos de regulación génica, como en el que intervienen 
los factores de crecimiento, guardan un gran paralelismo con los descritos en 
procariotas. Pero la complejidad de un buen número de eucariotas pone de 
manifiesto que la regulación de la expresión génica no sólo se evidencia a la 
hora de la diferenciación celular y la activación o inactivación de una 
determinada actividad metabólica. 
 
 
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Alteraciones por genes mutantes. 
 
Se considera mutación a cualquier cambio en la estructura del DNA, 
cambios en los pares de bases de nucleótidos de un gen, en la transcripción de 
genes o en los cromosomas mismos. Existen distintos tipos de anomalías 
derivadas de la pérdida o exceso de muchos genes. En general las anomalías 
genéticas cursan también con discapacidad intelectual. 
 
 
 
Existen alrededor de 100 trastornos diferentes asociados a la herencia por 
mutaciones genéticas, generalmente por genes recesivos de aparición 
temporaria. Estas alteraciones suelen producir el déficit de una enzima que 
controla un paso bioquímico de síntesis o de degradación de un producto 
corporal. El mecanismo por el que se produce el trastorno puede deberse a la 
carencia del compuesto necesario para determinada función o bien la 
presencia de niveles tóxicos de un compuesto. 
 
 
Un claro efecto de esto es la Fenilcetonuria (FCU), enfermedad de 
mecanismo hereditario ligado a un gen recesivo. Se calcula que 1 de cada 50 
personas es portadora heterocigota, por lo tanto, portadores asintomáticos, de 
dicho gen defectuoso, y los individuos que resultan afectados (homocigotas) 
son 1 de cada 10.000. 
 
El trastorno metabólico se produce por la ausencia de la enzima necesaria 
para el metabolismo de la Fenilalanina, como consecuencia de la cual se 
produce un aumento de la Fenilalanina en la sangre, que sería la responsable 
del trastorno, que cursa con severo retraso mental. Se puede detectar 
precozmente dosando el compuesto en sangre. 
 
Como la Fenilalanina es un aminoácido que está presente en la dieta 
normal, se pueden evitar los síntomas del trastorno suministrándole al niño 
afectado una rigurosa dieta pobre en Fenilalanina. Esto resulta crucial en los 
dos primeros años de edad para el desarrollo del niño. Dicha dieta se puede 
disminuir en rigurosidad en el adulto. 
 
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Como los altos niveles de fenilalanina en la mujer embarazada pueden 
afectar al embrión, se debe rigidizar la dieta en caso de gestación. De todas 
maneras, se discute la mayor incidencia de trastorno del desarrollo intelectual 
en madres con FCU, pese a la instauración de una dieta. 
 
 
Alteraciones cromosómicas. 
 
Las alteraciones genéticas conllevan diferencias apreciables en la dosis 
génica de los individuos que las portan y muy, a menudo, producen 
considerables cambios en la estructura o en la cantidad de material 
cromosómico hasta el punto de que puede detectarse de forma rutinaria con 
métodos experimentales apropiados. 
 
Un concepto importante es el de no disyunción, fenómeno que explica el 
origen de numerosas anormalidades numéricas de los cromosomas, ya sean 
autosómicos o cromosomas sexuales. Este fenómeno puede producirse en la 
meiosis I o en la meiosis II y tiene como consecuencia que en unos casos se 
hereda doblemente un cromosoma materno o doblemente un cromosoma 
paterno. 
 
Posiblemente, las anomalías de la estructura de los cromosomas son las 
más frecuentes y producen efecto sobre la ganancia o pérdida final de material 
genético con o sin repercusiones conductuales. Las alteraciones por ausencia 
o duplicación cromosómica pueden producirse en los cromosomas 
autosómicos o en el par sexual. 
 
 
Síndromes genéticos autosómicos. 
 
El síndrome de Down (SD), es la alteración autosómica más frecuente. Su 
frecuencia es de 0,6-1/1000 de todos los nacidos. Descripto por Dr. John 
Langdon Haydon Down en 1866, se le llamaba mongolismo porque se lo 
consideraba como un estado regresivo en la evolución. En 1959 se demostró la 
existencia de un cromosoma extra, que adscriben al número 21, el más 
pequeño de los cromosomas humanos. 
 
En el 95% de los casos se debe a la trisomía del par 21 y el resto presenta 
una traslocación del material del cromosoma 21 al cromosoma 14. En cerca del 
95% de estos casos, el cromosoma extra es de origen materno. Entre los 
errores maternos, la mayoría son el resultado de la no-disyunción de la primera 
división meiótica del ovocito. La edad avanzada de la madre es un factor de 
riesgo conocido. 
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El SD presenta unos rasgos fenotípicos tan característicos que su 
diagnóstico puede realizarse con facilidad en el periodo neonatal. Se han 
descrito hasta 300 rasgos diferentes y se debe recordar que ninguno es 
patognomónico, se presentan en un grado variable y algunos son edad-
dependientes. Presenta comúnmente anomalías en el rostro (párpados y 
lengua). 
 
Unos son meros rasgos físicos, sin ninguna repercusión fisiológica, pero 
otros deben buscarse debido a que pueden provocar el fallecimiento sino se 
corrigen, como las malformaciones cardiacas o digestivas. Los rasgos que 
aparecen en la edad adulta son las cataratas, la pérdida de audición y el 
hipotiroidismo. Asimismo, tienen una mayor disposición a padecer leucemia y 
demencia de tipo Alzheimer. 
 
De forma constante se asocia a discapacidad intelectual. Si bien pueden 
llegar a presentar un CI de 80, los coeficientes intelectuales superiores a 70 
son excepcionales. La mayoría puntúan entre 35 y 50 en la prueba de 
Wechsler de inteligencia. No existe una correlación directa entre la 
expresividadfenotípica y la afectación mental. 
 
 
 Síndromes genéticos ligados al par sexual. 
 
Las anomalías de los cromosomas sexuales suelen producir un menor 
impacto en la conducta, y entre ellas se destacan las que producen los 
denominados síndromes de Turner y de Klinefelter. 
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En el síndrome de Klinefelter el individuo nace con 47 cromosomas, debido a 
la duplicación del cromosoma X. Se trata de varones que tienen los testículos 
pequeños y escasa o nula producción de espermatozoides, por lo tanto, 
estériles. Suelen ser inusualmente altos y tener desarrollo de los pechos como 
una mujer. El 50% cursa con algún grado de discapacidad intelectual, pero la 
mayoría puede llevar una vida normal. 
 
 
 
El síndrome de Turner presenta 45 cromosomas, debido a presentar solo un 
cromosoma X. Se desarrolla como mujer que presenta una estructura 
subdesarrollada de sus genitales externos y que es estéril. 
 
 
 
El anteriormente llamado síndrome de súper masculinidad presenta 47 
cromosomas, por la presencia de dos cromosomas Y (XYY). Se trata de 
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varones fértiles, generalmente muy altos, a los que anteriormente se creía 
altamente agresivos, creencia que se ha disconfirmado totalmente. 
 
 
 
Otro trastorno al que en los últimos tiempos se le ha prestado mucha 
atención es el Síndrome del cromosoma X frágil. Se trata de una alteración en 
la que una pequeña región del brazo largo del cromosoma X resulta 
anormalmente débil. Está asociado a discapacidad intelectual y en algunos 
casos al autismo. 
 
 
 
 
 
 
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Retraso mental: causas, clasificación, evolución y pronóstico. 
 
La evolución del concepto retraso mental se encuentra históricamente 
relacionado con el desarrollo de las creencias sociales sobre la deficiencia 
mental y con el progreso de los conocimientos psiquiátricos. En la primera 
mitad del siglo pasado predominó la visión de la deficiencia mental como una 
degeneración, genéticamente irreversible y potencialmente peligrosa para la 
sociedad, que justificaba desde planes de esterilización hasta el confinamiento 
asilar. En la segunda mitad del siglo progresivamente se fue pasando desde el 
segregacionismo hacia el proteccionismo y, poniendo el énfasis en los 
derechos humanos, se focalizan las alternativas terapéuticas en la 
rehabilitación social. 
 
Para el diagnóstico se utilizan tres criterios: 
1. Defectos significativos en el funcionamiento intelectual. 
2. Deficiencias en las habilidades adaptativas 
3. Inicio durante el período del desarrollo 
 
La capacidad intelectual se define por el Coeficiente de inteligencia (CI), 
obtenido por la aplicación de una o más test de inteligencia normatizados. Se 
habla de defecto significativo cuando se registran dos desviaciones estándar 
por debajo de la media de inteligencia para la población. Según las escalas de 
Weschler que tienen la media en 100 y la desviación estándar en 15, se 
requiere un CI igual o menor a 70 para considerar la deficiencia mental. 
 
El segundo criterio se refiere a la limitación de las capacidades para alcanzar 
los promedios de madurez, educación, aprendizaje, independencia personal y 
responsabilidad social que corresponden a la edad cronológica y el grupo 
cultural. El tercer criterio incluye el período comprendido entre el nacimiento y 
los 18 años de edad. 
 
La gravedad se estima de acuerdo a los cálculos de inteligencia y la 
estimación de la capacidad adaptativa. De esta manera se clasifica su 
gravedad de acuerdo a los datos registrados en la siguiente tabla: 
 
Clasificación del retraso mental 
Retraso mental leve 
F70.9 (CIE 10 OMS) 
CI 50-55 a 70 
“Educable” 
85% del total 
Retraso mental moderado 
F71.9 (CIE 10 OMS) 
CI 35-40 a 50-55 
“Entrenable” 
10% del total 
Retraso mental grave 
F72.9 (CIE 10 OMS) 
CI 20-25 a 35-40 
Defectos graves en las habilidades adaptativas 
3,5% del total 
Retraso mental profundo 
F73.9 (CIE 10 OMS) 
CI < de 20-25 
Incapacidad para el cuidado personal básico 
1,5% del total 
 
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Su prevalencia es del 1% de la población general, y la mayoría de los casos 
se diagnostican entre los 10 y los 14 años de edad. 
 
Las causas pueden ser biológicas o sociales, o una combinación de ambas. 
En aproximadamente un 30-40% de los casos no puede establecerse una 
causa clara del trastorno. Las causas se resumen en la siguiente tabla: 
 
 
Etiología de los retrasos mentales 
Causas prenatales (33%) Anormalidades cromosómicas o genéticas 
Intoxicaciones intrauterinas (Alcohol, cocaína) 
Infecciones intrauterinas (Rubeola) 
Malnutrición fetal. Insuficiencia placentaria 
Causas perinatales (10%) Hipoxia o traumatismos físicos 
Complicaciones asociadas a la prematuridad y 
bajo peso al nacer. 
Causas posnatales (24%) Traumatismos físicos 
Intoxicaciones por agentes químicos 
Infecciones del SNC (Meningitis) 
Enfermedades neurodegenerativas 
Privación psicosocial (15-20%) 
Causa Indeterminada (33%) 
 
 
La edad y el modo de inicio dependen de la causa y la gravedad del mismo, 
generalmente los casos más profundos están asociados a enfermedades 
neurológicas y se descubren en forma más precoz. 
 
La evolución del trastorno depende en gran medida de la evolución de la 
enfermedad subyacente (si esta existe) y de los factores ambientales. Entre 
estos hay que considerar el medio familiar y las posibilidades de la comunidad 
respecto a la estimulación ambiental y las posibilidades pedagógicas. Los 
individuos con retraso mental leve, con una orientación pedagógica adecuada 
pueden desarrollar una buena capacidad adaptativa y desarrollar una vida 
productiva. 
 
 
Concepto de inteligencia. 
 
El concepto de inteligencia es un constructo creado por la ciencia psicológica 
utilizado para referirse a las distintas capacidades cognitivas del ser humano. 
Los intentos por definirlo han estado plagados de polémicas por tratarse de un 
concepto muy complejo. En general se refiere dos aspectos, el potencial y el 
desempeño intelectual de una persona en determinada edad y medio cultural. 
 
Las variaciones en el potencial cognitivo y el desempeño intelectual entre los 
distintos individuos han sido estudiadas en forma comparativa y en forma 
correlacionada con la edad correspondiente. De esta manera se desarrollaron 
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una variedad de tests que fueron estandarizados y cuyos resultados numéricos 
expresan el coeficiente de inteligencia (CI). Los resultados por encima de la 
media expresan una alta capacidad intelectual, y por debajo de la misma la 
deficiencia. Se define la deficiencia mental en un resultado que se ubique dos 
desviaciones estándar por debajo de la media de inteligencia para la población. 
 
Tan difícil y polémica como su definición es la determinación de las causas 
de su desarrollo. Es muy difícil poder determinar cuanto intervienen las 
causales genéticas y las ambientales. Para esto se han desarrollado distintasestrategias de investigación. Una de ellas compuesta por estudios de adopción 
y en gemelos mono y heterocigotos indica que entre el 45 y el 80% de las 
variaciones del CI se pueden atribuir a factores hereditarios.