SÍNDROME NEFRÓTICO

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SÍNDROME NEFRÓTICO
Es el conjunto de signos y síntomas generados por un daño glomerular caracterizado por el aumento de la permeabilidad de la membrana basal glomerular a las proteínas plasmáticas debido a una alteración de la barrera de filtración glomerular. Donde debe existir: 
· Proteinuria(es el signo mas importante) 
· La cantidad de proteinas debe ser Mayor de 3.5g/24h/1,73 de superficie corporal (sc) en adultos
· O también se puede usar la relación en la orina entre proteínas/creatinina la cual tiene que ser > 3000 miligramos/gramo
· También se puede considerar una proteinuria > 40 mg/hora/m2 de superficie corporal 
· microalbuminuria (Albumina en la orina) en el síndrome nefrótico se encuentra > 2,2 g/24h 
· La relación albumina /creatinina debe ser en el síndrome nefrotico igual a e 2220 miligramos/gramo.
· Caso especial: En pacientes azoados(altos niveles de compuestos nitrogenados en sangre ): Se puede encontrar síndromes nefróticos con valores de proteinuria inferior a 3,5 gramos en 24 horas,(Según la asociación colombiana de nefrología e hipertensión arterial) 
· Hipoalbuminemia (albumina <2.5g/dl o menos de 25g/L): 
· Hiperlipidemia: 
· Donde también se puede encontrar: 
· Edema generalizado
· Lipiduria 
Etiología: Su origen se puede dividir en dos causas: 
Este síndrome puede aparecer tras lesiones funcionales o estructurales de las células endoteliales y de la membrana basal, pero la mayoría de las ocasiones existen lesiones de los podocitos que forman parte de la capa visceral de la cápsula de Bowman
1. Primaria: 
a. Son las entidades patológicas que generan inflamación o una reacción inmunitaria que generan alteraciones intrínsecas y aisladas del parénquima renal, en otras palabras atacan directamente al glomérulo.
i. Epidemiologia: 
ii. La causa más común en los niños es la glomerulonefritis de cambios mínimos. 
iii. En los adultos de raza blanca: con mayor frecuencia se debe a la nefropatía membranosa
iv. Y las poblaciones de ascendencia africana podemos encontrar la glomeruloesclerosis focal y segmentaria
v. Los efetos desencadenantes de esta síndrome varían sin embargo las enfermedades infecciosas del tracto respiratorio superior, se encuentra como factor desencadenante en casi la mitad de los casos, una reacción alérgica en un tercio de los casos y, más raramente, una picadura de insecto, vacunación, tratamiento de estrés psicológico.
	Causas primarias del síndrome nefrótico 
	Prevalencia en adultos 
	Nefropatía de cambios mínimos
	11-28%
	Glomerulonefritis esclerosante y focal
	15-35%
	Glomerulonefritis membranosa
	30-33%
	Glomerulonefritis membrana proliferativa
	12%
	Nefropatía IgA
	20%
	Nefropatía C1q
	
	Nefropatía IgM
	
Fuente: Sociedad Española de Nefrología
2. Secundaria: Son aquellas enfermedades sistémicas que afectan al glomérulo de manera secundaria ejemplo( lupus eritematoso, Diabetes mellitus)
a. Es mayor en los adultos 
	Causantes secundarias del síndrome nefrótico
	
	Enfermedades sistémicas
	1. Lupus Eritematosos Sistémico 
2. Enfermedad mixta del tejido conectivo
3. Síndrome de Goodpasture
4. Vasculitis
5. Dermatitis herpetiforme
6. Lipodistrofia parcial adquirida
7. Sarcoidosis
8. Dermatomiositis
9. Artritis reumatoide
10. Púrpura de Schönlein Henoch
11. Crioglobulinemia
12. Colitis ulcerosa
13. Síndrome de Sjögren
	Enfermedades metabólicas y genético familiares
	1. Diabetes
2. Enfermedad de Graves Basedow
3. Síndrome de Alport
4. Síndrome de uña-rótula 
5. Déficit de alfa antitripsina
6. Síndrome nefrótico congénito
7. Amiloidosis 
8. Hipotiroidismo
9. Enfermedad de Fabry
10. Cistinosis
11. Anemia de células falciformes
12. Síndrome nefrótico familiar
	Enfermedades infecciosas 
	1. Endocarditis bacteriana 
2. Sepsis 
3. VIH
4. Hepatitis c
5. Otras
	Neoplasias
	1. Tumores sólidos, linfomas y leucemias 
	Fármacos
	2. Mercurio
3. Probenecid
4. Heroína
5. Rifampicina
6. Interferón
7. Sales de oro
8. Captopril
9. Litio 
10. Warfarina
11. Penicilamina 
12. AINES
13. Contrastes yodados
	Otras
	1. Preeclampsia
2. Nefroangiosclerosis
3. Hiperfiltración
4. Nefropatía crónica del injerto
5. Necrosis papilar
6. Nefropatía por reflujo 
7. HTA vasculorrenal
Fuente: Sociedad Española de Nefrología
Epidemiologia:
· El síndrome nefrótico es una enfermedad crónica importante en los niños. 
· La incidencia anual estimada de síndrome nefrótico en niños sanos es de dos a siete nuevos casos por cada 100.000 niños menores de 18 años.
· Es más común en los niños que en las niñas en los grupos de edad más jóvenes, pero una vez que se llega a la adolescencia no hay diferencias significativas entre los géneros.
Fisiopatología: 
· La pared o barrera de filtración glomerular está conformada por tres capas: la más interna es el endotelio vascular(este es fenestrado), la capa media que corresponde la membrana basal glomerular, y la capa más externa que corresponde a la capa epitelial conformada por podocitos, sus pies, y el diafragma en hendidura entre ellos(los cuales forman el filtro glomerular) 
· Este filtrado glomerular tiene dos Resistencias:
· La resistencia por carga eléctrica se debe a que la membrana basal glomerular está compuesta por glucosaminoglicanos polianiónicos.
· Está carga eléctrica negativa de la membrana basal glomerular impide que proteínas séricas aniónicas puedan ser excretadas por la orina, incluso si su tamaño es pequeño como es el caso de la albumina 
· La resistencia por el tamaño de las partículas se da por el diámetro de los poros que impide la fuga de moléculas de más de 150 kd
· Bueno se plantean distintas teorías de las alteraciones de las barreras mencionadas como:
· Que la causante son mutaciones en varias proteínas de podocitos en familias con síndrome nefrótico hereditario, 
· las respuestas inmunes polarizadas de linfocitos T alterados en donde estas células generan un factor de perniabilidad,
· También se plantea que citocinas de tipo II aumentan los niveles plasmáticos de IgE, IgG4 las cuales pueden generar un daño glomerular 
· Otra hipótesis sugiere que los podocitos expresan receptores para IL-4 e IL-13, la activación de estos receptores podría alterar la permeabilidad glomerular dando como resultado proteinuria
· Pero al lesionarse el glomérulo, los poros de la membrana glomerular pueden se de dos maneras o pierden su carga negativa , permitiendo que proteínas como la albúmina, la antitrombina y las inmunoglobulinas la atraviesan y aparezcan en la orina (denominándose proteinuria selectiva y siendo una característica de la glomerulonefritis de cambios mínimos, llamada así porque a nivel microscópico no revela tantas lesiones); o la otra alternativa es que los poros sean más amplios(Aumento de perniabilidad), las proteínas se van a filtrar sin importar el tamaño (denominándose proteinuria no selectiva y siendo característica del resto de los casos de síndrome nefrótico). 
· La albúmina es la principal proteína de la sangre capaz de mantener la presión oncótica, lo que evita se extravasen fluidos al medio extracelular, al disminuir esta proteína, disminuye la presión oncótica, y como consecuencia ocasiona el edema. 
· En respuesta a la hipoproteinemia, el hígado activa un mecanismo compensatorio, el cual sintetiza una mayor cantidad de proteínas como la 2-alfa-macrobulina, las lipoproteínas y el incremento de e la angiopoietin-like proteína 4(ANGPTL4) que convierte la lipasa plasmática a en una monómero que no tiene acción biológica dando como resultado la inhibición de la lipasa plasmática.
· La lipasa normalmente se unía a la molécula Hdl para generar una hidrólisis y remoción de triglicéridos, sin embargo al no estar activa se produce un incremento de los triglicéridos en las moléculas de VLDL los cuales se encargan de trasportar las moléculas del Ldl al torrente sanguíneo lo que provoca el aumento de los niveles plasmáticos de colesterol total, LDL, VLDL, IDL, lipoproteína A y, menos frecuentemente, hipertrigliceridemia y descenso de HDL. siendoestas las causantes de hiperlipidemia y aumentando el riesgo cardiovascular de los paciente
· También se puede generar una trombosis debido a una situación de hipercoagulabilidad, entre otros factores por la pérdida urinaria de antitrombina III que también se ve asociado a una Hiperviscosidad por aumento del hematocrito y del fibrinógeno.,por ultimo se suma a esto esta el aumento en la síntesis de factor V, VII y von Willebrand, hiperfibrinogenemia por aumento en la síntesis hepática en respuesta a hipoalbuminemia.
Manifestaciones clínicas: 
· Hipoalbuminemia: aparece cuando la capacidad de síntesis hepática se ve superada por las pérdidas urinarias de albúmina y el catabolismo renal.
· Que suele demostrase por uñas con bandas blanquecinas transversales
· Edemas: suelen ser la primera manifestación, aparece en partes blandas, y es frio, blando y deja signo del godet o fóvea.
· Inicial mente se deposita en los tobillos y progresa a la región al rededor los ojos (párpados).
· Cuando se hace permanente se evidencia como edema facial (facies abotagada) (este edema es mayor en los niños) que finalmente, se extiende generando la anascara y genera derrame de serosas pericárdica, pleural y peritoneal, por lo que puede acompañarse disnea y distención abdominal
· Aparece debido a la reabsorción de sodio y agua secundaria a la disminución de la presión oncótica capilar o por aumento de la reabsorción tubular de sodio y agua, posiblemente mediado por el efecto tóxico de la proteinuria sobre las células tubulares.
· Hiperlipemia :
· La lipiduria se manifiesta con aparición de cilindros grasos en el sedimento urinario.
· Esta hiperlipidemia se puede presentar xantomas que son pápulas amarrillas que contienen histocitos cargados de lípidos
· Trombosis:
· Tienen una incidencia entre el 10 y el 40%, que suele aparecer en las venas renales y en los miembros inferiores, provocando trombosis venosa profunda.
· Se debe a una situación de hipercoagulabilidad, entre otros factores por la pérdida urinaria de antitrombina III que también se ve asociado a una Hiperviscosidad por aumento del hematocrito y del fibrinógeno.
· También se aumenta a esto el aumento en la síntesis de factor V, VII y von Willebrand, hiperfibrinogenemia por aumento en la síntesis hepática en respuesta a hipoalbuminemia.
· Hipertensión arterial: En el 42% de los pacientes se halla 
Diagnostico: 
· Pruebas de orina: la proteinuria en rango nefrótico será evidente por 3+ o 4+ lecturas en la tira reactiva, o por pruebas semicuantitativas con ácido sulfosalicílico
·  Una lectura de 3+ representa 300 mg / dL de proteína urinaria o más, lo que se correlaciona con una pérdida diaria de 3 g o más y, por lo tanto, está en el rango nefrótico
· Muestras de orina durante 24 horas (para una medida precisa), la proteinuria (3.5 g de proteína) es diagnóstica
· La presencia de lípidos libres o lípidos dentro de las células tubulares, dentro de los cilindros o como glóbulos libres, sugiere un trastorno glomerular.
· Análisis de sangre:   el nivel de albúmina sérica es clásicamente bajo en el síndrome nefrótico, la albúmina sérica a menudo es <2,5 g / dl
· Los niveles de creatinina son variables y dependen de la insuficiencia renal
· Estudios serológicos: Sirven para buscar las causas secundarias a los síndromes nefróticos; ejemplos de estos son; glucosa sérica o Hb glicosilada (HbA), anticuerpos antinucleares, pruebas serológicas de hepatitis B y C, electroforesis de proteínas en suero u orina, crioglobulinas, factor reumatoide, prueba serológica para sífilis
· Ecografía: Se usa para personas con un solo riñon ya que la biopsia esta contraindicado y demuestra ecogenicidad renal
· Biopsia renal: indicada para: síndrome nefrótico congénito, niños mayores de 12 años al inicio, resistencia a esteroides, recaídas frecuentes o dependencia a esteroides, manifestaciones nefríticas significativas.
Tratamiento: 
· Se debe tratar de manera generar con esteroides independientemente de la histopatología, siendo la terapia inicial:
· Prednisona: 60 mg / m2 administrados diariamente durante cuatro semanas (dosis máxima, 60 mg / día),luego 40 mg / m2 / en días alternos durante cuatro semanas, después reducir la dosis de 5 mg / m2 a 10 mg / m2 cada semana durante otras cuatro semanas y luego deténgase.(los ciclos de 12 semanas dan mas efectividad que los de 6)
· Recaída: Se debe reiniciar la prednisolona una vez que se ha diagnosticado una recaída: 2 mg / kg al día (máximo 60 mg) hasta que la orina sea negativa o traza durante tres días, luego 40 mg / m 2 / en días alternos durante 4 semanas y luego suspender o disminuya la dosis durante 4 a 8 semanas
· El rituximab es otro fármaco también eficaz pero la remisión es difícil por lo que se usa para controlar la enfermedad resistente a esteroideos 
· Otra opción es el Levamisol: la cual es una opción eficaz, segura y económica, especialmente en formas de SN que recaen con frecuencia: a dosis es de 2,5 mg / kg en días alternos durante 6 meses a un años
síndrome nefrótico resistente a esteroides
 Tratamiento no inmunosupresor de primera línea en niños con SRNS
· Se recomienda iniciar con el bloqueo de el sistema renina-angiotensina-aldosterona, con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARA) una vez que se haya realizado el diagnóstico de SRNS.
· Sugerimos usar RAASi con metabolismo no renal (es decir, ramipril y ARB) ya que no se acumulan en la insuficiencia renal
· En mujeres adolescentes, se debe garantizar la anticoncepción para evitar los efectos teratogénicos de RAASi 
Tratamiento inmunosupresor de primera línea en niños con SRNS
· Recomendamos que ICN( inhibidores de calcineurina ) (ciclosporina o tacrolimus) sea la terapia inmunosupresora de primera línea en niños con SRNS y se inicie una vez confirmado el diagnóstico
<12 años Sin características sindrómicas o antecedentes familiares
≥12 años de edad con características sindrómicas o antecedentes familiares
Glucocorticoides
Biopsia y / o pruebas genéticas + derivación a centro de especialidades
Sin respuesta x 4 o 6 semanas
Responde por completo 
Glucocorticoides "x 8-12 semanas
Recaída poco frecuente
Recaída frecuente
Dependiente de esteroides
Glucocorticoides
· Micofenolato de mofetilo. 
· Rituximab 
· Inhibidor de calcineurina 
· Ciclofosfamida
· Ciclofosfamida 
· Levamisol
· Micofenolato de mofetilo
· Rituximab 
· Inhibidor de calcineurina.
Pruebas genéticas 
• Biopsia de riñón
· Inhibidor de la calcineurina 
· Bloqueo del sistema renina-angiotensina aldosterona
Nuevo casó nefrótico 
Terapias ahorradoras de glucocorticoides en niños con SSNS.
	Tratamiento 
	Dosis y duración
	 Consejos clínicos 
	Primera línea
	Ciclofosfamida oral
	2 mg / kg / d durante 12 semanas (dosis máxima acumulada 168 mg / kg)
	La ciclofosfamida no debe iniciarse hasta que el niño haya alcanzado la remisión con glucocorticoides. Además, no se deben administrar segundos cursos de agentes alquilantes.
	Levamisol oral
	2,5 mg / kg en días alternos, con una dosis máxima de 150 mg
	Controle el hemograma completo cada 2-3 meses y la alanina y el aspartato aminotransferasas cada 3-6 meses durante la terapia con levamisol.
	Agentes alternativos
	Micofenolato de mofetilo
	Dosis inicial de 1200 mg / m2 / d (administrada en dos dosis divididas)
	Debe continuarse con micofenolato de mofetilo durante al menos 12 meses, ya que la mayoría de los niños recaerán cuando se suspenda.
	Rituximab
	375 mg / m2 iv. x1-4 dosis
	El rituximab puede usarse como tratamiento para el síndrome nefrótico sensible a los esteroides en niños que tienen recaídas frecuentes y continuas a pesar de las combinaciones óptimas de prednisona y agentes orales ahorradores de glucocorticoides, y / o que tienen efectos adversos graves del tratamiento.
	Inhibidores de calcineurina
	Ciclosporina
	4 a 5 mg / kg / d (dosis inicial) en dos dosis divididas
	La ciclosporina puede ser preferible en pacientes con riesgode complicaciones diabéticas. Nivel mínimo objetivo de 12 horas de 60-150 ng / ml [50-125 nmol / l] con el objetivo de alcanzar los niveles más bajos para mantener la remisión y evitar la toxicidad
	Tacrolimus
	0,1 mg / kg / d (dosis inicial) administrados en dos dosis divididas
	Se puede preferir el tacrolimus a la ciclosporina en pacientes para quienes los efectos secundarios cosméticos de la ciclosporina son inaceptables. Nivel mínimo objetivo de 12 horas de 5-10 ng / ml [6-12 nmol / l] con el objetivo de alcanzar los niveles más bajos para mantener la remisión y evitar la toxicidad
· Tratamiento de los síntomas:
Sintomas: 
a. Edema: Restricción de sal 1.5-2 g/24h y en casos de Anasarca: reposo decúbito o sedestación con piernas elevadas
Proteinuria: Dieta normo-calórica (35kcal/kg/24h) y normoproteíca.
MEDICAMENTOS 
Edema: Diuréticos de asa(como la furosemida o bumetanida) vía oral, aumento progresivo hasta dosis altas
· La meta del tratamiento diurético es buscar un descenso gradual del peso entre 0.5-1 kg por día
· En caso que utilizándose dosis altas de furosemida no se logre la diuresis y el descenso de peso buscado, se puede adicionar en el manejo diuréticos tiazídicos (hidroclorotiazida, clortalidona)
·  La anticoagulación completa está indicada para pacientes con eventos tromboembólicos que ocurren en el contexto del síndrome nefrótico
Tipos de anticoagulantes
Manejo de un paciente con riesgo de tromboembólicos
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial incluye:
· Hepático: insuficiencia, cirrosis hepatocelular, síndrome de Budd-Chiari
· Digestivo: enteropatía exudativa, linfangiectasia, desnutrición
· Cardíaco: edema angioneurótico hereditario
· Inmune: anafilaxia
Complicaciones:
· Complicaciones:
· Fracaso renal agudo: Aparece con más frecuencia en pacientes de edad avanzada
· hipotiroidismo primario: En el síndrome nefrótico puede generar cambios en niveles séricos de hormonas tiroideas, por la pérdida de proteínas transportadoras, junto con las hormonas tiroideas que son transportadas por ellas, estos cambios en un inicio pueden compensarse, sin embargo, en algunos pacientes, especialmente aquellos con trastornos tiroideos previos, puede generarse un hipotiroidismo
· Anemia en el síndrome nefrótico: 
· Se da debido a que en la orina del síndrome nefrótico se incluye elimina la transferrina y la eritropoyetina.
· . La anemia es típicamente microcítica e hipocrómica, para tratarla se debe corregir la proteinuria. 
· Infecciones 
· Las complicaciones infecciosas son más frecuentes en los pacientes pediátricos que en los adultos
· hipogammaglobulinemia, pérdida por la orina de fracciones del complemento, reducción de la acción de los linfocitos T por perdida de transferrina y alteración en la acción fagocítica, además por una sobreinfección bacteriana de los distintos por los líquidos acumulados. 
Comparación entre: 
· Síndrome nefrítico: signos y sintomas generado inflamación glomerular con colapso de la luz, Siendo su triada : hematuria, hipertensión arteial y edema
· conjunto de signos y síntomas generados por un daño glomerular caracterizado por el aumento de la permeabilidad del capilar glomerular a las proteínas plasmáticas. Donde la la triada es:
Proteuinuria (> de 3.5g/día) 
2. Hipoalbuminemia (albumina <2.5g/dl) 
3. Hiperlipidemi
1.Proteuinuria (> de 3.5g/día) 
2. Hipoalbuminemia (albumina <2.5g/dl) 
3. Hiperlipidemia
	Característica 
	Nefrítico
	Nefrótico
	Inicio 
	Repentino
	Insidioso
	Hematuria 
	++++
	Puede o no haber
	Cilindros eritrocitarios
	Presentes
	Ausentes
	Presión arterial
	Aumentada(HTA)
	Normal
	Proteinuria
	++
	++++
	Edema
	++
	++++
	Pulso venoso 
	Aumentado
	Normal o bajo
	Albúmina sérica
	Normal o ligeramente baja
	Baja
	Otros
	Oliguria, LESION RENAL AGUDA
	Hiperlipidemia
Para eventos tromboembólicos, se requiere anticoagulación de dosis completa durante 6-12 meses y / o durante la duración del síndrome nefrótico.
Trombosis venosa
Trombosis arterial
Embolia pulmonar
Fibrilación auricular no valvular
Se debe considerar la anticoagulación profiláctica de dosis completa si: *
Albúmina sérica <20-25 g / ly cualquiera de los siguientes:
 Proteinuria> 10 g / d
 Índice de masa corporal> 35 kg / m²
Disposición genética para tromboembolismo
Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association
Cirugía ortopédica o abdominal reciente
Inmovilización prolongada
Contraindicaciones relativas o absolutas para la anticoagulación profiláctica.
Preferencia del paciente / capacidad para adherirse
Diátesis hemorrágica
Lesión del sistema nervioso central propensa a hemorragia
Mutaciones genéticas que influyen en el metabolismo / eficacia de la warfarina
Fragilidad (caídas)
Hemorragia gastrointestinal previa