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Infecciones Gastrointestinales Virales Virología 2020 Las enfermedades diarreicas son infecciones del tracto digestivo ocasionadas por bacterias, virus o parásitos, cuyo principal síntoma es la diarrea. Esto es, la deposición 3 o más veces al día (o con una frecuencia mayor que la habitual para el individuo afectado) de heces sueltas o líquidas. La infección se transmite por alimentos o agua de consumo contaminados, o bien de una persona a otra como resultado de una higiene deficiente. Las enfermedades diarreicas, luego de las neumonías, constituyen la mayor causa de morbilidad y mortalidad de la población pediátrica del todo el mundo, en particular de niños menores de 5 años. Las dos causas más frecuentes de diarrea moderada a grave en países en vía de desarrollo son las producidas por rotavirus y Escherichia coli. En todo el mundo se producen unos 1,5 billones de casos de enfermedades diarreicas infantiles cada año. De ese total, 2 millones de niños menores de cinco años mueren en el mismo período de tiempo. La diarrea es una de las principales causas de malnutrición de niños menores de cinco años. Una enfermedad infecciosa puede determinar una reducción de la ingesta alimentaria, debido a la aparición de anorexia. Por otra parte, algunos padres contribuyen a una menor ingesta alimentaria del niño al eliminar o reemplazar determinados alimentos durante la enfermedad. La disminución de la ingesta, agravada por la pérdida de nutrientes debida a los vómitos, la diarrea, la malabsorción y la fiebre durante un período prolongado (diarrea persistente) induce carencias nutricionales graves para el crecimiento y para el sistema inmune de los lactantes y los niños pequeños. El lactante con defensas deprimidas es vulnerable a otras enfermedades, en particular infecciones respiratorias. De esta manera, entra en un círculo vicioso de malnutrición e infección. Gastroenteritis Virales Es una infección de la mucosa de los intestinos que suele causar diarrea acuosa, dolor o calambres abdominales, nauseas o vómitos y, a veces, estos episodios pueden ir acompañados de febrícula. La etiología del 75% de los casos de diarrea infecciosa es viral. La gastroenteritis viral puede ser mortal en los bebés, los adultos mayores y las personas con sistemas inmunes comprometidos. Muchos tipos de virus se encuentran en el tracto gastrointestinal, pero sólo unos pocos se asocian con la producción de gastroenteritis virales. Virus que se encuentran en el tracto gastrointestinal Asociados con gastroenteritis • Rotavirus • Adenovirus (40; 41) • Caliciviruses • Norovirus (“Norwalk like virus”) • Astrovirus • Coronavirus • Torovirus Virus que se encuentran en el tracto gastrointestinal • B. Que no se asocian normalmente con gastroenteritis • Polio • Coxsackie A • Coxsackie B • Echo • Enterovirus 68-71 • Hepatitis A • Hepatitis E • Adenovirus 1-39 • Reovirus • C. Que se encuentran como agentes oportunistas • CMV (citomegalovirus) • HSV (virus herpes simple) • VZV (virus varicela – zóster) • HIV (virus de la inmunodeficiencia humana) Características clínicas y epidemiológicas de las gastroenteritis de etiología viral más comunes En todos los casos con presentación de diarrea. Rotavirus CDC. Dr. Erskine Palmer Descubierto, en Australia en 1973, por la Dra. Ruth Bishop mientras observaba por microscopía electrónica biopsias duodenales de niños afectados por gastroenteritis. Virus ARN dc fragmentado (11 segmentos), desnudo, de 80 nm de diámetro Familia: Reoviridae Género: Rotavirus Proteína estructurales VP4 y VP7 Las proteínas VP4 y VP7 se encuentran ubicadas en la capa más externa del virus, así son las responsables de los primeros contactos con la célula huésped y, por lo tanto, tienen funciones que determinan la infectividad del virus, tales como: A- la determinación del rango de huésped B- la unión y la penetración del virus a la célula. C- son las principales inductoras de Ac neutralizantes Grupos de rotavirus según VP6 Utilizando las características inmunogénicas de la proteína de la cápside VP6 se han identificado 7 grupos antigénicos GRUPO RESERVORIO A hombre, mono, caballo, cerdo, perro, gato, conejo, ratón, vaca, pájaro B hombre, cerdo, vaca, oveja, rata C hombre, cerdo, hurón D pollo E cerdo F pollo G pollo Sub-grupos I y II del grupo A • EI sub-grupo I se ha encontrado tanto en humanos como en animales y se asocia con un patrón electroforético corto. • El sub-grupo II sólo se presenta en humanos y se asocia con un patrón electroforético largo. Análisis electroforético (SDS-PAGE) de RNA extraído de 3 muestras de niños con diarrea: Carriles 1y 2: cepas con electroferotipos largos. Carril 3: cepa con electroferotipo corto. Clasificación de las cepas de rotavirus del grupo A Se ha establecido un esquema de clasificación binario para las cepas de rotavirus del grupo A, basado en las dos proteínas externas del virión, que reconoce: - tipos G: basados en la especificidad de la glicoproteína VP7; - tipos P: basados en la especificidad de la proteína VP4 Cada cepa tipificable es identificada por un código binario, de acuerdo a la siguiente sintaxis: GnP[m], por ejemplo G10P[15]. Los tipos G y P pueden ser determinados por serotipificación, mayormente con anticuerpos monoclonales, o por genotipificación. Proteínas no estructurales NSP1 y NSP6 Como su nombre lo indica, las proteínas no estructurales NSP1 y NSP6, no forman parte de la estructura del virión. Estas proteínas son sintetizadas en el citoplasma de la célula durante la infección y tienen funciones relacionadas con: - el control de la síntesis de proteínas celulares y virales. - la replicación del genoma. - el empaquetamiento de los genes virales. - la maduración de la partícula viral en el interior de la célula. Son responsables del 50 - 80% de los casos de gastroenteritis de orígen viral. Usualmente endémicos, pueden provocar brotes ocasionales. Epidemiología Los rotavirus siguen un patron estacional, mostrando en países con climas templados un incremento de su incidencia en los meses más fríos del año. En las zonas tropicales, este virus es detectado durante todo el año. Causan enfermedad en todos los grupos etarios, pero con síntomas más severos en niños pequeños (entre 6 y 36 meses). Las infecciones asintomáticas son comunes en adultos y niños mayores. Las infecciones sintomáticas vuelven a ser comunes en ancianos. Pueden provocar hasta el 30% de mortalidad en niños desnutridos. El 80% de la población posee anticuerpos anti-rotavirus a la edad de 3 años. La principal ruta de transmisión es la vía fecal - oral, aunque también se ha especulado que el contacto persona a persona, el contacto con secreciones respiratorias, y/o el contacto con superficies contaminadas pueden ser fuentes de transmision. Patogenia Los rotavirus infectan las vellosidades de los dos tercios superiores del intestino delgado. Después de la replicación viral, las partículas infecciosas se liberan en el lumen intestinal y se produce una replicación adicional en las áreas distales del intestino delgado. La infección, generalmente, se limita a la mucosa intestinal. Luego de un período de incubación de 24 a 48 horas, la enfermedad se presenta bruscamente con vómitos, diarrea (inducida principalmente por la enterotoxina NSP4) y, frecuentemente, febrícula. La infección por rotavirus afecta principalmente a los enterocitos maduros en la superficie de las vellosidades intestinales. La destrucción de las células afectadas reduce la digestión y absorción de los nutrientes,lo que provoca diarrea secretoria con pérdida de líquidos y electrolitos por vía intestinal. Cómo se sabe que el niño está deshidratado • Ausencia o baja diuresis; la orina concentrada luce de color amarillo oscuro. • Tiene la boca seca o pegajosa. • No tiene lágrimas cuando llora. • Llora o se irrita fácilmente. • Hipotensión arterial. • Estado letárgico o comatoso. Diagnóstico de laboratorio • La muestra de elección para el diagnóstico de laboratorio es la materia fecal, usualmente fluida, tomada dentro de los tres primeros días de comenzados los síntomas. • La microscopía electrónica fue el primer método de diagnóstico usado en la identificación del virus y es actualmente el método de referencia. Detecta 106 o más partículas de rotavirus por mL de heces. Este procedimiento no distingue grupo. • El diagnóstico de laboratorio suele realizarse de rutina mediante el uso de técnicas de detección antigénica. Entre ellas se destacan los métodos de ELISA, inmunocromatografía y aglutinación con antisueros específicos o con partículas de látex sensibilizadas. Inconveniente: no proporcionan información específica sobre las características de las diferentes cepas. ELISA El método de ELISA puede detectar 106 partículas virales por gramo de heces. Ventajas: - Información diagnóstica rápida (30 minutos). - Poca complejidad. - Fácil manipulación. - Pocos reactivos. Desventaja: Solo detectan rotavirus del grupo A (utilizan anticuerpos anti-VP6) Otras técnicas de diagnóstico - La técnica de aglutinación de partículas de latex, sensibilizadas con anticuerpos específicos, es menos sensible que la técnica de ELISA. Sólo es específica para la detección de rotavirus del grupo A. - Por la técnica de RT-PCR se pueden identificar los tres grupos de rotavirus que infectan humanos. Así, a partir del empleo de las técnicas moleculares se obtiene información valiosa sobre la incidencia de las cepas virales circulantes en una población. Tratamiento • La gastroenteritis por rotavirus es una enfermedad de resolución espontánea, que dura solo unos días. • El tratamiento no es específico y consiste en la terapia de rehidratación oral y la nutrición suplementaria en los malnutridos. Si es necesario, se administrará rehidratación parenteral. • 1 de cada 70 niños con gastroenteritis por rotavirus requerirá ser hospitalizado para que le administren líquidos intravenosos. Vacunas En 1998, la Administración de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos (FDA) aprobó el uso de una vacuna de virus vivos para niños, llamada Rotashield (RV rhesus-humano tetravalente: 3 virus recombinantes, correspondientes a los serotipos G1, G2 y G4 humanos y una cepa del mono rhesus antigénicamente similar al serotipo G3 humano). Sin embargo, el Comité de Prácticas de Inmunizaciones (ACIP) recibió un seguimiento realizado por distintos organismos (CDC-FDA-funcionarios de salud pública- Wyeth/Lederle), que revelaba una fuerte asociación entre la administración de Rotashield y obstrucción intestinal aguda (invaginación), la que aparecía en algunos niños durante la primera o segunda semana luego de la vacunación. • Vacuna oral a virus atenuados. • 2006 - Rotateq (Sanofi): tres dosis: 2 meses; 4 meses y la tercera, 6 meses. • 2008 - Rotarix (GlaxoSmithKlein): dos dosis: 2 meses y la segunda antes de los 4 meses. Vacunas usadas en la actualidad Adenovirus (Cortesía de Linda Stannard, University of Cape Town, S.A.) Este virus fue aislado por primera vez del tejido de adenoides humanos Familia: Adenoviridae - Son virus DNA dc lineal, desnudos, de simetría icosaédrica, de aproximadamente 90 nm de diámetro. - Existen más de 50 serotipos de adenovirus de diferentes tropismos tisulares, clasificados en 7 subgrupos (A – G). - Los Adenovirus de los serotipos 40 y 41 están asociados con la producción de gastroenteritis. Adenovirus Entéricos • Se asocian con gastroenteritis endémicas en neonatos y niños pequeños. Pueden provocar brotes ocasionales. • Segunda causa más frecuente de gastroenteritis virales (7-15% de todos los casos endémicos). • La enfermedad es menos severa que en las infecciones con rotavirus; sin embargo, evoluciona de la misma manera. • La mayor parte de la población posee anticuerpos antiadenovirus entéricos a la edad de 3 años. • El diagnóstico se puede establecer mediante observación de las partículas al ME, o por detección de antígeno, en muestras de materia fecal. • No se han desarrollado vacunas por la dificultad para cultivarlos. Astrovirus (Cortesía de la Dra. Alicia Sánchez-Fauquier) Del griego “astron” (estrella), debido a la apariencia de estrella de su superficie viral Familia: Astroviridae. - Se distinguen dos géneros distintos: Avastrovirus y Mamastrovirus. Sin embargo, sólo este último afecta a los mamíferos, incluido el hombre. - Son virus RNAsc de polaridad (+), de cápside esférica con simetría icosaédrica, no envueltos y de 35 nm de tamaño aproximado. Astrovirus •Se asocian con gastroenteritis endémicas en niños pequeños y ancianos. Pueden provocar brotes ocasionales. •Responsables de hasta el 10% de todos los casos de gastroenteritis virales. Importante su transmisión a nivel nosocomial. •La enfermedad se presenta y evoluciona de manera similar que para las infecciones por Rotavirus y Adenovirus. •La mayor parte de la población posee anticuerpos específicos a la edad de 3 años. •El diagnóstico se puede hacer por microscopía electrónica o por inmunocromatografía detectando antígeno viral. Calicivirus (Fuente: ICTV database) Calici: del latín “cup”, refieriéndose a las depresiones en forma de copa que se pueden ver en la superficie de los viriones de estos virus. Familia: Caliciviridae - Se distinguen cinco géneros distintos: Logovirus (enfermedad hemorrágica de los conejos); Nebovirus (produce hepatitis necrotizantes en el ganado bovino); Vesivirus (afecta a felinos y cerdos); Sappovirus (afecta al hombre produciendo gastroenteritis); Norovirus (produce gastroenteritis en mamíferos, incluido el hombre). - Son virus RNAsc de polaridad (+), de cápside con simetría icosaédrica, no envueltos y de diámetro comprendido entre 38 y 40 nm de tamaño. Calicivirus • Se asocian principalmente con brotes epidémicos de gastroenteritis. Ocasionalmente pueden ser responsables de casos endémicos. • Los vómitos son el rasgo más relevante de la enfermedad asociada. • La mayoría de los niños poseen anticuerpos específicos a la edad de 3 años. • Sólo se puede diagnosticar por microscopía electrónica o RT-PCR Norovirus (“Norwalk-like Virus”) (Fuente: ICTV database) Durante mucho tiempo denominados “pequeños virus redondos” Norovirus (“Norwalk-like Virus”) • Virus RNA sc (+), desnudos, de 35 nm de diámetro. Constituyen un género (Norovirus) dentro de la familia Caliciviridae. • Siempre se asocian con brotes epidémicos de gastroenteritis, en los cuales los adultos resultan más afectados que los niños. Según la CDC, en EEUU es el principal virus que produce gastroenteritis. • Los brotes se asocian con consumo de moluscos bivalvos u otros alimentos contaminados. También son posibles las transmisiones fecal-oral y por secreciones respiratorias. • El rasgo dominante de la patología lo constituyen los vómitos (se la llama “enfermedad del vómito invernal”). • Los anticuerpos se adquieren tarde: la mitad de los individuos de 50 años no poseen anticuerpos específicos. • El diagnóstico se puede hacer por microscopía electrónica o por RT-PCR.
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