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INFECIONES RESPIRATORIAS
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Las infecciones respiratorias agudas son la principal causas dde mortalidad.
En los menores es porqu en cierta manera cuando nacen los niños ademas de tener un sist inmune inmaduro, nunca estuvieron expuestos a nngun tipo de agente etiologico y muchas veces las infecciones respiratorias son las que se presentan mayormente en tiempos de invierne, y ademas son muy contagiosas.
Pueden ser de origen viral, bacteriano, mixto. Y propio de las caracteristicas o cambios que se sufres propios de la repli viral en las mucosas del sist respiratorio. El pte se puede infectar ademas con una bacteria. La forma de contagio es muy rapida por las caracteristicas de estos agtes etiologicos para propagasrse, las gotitas cuando tosemos, estornudamos, los chicos que en los primeros años de vida siempre estan con moco y tienen la costumbre de pasarse las mano y esas partículas virales o bacterianas quedan en las manos y tocan todo. 
 
Hay muchos virus asociados a infecciones respiratorias. Y estos virus lno dan un aspecto clinico definido, sino un sme es decir un conjunto de caracteristicas referido aun virus. Hay sintomas que pueden ser comunes a dttos virus.
El Crup que se conoce en los niños como tos perruna. 
Los sitios prmarios de replicacion, algunos solamente son denominadas infecciones de las vias altas o sist resp superior. Y otros virus, que luego de replicar en la parte superior de las vias respiratoria tienen la propiedad de afectar las vias respiratorias inferiores; estas son las complicaciones mas frecuentes y peligrosas.
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Un par de los virus que vvamos a desarrollar los vamos a presentar como un caso clinico.
Cuando la pte informa esto al medico, el puede suponer que la pte al convivir con gente con problema respiratoria va a pensar que se ha contagiado. 
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El medico diria que se encuentra ante un cuadro de gripe por el virus influenza.
Todos estos virus son envueltos con unas epiculas en la superficies formada por Neuro… y hemoaglutinina. Que al estar en el esterior actun como receptor. Y debido a modificaciones en estas proteínas, es que el virus cambia año a año. 
Si nosotros hariamos una corrida en un page de las distintas clases del virus de la influenza, vamos a ver como el patron de corrida es dttos en cadaa uno de los casos, que en cierta manera para el estudio epidemiologico nos da una idea de que tipo de influenza circula en un determinado momento.
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En el caso del virus influenza A, tienen las caracteristicas al ser un virus RNA y propio a sus caracteristicas de las formas de transmision. Es muy factible a sufrir dttos cambios antigenicos, dttasas mutaciones que en algunos caso se van a reflejar en cambios fenotipicos a nivel de la hemoaglutinina y neuroaminidasa. Entonces hay algunos cambios que pueden ser pequeños y que se van a traducir en cambio fenotipico en estas glicoproteinas pero que son menores como por ej los cambios que se dan en su genoma como acumulacion de mutaciones muy puntuales o de recombinacion homologas; estos en gral son los cambios que se van a presentar año a año que van a producir la epidemia de las dttas influenzas estacionales. 
Otro tipo de variaciones son las mayores, como por ejemplo las reasociaciones y los saltos de especies. Por ejemplo como se vio en la gripe H1N1 que salto del cerdo al humano-
Las variaciones menores provocan las epidemias y las mayores provocan las pandemias. Epidemia es que practiccamente es algo estacional y no se conoce un pte cero, es decir, la población de un determinado lugar se va a infectar. En el caso de las pandemias, el problema se presenta con un pte cero en un determinado lugar, en el caso de la gripe A comenzo en una granja de mexico en donde la primer pte era una mujer y como el virus no se contuvo, se distribuyo a lo largo de todo el mundo.
Las s pandemias estan relacionada a grandes cambios fenotipicos.
En el caso de las epidemias, se pueden dar con influencia A o B y se deben a pequeñas mutaciones que se producen.
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La mayoría de los virus aislados de este tipo de aves son de baja incidencia patogena.
Sobre todo cuando migran cerca de los animales de granja.
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Estos virus son tan contagiosos entre las aves, y alguno pueden infectar a las aves de corral, por el tema de las secreciones y las heces. 
Entonces, por ejemplo la infecciones de las gallinas sobre todos las pequeñas pueden llegar a perder las plumas y reduccion en la cantidad de huevos, aunqe también puede pasar que la gallina sea asintomatica. O una enfermedad grave mortal de alta diseminacion entre las demás aves en el corral.
Ants de llegar al hombre va a pasar por un huesped intermediario que es el cerdo, el virus va a ser escretado a través del guano y en algunos lugares a los cerdos se los alimenta con restos de plumas, guano de aves, y entonces este virus tiene las caracteristicas de que puede llegar a infectar, sobre todo las células de la traquea que tienen recceptores para estos virus.
Este virus infecta al cerdo, no al umano, pero el cerdo tiene caracteristicas en la traquea de tener receptores para el virus aviar y para el virus de cepas provenientes de humanos, entonces el cerdo que se infecto con ambos virus (influenza A de aves y el influenza de humanos), actua como un coctel para ambos virus; entonces es infectado con ambas cepas virales.
Al haber una coinfeccion en el cerdo con los dos virus, puede dar origen a un nuevo virus por reordenamiento, y al tener otro tipo diferente de segmento puede haber distintos tipos de virus convinaciones que se pueden dar 256. que pueden solo infectar a cerdos y otros con caracteristicas de ser un potencial productor de pandemia. Los cerdos también estornudar también elimina fluush que puede llegar al granjero, y en este momento adquirir y dar el salto de especie.
Esto no se da comunmente, en el siglo pasado hudo 4 o 5 y este año una sola producida por pandemia. 
Entonces este granjero o el que estuvo en contacto con el cerdo es el pte cero. Y tiene parte del virus que viene del ave inmigratoria y parte del hombre. Puede pasar que este virus quede ahi osea que no tenga capacidad de infectar a otro ser humano, o puede ser que el virus haya adquerido la capacidad de infectarse y propagarse entre otros sres humanos y si no se esta atento a esto y si no se contiene en el momento adecuado es que estamos en precencia de una pandemia.
Comienza con las aves inmingratorias que infectan a las aves de corral, estas al cerdo, el cerdo se convierte en el mezclador de virus pporque se infecta también por el virus del ser humano. Y asi se crea un nuevo virus que infecta al humano que puede quedar ahi o el virus adquirir la capacidad de infectar y propagarse entre el hombre.
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En el virus H1N1 de influenza A que provoco la pandemia en el 2009, que se secuencio su genoma, fijensen como tiene distintos genes que provienen de dttos animales, parte aviar, porcinas, uno que viene de un linaje norteamericano uno asiatico, y partes humanas. Ese virus tenia de lugares y animales dttos.
Entonces cuando estamos en presencia de un virus nuevo, el problema es que nunca se estuvo en contacto con este virus y se comienza a infectar con toda la población porque nadie tiene anticuerpos contra ese virus.
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Por ejemplo para el caso de influenza lo que si existen son las terapeuticas. Hay algunos que son inhibidores de los canales ionicos. 
Cuando hablamos de inhibidores de canales ionicos esto quiere decir que cuando el virus penetra en la célula en el citoplasma, esas vesiculas endociticas tienen que acidificarse y si bloqueamos el canal ionico impidiendo la acidificacionde la vesicula, el virus nunca se va a desnudar y no va a vaciar su genoma en la célula y asi termina. Osea la cel se va a infectar, pero el virus no se va a poder replicar. El blanco en el canal es la proteina M2. 
Pero estos tiene efectos adversos, es solo para influenza A, tiene que ser administrado en forma temprana para que la carga viral no sea tan alta y presenta muchos efectos colaterales a nivel del SNC.
Otro de los farmacos que se puede utilizar con este mismo objetivo que es la Rimantadina y produce menos efectos colaterales.
En este casso, en este esquema se puede ver, mas a la izquierda vemos como el virus cuando hay actividad de la neuroaminidasa entra a la cel, replica. La actividad de la neuroaminidasa es sobre todo cuando el virus ya broto y que se va a soltar, es como que queda retenido en estos sitios de union, pero la neuroaminidasa propia del virus corta los puentes del ac cialico que mantiene retenido el virus a la célula. Y si tenemos inhibidores (parte de abajo), estas drogas bloquan la neuroaminidasa y el virus queda retenido en la célula donde se produce la replicacion y asi se evita que infecte cel vecinas o se propage a otros sitios de replicacion como por ej el tracto respiratorio inferior.
Entonce si evaluamos las drogas que vimos hasta aca, en los inhibidores de c los canales, el virus infecta a la célula pero no puede continuar la replicacion. Y en este caso los inhibidores de la neuroaminidasa, el virus ingresa a la cel, replica, brota de la cel y al tener inhibida esta glicoprot, no se puede desprender y queda retenido ahi.
Primero de todo la higiene muy buena de manos con agua y jabon o alcoohl al 70 liquido o en gel, lavar todos los utensillos de cocina, cuando uno estornuda hacerlo en el pliegue, uso de pañielos descartables, fundamental el uso de tapabocas y distanciamiento social.
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Para este virus tenemos distintas vacunas que se desarrollan. Las hemaaglutinina y la neuroaminidasa van cambiando año a año, haciendo que sufran pequeños o grandes cambios.
Contienen dos cepas de influenza A y una de B. por ejemplo ya esta disponible la vacuna para el periodo 2020-2021 para el emisferio norte.
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Las vacunas para el caso de la influenza se van a producir de acuerdo a lo que pasa en el emisferio contrario. 
El inoculo se inyecta en la membrana alantoidea del huevo y se lo deja incubar dos o tres dias como si fuese un medio de cultivo. 
Entre que se infecta el huevo hasta que se cosecha el virus y se produce la inactivacion pasa entre dos o tres semanas.
Hay personas que son alergicas al huevo y por ello es que se utilizan vacunas a virus recombinantes.
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No es recomendada para el pprimer trimestre de embarazo, porque aquí esta en formación casi todo lo que sea del bebe y no se puede vacunar.
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Lo ideal es aplicar la vacuna antes del brote porque el tiempo para que la vacuna produsca Ac protectivos son de 15 dias aprox.
Leer y tener en cuenta.
Bueno hasta aquí concluimos con el caso de la influenza, es importante que veamos cuales son algunos aspecto comunes de los virus productorsd e infecciones respiratoria. 
 Rinorrea (resfrio mportante); acompañada de estridor es lo que conocemos como tos perruuna. Esto es producido por el virus parainfluenza.
A diferencia del anterior este no RNA no es segmentados. 
Ahora bien, en general a los que afectan son a los niños pequeños produciendo el crup que es una opstruccion de las vias aereas superiores. Que se produce sobre todo de noche cuando el pequeño duerme. 
El crupo es el sintoma mas común, cuando hablamos d ecrup nos referimos esclusivamente a este virus.
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No existe un antiviral exclusivo lo que se utiliza son corticoide que tienen como finalidad rapida disminuir la obstruccion y permiteirle al niño respirar mejor, se baja la inflamacion a nivel de la traquea.
Una terapeiiutica casera es sacar el bebe al balcon y qu respire aire fresco.
La unica profilaxis es tratar de evitar los conglomerado de gente, evitar la exposicion y eso.
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 La tos seca es mucho mas peligrosa que la tos productiva. 
Hay distintas sepas, de cada cepa a su vez hay sub grupos, por eso es común que los niños se reinfecten o lo hagan con distintas cepas.
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Este virus tiene la caracteristica que no solo se replica en el sist respiratorio superior, sino que en algunas ocaciones también lo puede hacer en el inferior.
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 Prematuro cuando nacen antes de las 36-37 smanas.
Hasta el momento de hoy no existe ninguna vacuna disponible, y esto es por la escasa inmunogeneicidad del virus, porque produce pocos anticuerpos y por esto es complicado desarrollar una vacuna.
La ribavirina evita la infeccion severa, en realidad lo que frena es la repli viral y disminuye la respuesta de la IgE.
Lo que se hace es una terapia de mantenimiento, es decir controlarlo, mucho mas de eso no se puede hacer porque se espera la evolucion natural del virus en el pte, llega un momento que es el punto mas acido de la infeccion y despues el niño empieza a mejorar.
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A este virus ya lo vimos en las infecciones GI, pero el adenovirus tiene entre 47 y 50 serotipos,, y algunos serotipos pueden provocar infecciones respiratorias. Mas especificamente por los serotipos 4, 7, 14, 21. hay algunos serotipos que tienen alguna unica localizacion y iotros que pueden afectar a distintos organos blanco por ejemplo el 7 afecta tanto la respiratoria como conjuntiva. 
Ese niñño que comienza con una infeccion respiratoria que puede ser una tos o resfrio, y tal vez al cabo de una semana comienza con conjuntibitis. Puede llegar a ser el mismo virus del pte que luego de producir la enfermedad respiratoria afecta a la conjuntiva.
No existe un tto antiviral, unicamente se dispone de una vacuna para estos tipos de serotipos. Pero unicamente se lo suministra a los nuevos reclutas de las fuerzas armadas de EEUU, y esto se hace para evitar que este virus se propague en la población militar.
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En general nunca se lo diagnostica por laboratorio ecepto cuando se quiera estar seguro del tipo de afeccion que tiene una persona o para el analisis epidemiologico.
Se le hace un mapeo de los virus para saber porque por ahi es una infeccion bacteriana o tal vez una infeccion por influenza.
Como lo que se detecta es la presencia del antigeno viral lo q conveniente es tomarlo dentro de los tres dias que comienza el sintoma porque, porque al estar dossando antigeno viral, necesitamos una alta carga viral, y luego de un periiodo ventana no hay tanta carga viral. Y luego, la carga viral comienza a deseder porque se esta autolimitando la infeccion.
Pocos laboratorios son los que hacen aislamientos en cultivos celular, porque hay que contar con dicha complejidad. 
Otra cosa, despues de ver el efecto citopatico, lo que hay que hacer si o si para establecer el diagnostico hay que confirmarlo con una inmunofluorescencia por ejemplo y el tiempo que lleva desde traer la muestra y todo lleva entre 4 y 7 dias. Por eso solo se hace para fines epidemiologicos.
La deteccion de los Ag virales es mucho mas facil. 
La muestra clinica también tienen que ser el aspirado nasofaringeo, o de un cultivo de células.
Los kits diagnostico de elisa a las pocas hs ya tenemos los resultados. 
Al tener baja sensibilidad y especificidad relativa al ensayo lo dejamos como confirmacion de un efecto citopatico.
------------------------------------------------------------La deteccion de los ácidos nucleicos es mas especifica y sensible.
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Una vez que salta del animal al hombre y si tiene la particularidad de ese pte cero infectar a otros, la unica forma de llegar a otros lugares es por viajeros, es decir, no se generan expontaneamente en otros lugares.
EN el MERS que tiene alta mortalidad, es como que el virus se autolimito; porque infecto a la persona, replico y murio el huesped con esto disminuye mucho las posibilidades de diseminarse por producir la muerte del huesped.
Los primeros candidatos fueron los murcielagos, se encontraron virus muy similares en los murcilagos, pero puede ser que haya habido un huesped intermediario entre el murcielago y el hombre que se cree que es el pangolin. Que es un mamifero con escamas. Y posiblemente este haya sido el huesped intermediario, porque los angolines que fueron rescatados del comersio millenial tienen secuencias de sarcov-2 similares al que esta en el hombre.
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Las complicaciones mas comunes en general son las neumonias y los smes cardiacos.
En general el pte cuando se agraba y producto de sus comorbilidades su agravamiento no es tan debido al virus, sino a la rta inflamatoria exagerada que tiene el cuerpo.
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En esta imagen vamos a apreciar a los lugares o como ataca. Si bien el primer blanco es la parte respiratoria; también puede producir problemas intestinales, renales, hepaticos, en el cerebro, en el corazon y en la mayoría de los sitios donde se encuentran los receptores ACE-2
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En esta curva de diagnostico vamos a ver cuales son según como se va replicando el virus, lo que va produciendo o cual es el momento adecuado para hacer un tipo de toma de muestra o otra y que determinacion. En gral la primera semana cuando el virus hasta antes de comenzado los sintomas la carga viral es importantisima, y ahi lo detectamos con la RT-PCR. Y al cabo de los 7 u 8 dias comienzan a aparecer los anticuerpos. Si estamos en presencia de una IgM nos da una idea que proximo a ese tiempo cursamos una infeccion activa. Y si tenemos una IgG es que estuvimos infectados antes en el tiempo.
 
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Ciclo de replicación del SARS-CoV-2 y sitios de acción de fármacos o dianas farmacológicas potenciales contra COVID19. 	1) Interacción de la proteína S del virus (“spyke”) con su receptor de membrana (ACE 2), entrada viral mediante fusión por endocitosis. 	2) El virus libera su ARN. 	3) Parte del ARN se traduce en proteínas por la maquinaria celular. 	4) Algunas de estas proteínas forman un complejo de replicación para producir más ARN. 	5) El ARN traduce la síntesis de proteínas estructurales y no estructurales del virus. 	6) El ARN genómico sigue replicándose. 	7) Maduración de proteínas en RE-Golgi y su respectivo ensamblaje con el ARN genómico. 8) Formación de vesículas y transporte del virus. 	9) Fusión con la membrana y exocitosis del SARS-CoV-2. En la figura se muestran en rojo las moléculas o fármacos potenciales contra SARSCoV-2 y sus sitios de acción o de inhibición, acorde a su clasificación del mecanismo bioquímico. Reguladores de la respuesta inmune: anticuerpos monoclonales (AcM), tocilizumab, interferon α tipo I (IFNα-1), Poly ICLC, Poly (I:C) y rintatolimod. Modificadores del medio intracelular: cloroquina (CQ)/hidroxicloroquina (HCQ) y arbidol. Inhibidores de ARN polimerasa viral: remdesivir y ribavirina. Inhibidores de proteasas: lopinavir/ritonavir (LPV/r) y teicoplanina. SARS-CoV-2: coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave. ACE 2: enzima convertidora de angiotensina 2. TLR1: receptor de IL-6 (toll-like receptor 1). TLR3: receptor de ARNds (toll-like receptor 1). Receptor de interferon tipo I (IFN1-R). STAT1: proteínas transductores de señales tipo 1 (signal transducer and activator of transcription 1). PV: polipéptido viral. Proteína S: proteína spike de SARS-CoV-2. 
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Las vacunas como vimos para ser implementadas tienen distintas etapas.