Fisiopatologia de la dislipidemia diabetica

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Vol. 8 N.º 6 CARDIOVASCULAR RISK FACTORS 311
os pacientes con diabetes de Tipo 2
tienen un riesgo 3 a 4 veces mayor
de desarrollar cardiopatía coronaria
(CC) que las cohortes no diabéticas
equiparadas por edad y sexo [1, 2].
Este exceso de riesgo no se puede
explicar por los factores de riesgo
tradicionales, como hipertensión,
niveles elevados de colesterol y
tabaquismo [2]. De hecho, los datos
obtenidos en el Ensayo de Interven-
ción Múltiple sobre los Factores de
Riesgo (MRFIT) demuestran que, con independencia
de cuál sea el nivel de colesterol, el riesgo de morta-
lidad cardiovascular es más alto en pacientes diabé-
ticos que en la cohorte no diabética [2]. La caracte-
rística más específica de la dislipidemia diabética la
constituye la constelación de niveles altos de triglicé-
ridos y niveles bajos de HDL colesterol, asociados
con una preponderancia de LDL densas y pequeñas,
a pesar de una concentración normal o incluso por
debajo de los valores normales de colesterol LDL
total [3]. Este perfil lipoprotéico está considerado
como especialmente aterogénico y, en consecuen-
cia, es un posible candidato para explicar en parte el
exceso de riesgo de CC en la diabetes. El conoci-
miento de cómo se relacionan entre sí estas anoma-
lías permitirá encontrar estrategias de tratamiento
específicas en la diabetes de Tipo 2.
Consecuencias metabólicas de la hipertri-
gliceridemia
Las alteraciones de las concentraciones de triglicéri-
dos y de HDL colesterol en la diabetes de Tipo 2 no
son aberraciones metabólicas aisladas sino que están
estrechamente interrelacionadas. El reconocimiento
de que la elevación de los triglicéridos séricos ejerce
una acción profunda sobre el destino metabólico de
otras lipoproteínas, es decir, las subclases VLDL, IDL,
LDL y HDL, ha ampliado el cuadro de la dislipidemia
diabética. Entre las consecuencias metabólicas de la
elevación de las lipoproteínas ricas en triglicéridos
(LRT) se incluyen una lipemia posprandial exagerada,
la formación de LDL densas y pequeñas y los cam-
bios de composición de las partículas de HDL [3].
Lipemia posprandial. El concepto de que la ate-
rosclerosis es un fenómeno posprandial fue introdu-
cido por Zilversmit hace 20 años y posteriormente
confirmado por otros autores [4, 5]. Dado que el perío-
do posprandial que sigue a una comida rica en gra-
sas se prolonga más de 6 horas, en realidad el resul-
tado es como si estuviéramos comiendo más de 24 h
en lugar de ayunar. Como la concentración de trigli-
céridos y HDL en ayunas son los principales deter-
minantes de la lipemia posprandial, es de esperar
que los pacientes con DMNID presenten una res-
puesta posprandial de triglicéridos (Tg) aumentada.
Nuestro grupo y otros investigadores han demostra-
do que la elevación de las LRT después de una
comida de prueba, es decir, la intolerancia a las gra-
sas, es una característica inherente de la dislipidemia
diabética [5-8]. Los mecanismos subyacentes a la
tolerancia a las grasas en los pacientes con diabetes
de Tipo 2 no se comprenden en su totalidad. Una
producción aumentada de VLDL, la competencia
entre los quilomicrones y las partículas VLDL por los
mecanismos de eliminación comunes: primero, la
hidrólisis por la LPL y segundo la captación por los
receptores hepáticos, pueden contribuir a que el
tiempo de permanencia de las LRT en la circulación
sea prolongado [5]. Como los quilomicrones constitu-
yen un substrato predominante de la LPL en compa-
ración con las VLDL, se produce una acumulación de
partículas VLDL que satura la vía lipolítica. Cada vez
se dispone de más datos que indican que las LRT
Fisiopatología de la
dislipidemia diabética:
Nuevas ideas
R. MALMSTRÖM, C. J. PACKARD,
M. CASLAKE, M. R. TASKINEN
Departamento de Medicina, Universidad de Helsinki,
Helsinki, Finlandia, Departamento de Bioquímica
Patológica, Royal Infirmary, Glasgow, Reino Unido.
PROGRESO MÉDICO
R. Malmström
Departamento de Medicina
Universidad de Helsinki
Helsinki
Finlandia
312 CARDIOVASCULAR RISK FACTORS Diciembre 1999
posprandiales incluyen partículas que contienen apo
B48 y apo B100 [9, 10]. En el caso de una eliminación
disminuida de las LRT existen mecanismos alternativos
como la lipólisis subóptima, resultado de una actividad
reducida de la LPL, o el deterioro de la interacción de
la LPL con las LRT y los proteoglicanos debido a la
elevación de los ácidos grasos libres (AGL) circulan-
tes. Estos procesos estarían exagerados en los esta-
dos en que la producción de VLDL aumenta, tal como
ocurre en la diabetes de Tipo 2. El deterioro de la inte-
racción de las partículas residuales con los receptores
hepáticos debido a las propiedades anómalas del
ligando (¿glucación de las apoproteínas?) también
puede contribuir a la lipemia posprandial.
LDL densas y pequeñas. Las concentraciones
de colesterol LDL total en los pacientes con diabetes
de Tipo 2 son similares o incluso inferiores a lo nor-
mal en comparación con los sujetos no diabéticos. A
pesar de esto, los pacientes con diabetes de Tipo 2
presentan una composición anómala de partículas
LDL y una preponderancia de LDL densas y peque-
ñas (patrón B) [3]. En los triglicéridos se aprecia un
aumento de partículas LDL y el cociente entre éster
de colesterol y colesterol libre de las partículas está
aumentado [11, 12]. El largo tiempo de permanencia
de las LRT en la circulación permite un aumento del
intercambio de los lípidos del núcleo (triglicéridos y
ésteres del colesterol) entre las LRT y las partículas
LDL. Este proceso está mediado por la proteína de
transferencia del éster de colesterol (PTEC). Estas
partículas LDL ricas en triglicéridos constituyen un
substrato preferente para la lipasa hepática, cuyos
niveles aparecen comúnmente aumentados en la dia-
betes de Tipo 2. El resultado final de esta secuencia
de acontecimientos es la formación de partículas LDL
densas y pequeñas (Figura 1). Cada vez existen más
datos que indican que la formación de LDL densas y
pequeñas requiere un nivel umbral de triglicéridos
plasmáticos superior a 1,5 mmol/l [13, 14]. Dado que
la mayoría de los pacientes con diabetes de Tipo 2
tienen niveles de triglicéridos plasmáticos entre 1,5 y
1,7 mmol/l, en casi todos estos pacientes se observa
una preponderancia de partículas LDL densas y
pequeñas. Al comparar a los sujetos cuya tolerancia
a la glucosa es normal con sujetos que presentan
desde resistencia a la insulina o IGT hasta diabetes
de Tipo 2, se observa una disminución del tamaño de
las LDL [15, 16]. Es interesante observar que la aso-
ciación de las LDL densas y pequeñas y la diabetes
FIG. 1. La lipemia posprandial comprende partículas ricas en triglicéridos (LRT) tanto de origen exógeno (quilomicrones) como
endógeno (VLDL). Los quilomicrones y las VLDL compiten por las mismas vías de eliminación. El largo tiempo de permanencia
de las LRT en la circulación promueve el intercambio de lípidos del núcleo entre las LRT y las LDL por un lado y entre las LRT y
las HDL por el otro. Las LDL y las HDL ricas en Tg constituyen buenos substratos para la lipasa hepática, que aparece general-
mente aumentada en los pacientes con diabetes de Tipo 2. El resultado final de estos procesos es la formación de LDL densas
y pequeñas y el aumento del catabolismo de las partículas HDL.
Patrón A Patrón B
Perfil LDL por GGE
QUILOMICRONES
TG PLASMÁTICO (mmol/l)
Tiempo, horas
DMNID
Controles
HDL densas y
pequeñas
LDL densas
y pequeñas
LRT
ELEVADAS
HL
CE
CE
PT
EC
PTEC
TG
TG
HL
HDL ricas
en TG
LDL ricas
en TG
Normal,
TCF=0,39 ± 0,02 l/día
DMNID,
TCF=0,63 ± 0,07 l/día
Tiempo, días
CATABOLISMO DEL HDL COLESTEROL
Golay A y cols. (1987)
%
 d
e 
ac
tiv
id
ad
 e
sp
ec
ífi
ca
 in
ic
ia
l
Vol. 8 N.º 6 CARDIOVASCULAR RISK FACTORS 313
parece ser mayor en las mujeres que en los varones,
lo que explicaría en parte el perfil lipídico adverso de
las mujeres diabéticas [17].
Cambios de las subclases de HDL. Además de
la elevación de los triglicéridos plasmáticos, la carac-
terística más destacada de la dislipidemia diabética
esla reducción de la concentración del HDL coleste-
rol. En la mayoría de los estudios, la concentración
del HDL2 colesterol se redujo más que la del HDL3
colesterol en los pacientes con diabetes de Tipo 2
[3]. Parece que existe una simetría de los mecanis-
mos que reducen el HDL colesterol para formar las
LDL densas y pequeñas (Figura 1). El largo tiempo
de permanencia de las LRT en la circulación también
da lugar a un aumento del intercambio de los lípidos
del núcleo con las partículas LRT y HDL [18]. Este
proceso da lugar a la formación de partículas HDL
ricas en triglicéridos en analogía con el enriqueci-
miento en triglicéridos de las partículas LDL. Una
actividad de lipasa hepática alta potencia la hidrólisis
de los triglicéridos del núcleo de las HDL y la diso-
ciación de las Apo A-I de las partículas HDL. De este
modo, la tasa catabólica de las HDL se potencia y da
lugar a una disminución de los niveles de HDL. Golay
y cols. [19] han puesto de manifiesto que la tasa
catabólica fraccional de las HDL era mucho más
rápida en los pacientes con diabetes de Tipo 2 que
en el grupo no diabético. Recientemente, Pietzsch y
cols. [20] han comunicado un aumento del catabolis-
mo de las Apo A-I en sujetos con tolerancia a la glu-
cosa deteriorada. En analogía con las LDL densas y
pequeñas, las anomalías en el metabolismo de las
Apo A-I y las HDL constituyen un hallazgo precoz.
Mecanismos que provocan la hipertriglice-
ridemia en la diabetes de Tipo 2
La concentración plasmática de las VLDL refleja el
equilibrio entre la producción de VLDL y su velocidad
de eliminación. Es importante reconocer que los tras-
tornos del metabolismo de las VLDL se asocian con
alteraciones múltiples de los productos metabólicos
IDL y LDL, así como con el metabolismo de las HDL
[21]. Las VLDL, IDL y LDL constituyen una cascada
de deslipidación en la que las VLDL producidas por el
hígado se convierten, pasando por las IDL, en LDL,
en un proceso que conserva la apo B100 en la molé-
cula lipoproteica. Las VLDL se secretan como un
espectro heterogéneo de partículas que, según su
densidad, se pueden subdividir en VLDL1 (grandes) y
VLDL2 (densas y pequeñas) (Figura 2). Las pruebas
disponibles indican que la velocidad de producción
de las VLDL1 y las VLDL2 se regula de forma inde-
pendiente [21]. La observación fundamental es que
las grandes partículas VLDL1 y las más pequeñas
VLDL2 se comportan metabólicamente como entida-
des independientes. Es importante señalar que las
partículas VLDL1 parecen ser la especie principal que
se acumula al elevarse los niveles de triglicéridos. De
hecho, existe una correlación positiva entre la veloci-
dad de producción de las VLDL1 y los triglicéridos
plasmáticos [21]. El reconocimiento de que la canti-
dad y el tipo de VLDL secretadas determinan el
tamaño de las partículas LDL que se forman, ha esta-
blecido una relación entre las subclases heterogé-
neas VLDL y LDL. Una serie de datos importantes
indican que las VLDL1 son precursoras de las LDL
densas y pequeñas y que la formación de las LDL
densas y pequeñas se ve favorecida en las situacio-
nes metabólicas que se asocian con niveles de trigli-
FIG. 2. Dibujo esquemático del ensamblaje y la libera-
ción de las partículas que contienen apo B, que son secre-
tadas principalmente en el intervalo de densidad de las
VLDL1 y VLDL2 pero cuya entrada puede producirse tam-
bién en el intervalo de densidad de las IDL y LDL. Las fle-
chas indican los lugares hipotéticos de acción de la insulina
en el proceso de ensamblaje de las VLDL. PTM= proteína de
transferencia microsomal, DAG= diacilglicerol.
FIG. 3. Producción de VLDL1 VLDL2 y apo B total en
sujetos control (n=15) y en pacientes con diabetes de Tipo 2
(n=6) durante las infusiones de solución salina e insulina.
+p<0,05; ++p<0,01 en comparación con la infusión salina.
*p<0,05 en comparación con los sujetos control.
Solución salina
Pr
od
uc
ció
n 
de
 a
po
B 
de
 la
s 
VL
DL
 (m
g/
d)
Pr
od
uc
ció
n 
de
 a
po
B 
de
 la
s 
VL
DL
 (m
g/
d)
1200
800
400
0
1200
800
400
0
Pacientes con diabetes Tipo 2
Sujetos control
Insulina
*
*
**
VLDL1 VLDL2 Total
**
AGL
AG
Oxidación
Éster de
colesterol
Apo B
Degradación
TG citosólico
DAG
PTM PTM PTM
LDL IDL VLDL2 VLDL1
Primer paso Segundo paso
TG
Lipogénesis de novo
Partículas
residuales
314 CARDIOVASCULAR RISK FACTORS Diciembre 1999
céridos plasmáticos elevados [21]. Las acciones
coordinadas de las LPL, HL y PTEC regulan la canali-
zación y el remodelado metabólicos de las partículas
que contienen apo B en la cascada VLDL-IDL-LDL.
En la diabetes de Tipo 2 existen dos anomalías que
habitualmente caracterizan el metabolismo de las
VLDL: una tasa de producción aumentada de partícu-
las VLDL y una eliminación disminuida de las partícu-
las ricas en triglicéridos [22]. La actividad de las LPL
suele ser inferior a lo normal en los pacientes con dia-
betes de Tipo 2, lo que puede contribuir al largo tiem-
po de permanencia de las LRT en la circulación. Estu-
dios anteriores han puesto de manifiesto
constantemente que la producción de triglicéridos de
las VLDL está aumentada en los pacientes con diabe-
tes de Tipo 2 [23, 24]. Existen datos convincentes de
que el flujo del sustrato de AGL al hígado está nota-
blemente aumentado en la diabetes de Tipo 2, así
como en la resistencia a la insulina, lo que podría
explicar la producción incrementada de triglicéridos
VLDL [25]. Se discute, basándose en datos conflicti-
vos de experimentos in vitro y en estudios recientes in
vivo, si la sobreproducción de apo B de las VLDL coe-
xiste también con los triglicéridos [26, 27, 28]. Se ha
comunicado que en los estudios que utilizan cultivos
de hepatocitos, la insulina suprime realmente la pro-
ducción de apo B de las VLDL [29]. En la misma línea,
Lewis y cols. [30] comunicaron que, en el ser humano,
la insulina suprime de forma aguda tanto la apo B de
las VLDL como la producción de triglicéridos de las
VLDL. Por lo tanto, la insulina parece desempeñar un
papel esencial en el control del flujo de los AGL al
hígado y un efecto directo sobre los procesos de
ensamblaje y liberación de las VLDL. Dado que las
grandes partículas VLDL1 ricas en Tg se relacionan
con una elevación de los triglicéridos plasmáticos en
la dislipidemia diabética, [31] nos preguntamos si la
canalización de las partículas VLDL1 y VLDL2 está
regulada por la insulina. Estudiamos la cinética de las
partículas VLDL1 y VLDL2 utilizando un isótopo esta-
ble (3-2H leucina) en varones sanos normolipémicos
durante un clamp insulínico con la perfusión de solu-
ción salina [32]. Observamos que, en los varones
sanos normales, la hiperinsulinemia aguda suprimía la
producción de apo B100 de las VLDL1. La supresión
de las partículas VLDL1 grandes llegó por término
medio al 50% en los varones normales (Figura 3). Tam-
bién confirmamos una observación previa de que la
tasa de producción de apo B de las VLDL1 se corre-
laciona de forma positiva con el nivel de triglicéridos
plasmáticos (Figura 4). Es interesante destacar que el
IMC resultó ser un determinante de la tasa de produc-
ción de apo B de las VLDL1. La insulina no ejerció nin-
gún efecto sobre la producción de apo B de las
VLDL2 ni sobre las tasas catabólicas fraccionales
(TCF) de las VLDL1 o las VLDL2. Por lo tanto, la insu-
lina parece inhibir específicamente el flujo de las partí-
culas VLDL1 grandes. Creemos que las partículas
VLDL1 grandes son quilomicrones "derivados del híga-
do" que deberían ser liberados en los estados de ayu-
nas, pero no en la fase posprandial, cuando están dis-
ponibles lípidos procedentes de los alimentos en los
quilomicrones del intestino. Planteamos la hipótesis de
que una acción fisiológica de la insulina es mantener
el equilibrio entre las LRT derivadas del intestino y las
LRT derivadas del hígado en respuesta a los despla-
zamientos de las necesidades energéticas.
El descubrimiento de esta novedosa acción de la
insulina planteaba la cuestión de si este lugar de acción
de la insulina podría estarinadecuadamente regulado en
FIG. 4. Interrelación entre la concentración plasmática de apo B de las VLDL1 y la tasa de producción de apo B de las VLDL1
(panel izquierdo) y entre la tasa de producción de apo B de las VLDL1 y el IMC (panel derecho) en los sujetos control.
ap
o 
B
 d
e 
la
s 
V
LD
L1
, m
g
T
P
 d
e 
ap
o 
B
 d
e 
la
s 
V
LD
L1
, m
g/
dí
a
0 500 1000 1500 20 22 24 26 28 30
Producción de apo B de las VLDL1,
mg/día
IMC, kg/m2
r=0,62
p=0,014
r=0,51
p=0,05
150
100
50
0
1500
1000
500
0
Vol. 8 N.º 6 CARDIOVASCULAR RISK FACTORS 315
la diabetes de Tipo 2. Pudimos demostrar que en los
varones con diabetes de Tipo 2, la insulina no logra
suprimir la producción de apo B de las VLDL1 en res-
puesta a la hiperinsulinemia aguda (Figura 3) [33]. Por lo
tanto, esta acción de la insulina está deteriorada en los
sujetos con diabetes de Tipo 2 en contraste con los suje-
tos normales. El fracaso de la insulina para suprimir la
liberación de las partículas VLDL1 puede dar lugar a una
producción inadecuada de partículas VLDL1 en la fase
posprandial, cuando los quilomicrones deberían ser el
principal componente de las LRT. Una producción ina-
decuada de partículas VLDL1 puede saturar las vías de
eliminación dando lugar a lipemia posprandial y altera-
ciones del metabolismo de las subclases LDL y HDL.
Conclusiones
La sobreproducción de partículas VLDL1 grandes
puede iniciar una secuencia de acontecimientos que
de lugar a la generación de un perfil de lipoproteínas
aterogénico que comprende la lipemia posprandial,
la formación de LDL densas y pequeñas y la dismi-
nución del HDL colesterol, así como la formación de
HDL densas y pequeñas. Cuando se producen cam-
bios desfavorables de las enzimas LPL y HL, encar-
gadas de la coordinación, estos procesos se intensi-
fican. Así pues, la dislipidemia diabética es una
agrupación compleja de anomalías metabólicas cuyo
factor clave parece ser la elevación de los triglicéri-
dos plasmáticos.
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Bibliografía
	SUMARIO: