MUERTE CELULAR Resumen pato - Nani Grodis (2)

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Universidad Juárez Autónoma de Tabasco - DACS 
Alexis Cabrera Taxilaga – 211E75060 – 3 JMC 
MUERTE CELULAR 
 
En los mamíferos se han identificado dos grandes clasificaciones de muerte celular, entre 
las cuales están la apoptosis (muerte celular programada), necrosis (muerte celular 
accidental e incluso se habla de otro tipo de muerte que es la autofagia. 
El entender que la muerte celular esta “programada” si esta controlada genéticamente y 
entender la autofagia y apoptosis ha llevado al desarrollo de fármacos que inician o inhiben 
las reacciones programadas para diversos tipos de patologías que van desde neoplasias 
hasta enfermedades degenerativas. 
 
APOPTOSIS: 
Surge de la palabra griega “hoja que cae de un árbol”. Las características que incluye este 
tipo de muerte celular a nivel microscópico va desde la contracción de la célula hasta la 
contracción del mismo núcleo (debido a que se crean cuerpos apoptosicos). Este punto 
claramente difiere de la necrosis, la cual es causada por la perdida de integridades de las 
membranas y su entrada de iones que provocan un desorden osmótico y edematiza a la 
célula y sus orgánulos. 
 En la apoptosis la integridad de la membrana siempre persistirá. 
 Se condensa la cromatina. 
 Fragmentación celular 
 Formación de ampollas (cuerpo apoptosicos) 
 
Existen dos vías mediante la cual una célula puede caer en la apoptosis, una es la vía 
intrínseca (mitocondrial) y la otra es la vía extrínseca (del receptor de la muerte) 
 
Vía del receptor de la muerte: 
Se activa mediante los miembros de la superfamilia de los TNF que se unen a los receptores 
de la muerte. 
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El receptor se puede ubicar muchas veces como el FasL al cual se unirá Fas para convertirlo 
en FADD y desarrollar la apoptosis o igual uniéndose al TNF. 
Esta vía esta regulada por las caspasas 8 y 10 
 
Vía mitocondrial: 
Existen miembros proteicos que vana regular estas vías en los cuales podemos encontrar 
los proapoptósicos y los antiapoptósicos de la familia de BCL2 que controlan la vía por la 
caspasa de activación 9. 
El aumento de ERO, daño al DNA respuestas proteínas mal plegadas y privación de GF son 
iniciadores de esta vía. Los iniciadores harán que haya mayor permeabilidad en la 
membrana mitocondrial y exista liberación de proteínas proapoptósicas (ej. Citocromo C) 
 
Ambas vías apoptosicas convergen en la activación de caspasas efectoras que son: caspasa 
3,6 y 7 y que anuncian la demolición celular al escindir proteínas y activar ADNasas 
 
Factores que determinan que vías de muerte se activa: 
• Etapa del ciclo celular 
• Tipo y magnitud de estímulo apostólico 
• Etapa de activación celular (c. Inmunitaria) 
 
Familia BCL2 
Entre las familias proapotóticas y antiapoptóticas existe un equilibrio en la vía mitocondrial 
BCL2. Ocurre en poblaciones celulares que se renuevan constantemente mediante 
apoptosis como 
• Linajes hematopoyéticos 
• Células epiteliales intestinales 
• Epitelio glandular 
• Hormonas que regulan la hiperplasia o involución 
 
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Miembros de la familia de supervivencia: 
• BCL2, BCL-XL, BCLW, MCL1, A1 y BOO/DIVA 
• BIM, BID y PUMA (se unen a los miembros de la familia BCL2 prosupervivencia) 
▪ BIM: para apoptosis inducida por privación de GF 
▪ PUMA: para la apoptosis inducida por daño al DNA. 
Miembros de la familia proapoptósicas 
• BAX y BAK (aumentan la permeabilidad mitocondrial y liberación de Citocromo C 
que activa la caspasa 9 
• BH3 (se une e inhibe a miembros de la familia BCL2 antiapoptóticos liberando 
proteínas proapoptóticas) 
 
Complicaciones clínicas de la apoptosis 
Cáncer: 
50% de neoplasias tienen defectos en la maquinaria apoptótica por el aumento de 
expresión de proteínas de la familia BCL2 prosupervivencia y mutaciones en el gen expresor 
de tumores TP53 que codifica la proteína tumoral p53 denominado “guardián del genoma” 
el cual inicia la apoptosis por el daño al DNA inducida por radiación, químicos, estrés 
oxidativo; mediante inducción transcripciones de proteínas proapoptósicas incluido PUMA, 
NOXA y BAX. 
• Defectos hereditarios en la TP53 (pj. Síndrome de Li-Fraumeni) da lugar a 
neoplasias, incluidos glosas y sarcomas. 
 
 
Sistema inmunitario: 
La destrucción de las células B y T maduras activadas por antígenos esta mediada por BIM 
y por el receptor de la muerte FAS. 
• El síndrome linfoproliferativo autoinmune se caracteriza por linfadenopatía 
masiva, hiperesplenismo y citopenia autoinmune. Desarrollado en pacientes con 
un defecto de ligando de FAS. 
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Enfermedades neurológicas: 
Las neuronas son susceptibles a la apoptosis en respuesta a estimulos nocivos durante el 
periodo de la sinaptogénesis. 
 En la lesión hipóxica cerebral neonatal, el fenotipo de muerte celular tiende a 
cambiar de necrosis temprana a apoptosis en un proceso denominado “necrosis-
apoptosis” 
 El síndrome alcohólico fetal se debe a la neurodegeneración apoptótica que resulta 
del bloqueo inducido por el etano del recpetor N-meti_D-aspartato (NMDA) y 
activación del GABA. 
 Los anestésicos generales modulan el NMDA y GABA, estudios en animales a 
demostrado que esos anestésicos inducen la apoptosis neuronal. 
 
Hepatitis: 
Los hepatocitos son mas propensos a la apoptosis en situaciones de estrés de infecciones. 
 Ensayos clínicos han demostrado que pacientes con Hepatitis C, tras administrar un 
fármaco inhibidor de caspasa (IDN-6556) reduce los niveles séricos de alanina 
aminotransferasa y aspartato aminotransferasa. 
 
Enfermedades cardiovasculares: 
La necrosis por lesión isquémica es la mas predominante, pero igual existe la apoptosis en 
la penumbra de hipoxia en el infarto al miocardio y en EVC y en zonas hipoxicas globales de 
la lesión por reperfusión 
 La inhibición de la apoptosis puede prevenir la perdida de células, esto mediante 
fármacos inhibidores de caspasas. 
o Ciclosporina: inhibe la apoptosis al bloquear los poros de transición de la 
permeabilidad mitocondrial (disminuyendo el tamaño del infarto en px con 
IAM) estudios demuestran que pacientes antes de someterse a una 
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intervención coronaria percutánea que se haya administrado ciclosporina 
redujo el área del tejido infartado. 
o Minociclina: en pacientes con EVC tratados en las primeras 24 hrs tuvieron 
mejores resultados neurológicos en comparación con los que recibieron 
placebos. (la minociclina es un compuesto antiapoptótico) 
 
Sepsis: 
La apoptosis masiva de células efectoras inmunitarias y células epiteliales gastrointestinales 
se desarrolla en Px con sepsis. 
La perdida de células efectoras inmunitarias inhibe la capacidad del SI para erradicar 
infecciones primaprias y se vuelven susceptibles a infecciones nosocomiales. 
 
 
AUTOFAGIA: 
Deriva del griego “comer a uno mismo”. La autofagia es un proceso en el que la célula recicla 
sus orgánulos y componentes macromoleculares no esenciales, redundantes o dañados. 
La autofagia juega un papel importante en la supresión del crecimiento tumoral, 
eliminación de proteínas mal plegadas tóxicas, la eliminación de microorganismos 
intracelulares y presentación de Ag. 
Existen tres formas de autofagia sobre la base de como los lisosomas reciben material de 
degradación: 
1. Macroautofagia: estructura de doble membrana (autofagosoma) envuelve la carga 
y se fusiona con el lisosoma. 
2. Microautofagia: una invaginación de la membrana lisosomal que engulle la carga. 
3. Autofagia mediada por chaperonas: proteínas afines al choque térmico entregan 
sustratos a los lisosomas. 
 
En los autofagosomas sefusionan las membranas lisosomales en donde las hidrolasas 
ácidas catabolizan material ingerido en sustratos metabólicos. 
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Proteínas relacionadas con la autofagia en la formación de autofagosomas: 
fosfatidilinositol-3-quinasa de clase III (PI3K) y beclin-1 (BECN1) y el mTOR (proteína quinasa 
sérica que integra la entrada de nutrientes celulares, GF y estado redox celular para inhibir 
la formación del autofagosoma) 
 
COMPLICACIONES CLÍNICAS: 
Autofagia es un mecanismo de supervivencia. Proporciona fuentes alternas de sustratos 
cuando los nutrientes son limitados, protege eliminando mitocondrias dañadas, proteínas 
mal plegadas. 
Los fármacos que activan la autofagia eliminan agregados de proteínas tóxicas (ej. Proteína 
huntingtina mutantes, proteína tau mutante; en enfermedades neurológicas) 
La rapamicina induce la autofagia al inhibir el mTOR. 
 
Cáncer: 
La autofagia funciona como supresor de neoplasias. 
Los oncogenes (miembros de la familia PI3K, AKT, BCL2 y mTOR) suprimen la autofagia. 
Mientras que los supresores de tumores (PTEN, TSC2 y HIF1A) promueven la autofagia. 
 
NECROSIS: 
Se ven células y orgánulos hinchados. También se usa el termino de “oncosis” o “necrosis 
oncotica”. 
El compromiso en la membrana de organelos permite el escape de enzimas proteolíticas de 
los lisosomas y que ingresen al citosol y provoquen la demolición celular. 
La necrosis se asocia a una depleción del ATP y que ocurre en la isquemia. Se considera un 
tipo de muerte accidental que ocurre en una lesión hipóxica o isquémica aguda como el 
IAM y EVC. Ocurre en neoplasias cuando la proliferación celular supera a la angiogénesis. 
Mediadores del proceso: 
 ERO 
 Iones Ca++ (activa proteasas) 
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 Poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP). 
 Proteasas no lisosomales activadas por Ca++ (calpinas) 
 Catepsinas 
 
PARP: 
La PARP es una enzima reparadora del daño al ADN que puede agotar las reservas celulares 
de ATP cuando cataliza la reparación. 
En la apoptosis la PARP es escinda e inactivada por lo que reserva el ATP. 
La detección de PARP es Dx de apoptosis. 
La inhibición del PARP mitiga la necrosis en lesiones de isquemia-reperfusión 
Que el ATP se agote determina que la célula pase de apoptosis a necrosis. 
 
Ca++: 
La entrada de iones calcio en la membrana plasmática determina necrosis. 
La entrada de calcio al RE induce apoptosis 
 
 
En la muerte por necrosis los DAMP´s como la caja 1 del grupo de alta movilidad (HMGB1) 
activan células inmunitarias. Por lo tanto las primeras células que mueren en traumatismos 
o infecciones sirven como CENTINELAS. 
La necrosis puede iniciarse por la activación de receptores de superficie celular 
seleccionados. 
Ejemplo, el TNF induce necrosis en los hepatocitos. 
 
La sobreexpresión de proteínas antiapoptóticas puede permitir que las células lesionadas 
sobrevivan, y la autofagia puede ayudar proporcionando metabolitos críticos 
Los factores nucleares como kB, ATG5, ATP y PARP son interruptores que determinan si una 
célula entra en apoptosis, necrosis o autofagia. 
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La p53 modula la autofagia. 
La actividad basal de la p53 suprime la autofagia. Mientras que su activación la induce. 
La activación de p53 por diferentes estímulos de participación apoptósica son mediadas por 
PUMA y NOX. 
 
Las células apoptosicas inducen anergia o un fenotipo de inmunosupresor. 
Las células necróticas aumentan la inflamación al unirse a la familia 9 del dominio de lectina 
tipo C del receptor (CLEC9A) en las DC. 
 
 
Futuras direcciones: 
La caspasa 8 y su activador, el dominio FAS (FADD) son esenciales para la apoptosis 
mediadas por el receptor de la muerte, pero igual son importantes en la proliferación de 
células T inducidas por Ag y la diferenciación de macrófagos. 
La enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y 
la esclerosis lateral amiotrófica son objetivos de investigación actuales de fármacos 
antiapoptóticos y potenciadores de la autofagia.