SÍNDROME NEFROTICO (3)

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Síndrome nefrótico.
EPIDEMIOLOGÍA. 
Se presentan anualmente unos 2-7 nuevos casos por cada 100.000 niños menores de 18 años, la mayoría en la primera década de la vida. Más común en los niños que en las niñas en los grupos de edad más jóvenes, pero una vez que se llega a la adolescencia no hay diferencias significativas entre los géneros. Mayor incidencia y enfermedad más grave observada en poblaciones afroamericanas e hispanas.
Dos tercios de los casos de síndrome nefrótico que ocurren durante el primer año de vida y hasta el 85 % de los casos que ocurren durante los primeros tres meses de vida tienen una base genética y un resultado deficiente. 
DEFINICIÓN. 
El síndrome nefrótico es patognomónico de enfermedad glomerular. Es la consecuencia clínica del aumento de la permeabilidad glomerular, que se traduce en proteinuria masiva e hipoalbuminemia y que se acompaña de forma variable de edema, hiperlipemia y lipiduria. 
Se define como proteinuria superior a 3,5 g/24 h por m2 en adultos o a 40 mg/h por m2 en niños.
En condiciones normales, la excreción urinaria de proteínas es menor a 150–300 mg/24 h (< 30 mg/ 24 h de albúmina, < 10 mg/24 h de proteínas de bajo peso molecular que se filtran libremente y < 60 mg/24 h de proteínas tubulares [Tamm–Horsfall e inmunoglobulinas])
CLASIFICACIÓN Y ETIOLOGÍA
Los niños se clasifican en función de si hay o no signos de enfermedad sistémica. 
 ●Síndrome nefrótico primario, sx en ausencia de una enfermedad sistémica identificable. 
●Trastornos sin inflamación glomerular en la biopsia renal. Se incluyen en este grupo el síndrome nefrótico idiopático y algunos casos de nefropatía membranosa.
●Trastornos nefríticos asociados con un sedimento urinario activo (hematíes y cilindros celulares) y la presencia de inflamación glomerular en la biopsia renal. En este grupo se incluyen la glomerulonefritis membranoproliferativa y la nefropatía por inmunoglobulina A (IgA).
Síndrome nefrótico idiopático: es la forma más común de síndrome nefrótico infantil y representa más del 90 % de los casos entre 1 y 10 años de edad y el 50 % después de los 10 años. Se define por la asociación de un síndrome nefrótico con hallazgos de biopsia renal de borramiento difuso del proceso del pie en microscopía electrónica y cambios mínimos (Enfermedad de cambios mínimos).
La mayoría de los pacientes tienen hallazgos histológicos de MCD. La gran mayoría de los pacientes con MCD (> 90 por ciento) responden a la terapia con esteroides.
Síndrome nefrótico secundario: En niños menores de un año de edad y puede ser secundario (principalmente debido a una infección) o primario.
●Trastornos sin inflamación glomerular en la biopsia renal. Se incluyen en este grupo algunos casos de nefropatía membranosa (p. ej., debido a lupus, infección crónica por hepatitis B), GEFS secundaria debido a la pérdida de nefronas como resultado de cicatrización renal o hipoplasia y, rara vez, trastornos como la amiloidosis. 
●Trastornos nefríticos asociados con un sedimento urinario activo (hematíes y cilindros celulares) y la presencia de inflamación glomerular en la biopsia renal. En este grupo se incluyen una variedad de trastornos:
- Glomerulonefritis posinfecciosa y endocarditis infecciosa.
- Lupus eritematoso sistémico. 
- Vasculitis, como vasculitis IgA (púrpura de Henoch-Schönlein) y, rara vez, vasculitis asociada a ANCA. 
•Otras causas incluyen la enfermedad de células falciformes, que generalmente se asocia con GEFS secundaria, síndrome de Alport y síndrome urémico hemolítico. 
FISIOPATOLOGÍA.
El síndrome nefrótico, se debe a la proteinuria glomerular, caracterizada por una mayor filtración de macromoléculas a través de la pared capilar glomerular. 
El podocito parece ser el principal objetivo de lesión:
● La afección estructural más común es el borramiento del proceso del pie de los podocitos, la rotura del diafragma de hendidura y un agotamiento relativo o absoluto de los podocito.
●La lesión hereditaria de los podocitos se debe a mutaciones de las proteínas de los podocitos que son importantes para el mantenimiento del diafragma de hendidura, como nefrina (proteína que controla la permebilidad) y podocina, o mutaciones en proteínas que afectan la integridad del citoesqueleto de los podocitos, como alfa-actinina-4 
Causas de proteinuria son: 
a. Alteraciones en la barrera de filtración glomerular (endotelio fenestrado, membrana basal glomerular y diafragma hendido entre los pies de los podocitos). La filtración de macromoléculas a través de la pared capilar glomerular normalmente está restringida por dos mecanismos: selectividad de carga y selectividad de tamaño. Las células endoteliales y la GBM tienen una carga neta negativa debido a los polianiones, como los proteoglicanos de sulfato de heparán. Esto crea una barrera de carga para la filtración de aniones grandes como la albúmina. En comparación, la inmunoglobulina G (IgG) circulante es predominantemente neutra o catiónica, y su filtración no está limitada por la carga. En MCD, la causa más común de síndrome nefrótico en niños, hay una pérdida de carga aniónica que no se acompaña de ningún daño estructural o cambio en la unidad de filtración glomerular observada por microscopía óptica. Sin embargo, la microscopía electrónica demuestra el borramiento de los podocitos epiteliales
b. Aumento en la concentración plasmática de proteínas filtrables por una barrera de filtración glomerular normal (proteinuria por sobreflujo): Ej: mieloma múltiple, en donde hay un exceso de producción de cadenas ligeras de inmunoglobulinas (pasan la membrana)
c. Disminución de la reabsorción tubular (tubulopatías) 
d. Aumento en la excreción de proteínas tubulares estructurales (necrosis tubular aguda).
En pacientes con síndrome nefrótico, la albúmina es la principal proteína urinaria, pero también se pueden perder otras proteínas plasmáticas, incluidos los inhibidores de la coagulación (antitrombina III, proteína C, S, factores de la coagulación IX, XI, XII, incrementados de fibrinógeno, activador del plasminógeno tisular y un aumento en la agregabilidad plaquetaria), transferrina.
Hipoalbuminemia: no se comprende completamente. La mayor pérdida es urinaria.
La síntesis de albúmina hepática aumenta en respuesta a la pérdida de albúmina. Este efecto está mediado por un aumento de la expresión del gen de la albúmina hepática estimulada en parte por la baja presión oncótica. La baja presión oncótica tiene un segundo efecto clínicamente importante: aumenta la síntesis de lipoproteínas hepáticas, que juega un papel importante en el desarrollo de hiperlipidemia. 
Hiperlipidemia y lipiduria: las dos anomalías lipídicas más frecuentes en el síndrome nefrótico son la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia. La disminución de la presión oncótica plasmática parece estimular la síntesis de lipoproteínas hepáticas, lo que resulta en hipercolesterolemia, porque estimularía directamente la transcripción del gen de la apo B hepática. El metabolismo alterado es el principal responsable de la hipertrigliceridemia nefrótica. La cascada de deslipidación en la que las (VLDL) se convierten en IDL y luego en LDL por las lipoproteínas lipasas se ralentiza en el síndrome nefrótico. 
La lipiduria suele estar presente en el síndrome nefrótico. 
También hay alteraciones en la funcionalidad de la lipoproteína lipasa periférica que se traduce en un incremento de VLDL y triglicéridos, además de las pérdidas urinarias de HDL.
En otra serie de pacientes nefróticos que entraron en remisión, una disminución del colesterol plasmático se acompañó de una reducción de la PCSK9 plasmática. Los ratones que carecen de PCSK9 hepática tenían niveles de lípidos más bajos en comparación con los ratones de tipo salvaje. Hasta el momento, no hay informes de pacientes nefróticos tratados con inhibidores de PCKS9, pero estos fármacos tienen un interés potencial en el tratamiento de pacientes hiperlipidémicos con nefrosis resistentes o intolerantes a las estatinas.
Edema: se han propuesto dos mecanismos:
●Retenciónprimaria de sodio inducida directamente por la enfermedad renal (hipótesis de sobrellenado)
●Retención secundaria de sodio en la que la presión oncótica plasmática baja debido a la hipoalbuminemia promueve el movimiento de líquido desde el espacio vascular hacia el intersticio, lo que conduce a un llenado insuficiente de la vasculatura y a la activación del SRAA ( hipótesis de llenado insuficiente)
El edema (excepto si es por una alergia) no se vuelve clínicamente aparente hasta que el volumen intersticial ha aumentado de 2,5 a 3 L, una cantidad que es casi igual al volumen plasmático. Por lo tanto, los pacientes desarrollarían hemoconcentración marcada y shock si el volumen plasmático no se mantuviera mediante la retención renal de sodio y agua para compensar el desplazamiento de líquido hacia el intersticio.
La importancia clínica de distinguir entre estos mecanismos es la capacidad de tolerar la terapia con diuréticos. Los diuréticos se toleran bien en pacientes con retención renal de sodio pero, si el llenado insuficiente es el mecanismo principal, puede conducir a un empeoramiento de la hipovolemia, evidenciado clínicamente por una elevación de la creatinina sérica. 
Los pacientes con volumen intravascular elevado debido a retención renal primaria de sodio tienen más probabilidades de tener una tasa de filtración glomerular menor del 50% de lo normal, una concentración de albúmina plasmática mayor de 2 g / dl (20 g / l) e hipertensión.
Los pacientes con llenado insuficiente tienen más probabilidades de tener una tasa de filtración glomerular superior al 75% de lo normal y una enfermedad con cambios mínimos de inicio agudo o hipoalbuminemia grave (a menudo por debajo de 1 g / dl [10 g / l]).
Adicionalmente las HDL se encuentran bajas o en niveles normales, lo cual genera un perfil altamente aterogénico que puede explicar, en parte, el elevado riesgo cardiovascular de los paciente con síndrome nefrótico, sin desestimar la influencia de la hipercoagulabilidad, hipertensión arterial y deterioro de la función renal que son frecuentes en estos pacientes, y sin duda relevantes como factores que influencian un pronóstico adverso cardiovascular.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS 
En la mayoría de los niños, el primer signo de síndrome nefrótico es el edema facial. La presión arterial elevada y la hematuria son hallazgos menos comunes en niños con enfermedad de cambios mínimos que en niños con glomeruloesclerosis focal y segmentaria o causas secundarias de síndrome nefrótico.
1. Hipoalbuminemia.
2. Edema: suele ser la primera manifestación; aparece en partes blandas y en casos graves puede comportar ascitis, derrame pleural y anasarca.
El líquido intersticial tiende a acumularse en áreas dependientes donde la turgencia tisular es baja. Por tanto, el edema periorbitario al despertar por la mañana y el edema de los pies son frecuentes. 
3. Hiperlipidemia 
4. Pérdida de inmunoglobulinas y de factores del complemento, tendencias a infecciones infecciones (peritonitis espontáneas, celulitis, e infecciones pulmonares, meníngeas y digestivas). 
5. Trombosis, suele aparecer en venas renales y de extremidades inferiores, incluso arteriales.
6. Hipertensión arterial, que aparece en el 42,5% de los pacientes. 
7. Insuficiencia renal aguda, que se observa con más frecuencia en pacientes de edad avanzada, con hipoalbuminemia grave, tratados con dosis altas de diuréticos.
COMPLICACIONES. 
· Infección bacteriana y viral grave debido a un deterioro inmunológico
· Tromboembolismo debido a hipercoagulabilidad
DIAGNÓSTICO
 CRITERIOS: Excreción urinaria de proteínas superior a 50 mg/kg por día E Hipoalbuminemia
Secuencia de los estudios para un paciente con síndrome nefrótico.
• Confirmación de la proteinuria (tira reactiva con 2/3 o 4 +)
• Investigar hematuria microscópica (tira reactiva con 1/2 o 3 +)
• Descartar la infección urinaria (sedimento urinario, urocultivo y antibiograma)
• Determinar la relación proteína: creatinina o albúmina:creatinina en la orina de la mañana (300-350 mg/mmol en el SN).
• Análisis de sangre básicos
 -Hemograma y tiempo de coagulación
 -Pruebas de función renal incluyendo creatininemia y cálculo del índice de filtrado glomerular
 -Pruebas de función hepática para excluir una hepatopatía concomitante
 -Perfil óseo—calcio plasmático corregido (para la albúmina)
• Investigar otras enfermedades sistémicas y causas de SN
	-Proteína C reactiva
	-Glucemia
	-Inmunoglobulinas, por electroforesis de suero y orina
	-Pesquisa de enfermedades autoinmunes, (anticuerpo antinuclear, anticuerpo antidoble cadena de ADN y complementos C3 y C4)
	-Hepatitis B y C y VIH (luego de haber obtenido el consentimiento informado)
• Radiografía de tórax y abdomen o ecografía renal (especialmente si la función renal es anormal)
	-Buscar derrame pleural o ascitis
	-Confirmar la presencia de los 2 riñones, tamaño y forma y la ausencia de obstrucción
• Estar alerta a las complicaciones como el tromboembolismo
-Ecografía Doppler venosa de las piernas ante la sospecha de trombosis venosa profunda
Los estudios serológicos : anticuerpos antinucleares (ANA), complemento (C3 / C4 y el complemento total de hemolítica), electroforesis de proteínas. 
• Investigar la causa sistémica y renal del SN: Biopsia renal bajo control ecográfico
La biopsia renal percutánea generalmente está contraindicada en los siguientes contextos:
● Diátesis hemorrágica incorregible
● Riñones pequeños o riñones con adelgazamiento cortical severo, que generalmente son indicativos de enfermedad crónica irreversible
● Hipertensión severa, que no se puede controlar con medicamentos antihipertensivos.
● Múltiples quistes bilaterales o un tumor renal
●Hidronefrosis
●Infección renal o perirrenal activa
● Un paciente que no coopera
TRATAMIENTO DEL EDEMA.
Incluye medidas posturales, dieta y diuréticos.
Dieta
Incluye la restricción de sal a 2 g diarios. En pacientes con hiponatremia con sodio sérico de menos de 135 mEq/L, se requiere restricción de líquidos ya que la acumulación de líquido es el resultado de una secreción inadecuada de hormona antidiurética, secundaria a la depleción del volumen intravascular.
Medidas posturales
El reposo en decúbito supino es recomendable en la anasarca, al favorecer la diuresis al disminuir la presión hidrostática de las extremidades inferiores y pasar líquido desde el espacio intersticial hacia el plasmático.
La colocación de vendas elásticas hasta la raíz del muslo, junto con una adecuada profilaxis antitrombótica, favorece la diuresis.
Diuréticos
Los diuréticos solo deben administrarse en casos de edema severo y solo si no hay una depleción significativa del volumen intravascular.
En ocasiones los diuréticos tiazídicos o ahorradores de potasio pueden ser suficientes. Sin embargo, en la mayoría de los casos se necesitarán diuréticos de asa (furosemida, 40-120 mg i.v., 80-240 mg p.o.; torasemida, 15-50 mg p.o.), y administrarse con mayor frecuencia. 
Deben monitorizarse periódicamente la función renal y la situación hemodinámica, ya que los diuréticos pueden disminuir el volumen circulante efectivo y precipitar hipotensión, fracaso renal agudo y trombosis, especialmente en hipoalbuminemias graves.
Los pacientes con anasarca (edema masivo y generalizado) e hipoalbuminemia intensa inferior a 2 g/dL pueden tratarse con furosemida (1 a 2 mg/kg por dosis) en combinación con albúmina pobre en sal (0,5 a 1 g/kg infundidos durante cuatro horas). Sin embargo, esta modalidad de tratamiento debe considerarse con precaución debido al riesgo de complicaciones graves, como edema pulmonar, hipertensión o insuficiencia cardíaca congestiva
TRATAMIENTO DE LA HIPOPROTEINEMIA
Las dietas hiperproteicas no se recomiendan, ya que inducen mayor proteinuria que puede agravar la lesión glomerular renal.
Si la función renal es normal se recomienda la ingesta de 0,8-1 g/kg de peso y día de proteínas de alto valor biológico (dieta normoproteica). En los niños sí se recomienda una ingesta algo superior (1,5 g/kg/24 h) para preveniralteraciones del crecimiento. La ingesta calórica debe ser elevada (35 kcal/kg de peso y día) para garantizar una adecuada síntesis hepática de proteínas.
En los pacientes con deterioro de la función renal se recomienda una restricción proteica moderada (0,6-0,8 g/kg de peso y día), suplementada con aminoácidos. Los IECA y los ARA II son fármacos muy eficaces para disminuir de forma inespecífica la proteinuria, sobre todo si se restringe la ingesta de sal. RAM: hiperpotasemia e insuficiencia renal aguda, por lo que no se aconseja combinar estos fármacos.
TRATAMIENTO DE LA HIPERLIPEMIA
Conseguir un colesterol LDL inferior a 100 mg/dL. Las estatinas son las que consiguen reducciones más importantes de LDL, por lo que son de elección en monoterapia. La asociación de estatinas con ezetimiba ha demostrado ser eficaz para disminuir la morbilidad cardiovascular en pacientes con enfermedad renal crónica, si bien se desconoce si esta eficacia es trasladable al síndrome nefrótico.
TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES INFECCIOSAS.
Se recomienda penicilina profiláctica en niños, por lo menos mientras están edematosos, como medida eficaz para prevenir infecciones por neumococo.
Se aconseja la vacunación frente al virus de la varicela zóster y la vacunación frente al neumococo.
TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES TROMBÓTICAS
En presencia de cualquier fenómeno tromboembólico se debe iniciar tratamiento con heparina, seguido de anticoagulación oral durante al menos 6 meses. Si persiste el síndrome nefrótico, es aconsejable mantener la anticoagulación, por lo menos hasta que la albúmina sérica sea superior a 2 g/dL (20 g/L [29 mmol/L]).
Usan anticoagulación con heparinas de bajo peso molecular o con anticoagulantes orales en aquellas situaciones de alto riesgo (encamamiento prolongado, intervenciones quirúrgicas) o en pacientes con nefropatía membranosa o con albúmina sérica inferior a 2 g/dL (20 g/L [290 mmol/L]). No hay evidencia que justifique la utilización de antiagregantes plaquetarios.
● Si el riesgo de hemorragia asociado a la anticoagulación es alto o el nivel de albúmina sérica es ≥3,0 g / dl, no administramos anticoagulación profiláctica.
● Si el riesgo hemorrágico asociado a la anticoagulación es bajo y el nivel de albúmina sérica es <3,0 g / dl, administramos anticoagulación profiláctica con heparina de bajo peso molecular o warfarina .
● Si el riesgo hemorrágico asociado a la anticoagulación es intermedio y el nivel de albúmina sérica es <2,0 g/dl, se administra anticoagulación profiláctica con heparina de bajo peso molecular o warfarina 
● Si el riesgo de hemorragia asociado a la anticoagulación es intermedio y el nivel de albúmina sérica está entre 2,0 y 2,9 g / dl, la decisión de administrar anticoagulación profiláctica debe tomarse caso por caso después de sopesar los beneficios y riesgos de la anticoagulación
Los recién nacidos y los bebés pueden necesitar dosis de hasta 3 mg/kg administradas cada 12 horas, mientras que los niños mayores generalmente solo necesitan 1 mg/kg administrada cada 12 horas
No se define la duración óptima de la terapia de anticoagulación profiláctica en pacientes con síndrome nefrótico. Continuamos con la anticoagulación profiláctica hasta la remisión del síndrome nefrótico o cuando se alcanza una albúmina sérica superior a 3,0 g / dl, momento en el que interrumpimos la anticoagulación si no hay otra indicación de anticoagulación.
CORTICOIDES.
La causa más común de SN idiopático, es MCD, que generalmente responde a la terapia con esteroides por lo que se inicia terapia empírica con esteroides en todos los pacientes con una alta probabilidad de tener MCD en criterios clínicos sin confirmación del diagnóstico por biopsia renal. Iniciar si cumplen criterios: 
●Edad mayor de 1 año y menor de 10 años
●Ninguno de los siguientes hallazgos: hipertensión, hematuria macroscópica, marcada elevación de la creatinina sérica
●Niveles normales de complemento
●Sin síntomas extrarrenales, como erupción malar o púrpura
El régimen habitual consiste en la administración de prednisona a 60 mg/m2/día en dosis única o dividida, equivalente a 2 mg/kg/día y con una dosis máxima diaria de 80 mg, por vía oral durante 4 semanas. Si la proteinuria ha desaparecido en este tiempo, se reduce la prednisona a 40 mg/m2 en día alternos durante 4 semanas más y, al finalizar éstas, se disminuye gradualmente la dosis de prednisona para llegar a su suspensión al cabo de otras 8 semanas, de forma que el período total de corticoterapia inicial dura 4 meses.
Para los pacientes que continúan con proteinuria después de cuatro semanas, administramos tres pulsos intravenosos (IV) de metilprednisolona (1000 mg/1,73 m 2 ) en días alternos en lugar de un ciclo adicional de prednisona oral que se usa en otros centros
Otros regímenes de esteroides incluyen los siguientes:
●Children's Nephrotic Syndrome Consensus, terapia inicial con prednisona oral de 2 mg/kg por día durante seis semanas, seguida de prednisona en días alternos de 1,5 mg/kg durante seis semanas adicionales.
● Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) de 2012 recomendaron inicial con prednisona de 60 mg/m 2 o 2 mg/kg por día durante cuatro a seis semanas (dosis máxima de 60 mg/día), seguido de prednisona en días alternos de 40 mg/m 2 o 1,5 mg/kg (dosis máxima de 40 mg/día) y se redujo de dos a cinco meses.
●Las pautas de la Sociedad Canadiense de Nefrología (CSN) de 2014 recomendaron una terapia inicial de prednisona de 2 mg/kg por día más allá de las 12 semanas y hasta los seis meses 
Los términos empleados para definir la respuesta al tratamiento en niños con SN son como sigue:
La remisión completa es la resolución de la proteinuria definida como una proporción de proteína en orina a creatinina (UPCR, por sus siglas en inglés) basada en una primera micción matutina o una recolección de 24 horas de ≤20 mg/mmol (0,2 mg de proteína/mg de creatinina) o lecturas de tira reactiva de orina negativas o trazas. proteína en tres días consecutivos.
La remisión parcial es una disminución de la proteinuria con una UPCR basada en la orina de la primera mañana o en una muestra de orina de 24 horas de >20 pero <200 mg/mmol y, si está disponible, albúmina sérica ≥30 g/L.
La recaída es la recurrencia de proteinuria en rango nefrótico después de una remisión completa o parcial.
–Recaídas frecuentes: 2 o más recaídas en los primeros 6 meses tras la respuesta inicial, o 4 o más recaídas en un período de 12 meses.
–Corticodependencia: 2 recaídas consecutivas durante la disminución de la dosis de esteroides o dentro de los 14 días siguientes a su supresión.
–Corticorresistencia: fallo para alcanzar la remisión tras 8 semanas de tratamiento a dosis altas. 
En la práctica clínica suele considerarse que el SN es corticorresistente cuando no se logra la remisión tras 4 semanas de prednisona diaria a 60 mg/m2 más la administración de 3 pulsos a días alternos de 30 mg/kg (dosis máxima de 1 g) de metilprednisolona por vía intravenosa.
En pacientes con recaídas frecuentes puede ser de utilidad la administración prolongada durante varios meses de dosis bajas de prednisona a días alternos (0,2-0,3 mg/kg), con el fin de intentar espaciar la aparición de las recaídas.
En niños con corticodependencia de dosis altas de esteroides (0,5-1 mg/kg), el fármaco más comúnmente empleado es la ciclofosfamida, a dosis de 2 o 3 mg/kg/día durante 12 u 8 semanas, respectivamente.