E Teoría marcadores tumorales

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MARCADORES TUMORALES
El cáncer constituye el resultado de la transformación geno y/o fenotípica de la célula normal. En los últimos años se han realizado esfuerzos para identificar marcadores tumor-específicos, así como epitopes igualmente específicos.
Cualquier molécula que pueda ser identificada con el proceso de transformación maligna, proliferación, desdiferenciación y metástasis de las células neoplásicas puede, en última instancia, considerarse un marcador tumoral.
Características biológicas de las neoplasias
· Autosuficiencia en cuanto a señales de crecimiento.
· Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento.
· Escape de la apoptosis.
· Potencial de multiplicación ilimitado.
· Capacidad de producir angiogénesis.
· Capacidad invasiva y metastatizante.
	Marcadores séricos
	Cánceres asociados
	Hormonas
	Gonadotropina coriónica humana (hCG)
	Tumores trofoblásticos, testiculares no seminomas.
	
	Calcitonina
	Cáncer medular de tiroides.
	
	Catecolamina y metabolitos
	Feocromocitomas.
	
	Hormonas ectópicas
	Síndromes paraneoplásicos.
	Ag oncofetales
	Α-fetoproteína
	Cáncer hepatocelular, de testículo no seminomas de células germinales.
	
	Ag carcinoembrionario (ACE)
	Cáncer de colon, páncreas, pulmón, estómago, corazón.
	Isoenzimas
	Fosfatasa ácida prostática
	Cáncer de próstata.
	
	Enolasa neutriesoecífica
	Cáncer de células pequeñas de pulmón, neuroblastoma.
	Proteínas específicas
	Igs
	Mieloma múltiple y otras gammapatías.
	
	Ag específico de próstata y Ag prostático específico de membrana
	Cáncer de próstata.
	Mucinas y otras glicoproteínas
	CA-125
	Cáncer de ovario.
	
	CA-19-9
	Cáncer de colon, de páncreas.
	
	CA-15-3
	Cáncer de mama.
	Nuevos marcadores moleculares
	Mutaciones en las heces y suero de p53, APC, RAS
	Cáncer de colon.
	
	Mutaciones en las heces y suero de p53 y RAS
	Cáncer de páncreas.
	
	Mutaciones en esputo y suero de p53 y RAS
	Cáncer de pulmón.
	
	Mutaciones en orina de p53
	Cáncer de vejiga.
	
	
	
Características de un marcador ideal
	· Fácil determinación.
	· Económico.
	· 100% sensible y específico.
	
	
	
 Ningún marcador tumoral reúne todas estas características. Sin embargo, son útiles e importantes en la valoración de pacientes con cáncer.
DETERMINACIÓN DE UTILIDAD CLÍNICA
	BIOQUÍMICA CLÍNICA Y CUANTITATIVA I
	2018
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Verdaderos positivos (VP)
Número de pacientes que actualmente padecen cáncer en una población con un resultado positivo para un marcador tumoral.
Falsos positivos (FP)
Número de pacientes de una población con un resultado positivo para un marcador tumoral que no padecen cáncer.
Verdaderos negativos (VN)
Número de pacientes de una población con un resultado negativo para un marcador tumoral que no tienen cáncer.
Falsos negativos (FN)
Número de pacientes de una población con un resultado de test negativo para un marcador tumoral que padecen cáncer.
Sensibilidad
Se define como la capacidad de un test para detectar pacientes que actualmente presentan la enfermedad.
Un marcador tumoral es 100% si de un determinado número de personas con cáncer, todas mostraran niveles elevados para dicho marcador. En otras palabras, no habría FN.
No existe esta situación en realidad debido a que el cáncer no produce el marcador tumoral, o en otra circunstancia lo hace pero en concentraciones muy bajas, o lo produce en niveles elevados pero en un estado muy avanzado.
Especificidad
La capacidad de un test para distinguir aquellos pacientes que no tienen cáncer de aquellos que si lo tienen.
Todas las muestras negativas utilizadas para determinar la especificidad son de pacientes sanos y/o pacientes con enfermedades no tumorales.
Un marcador tumoral será 100% específico si en un determinado número de personas, sin cáncer, en todas el marcador diera resultados negativos o dentro del rango normal. El problema en este caso es que hay marcadores tumorales que se producen en concentraciones elevadas en personas sana, o los niveles elevados pero en enfermedades benignas.
La sensibilidad y la especificidad se encuentran inversamente relacionadas y dependen del valor umbral seleccionado para ese marcador tumoral específico. El valor umbral (cut-off), para un marcador tumoral se obtiene del percentil 95 de los valores encontrados en la población investigada que no tienen cáncer.
Existe una superposición entre las concentraciones del marcador tumoral en pacientes sanos, o en pacientes con enfermedades no tumorales, o con lesiones benignas, y aquellos pacientes con cáncer.
Si un valor más bajo de umbral se selecciona, un número más elevado de pacientes sin cáncer mostrará valores positivos y un menor número de pacientes con cáncer tendrán resultados negativos, produciendo un descenso en la especificidad pero un aumento en la sensibilidad.
Por el contrario, si el valor umbral o cut-off se coloca en cifras más elevadas, con objeto de asegurar que los pacientes sin cáncer no tengan un valor positivo del test, puede conducir a que un mayor número de pacientes con cáncer presenten valores de marcador normales. Esto conllevaría una menor sensibilidad pero una mayor especificidad del marcador.
Valor predictivo positivo (VPP)
Se define como la probabilidad de que un paciente con un test positivo tenga cáncer. Es también la proporción de pacientes con enfermedad que han sido correctamente identificados mediante el test.
Sólo se utilizan para este cálculo aquellas muestras de pacientes con y sin cáncer que muestran resultados positivos.
Valor predictivo negativo (VPN)
Probabilidad de que un paciente con un test negativo no tenga cáncer. Es también una medida de la proporción de personas libres de enfermedad que son correctamente diagnosticadas.
USO CLÍNICO
Para aumentar especificidad y sensibilidad:
· Combinación de marcadores.
· Combinación de otras técnicas.
· No adecuados para tamizaje o screening en general.
· Cierta utilidad en poblaciones de riesgo.
Naturaleza de los marcadores tumorales
Proteínas tumorales específicas
Marcadores tumorales expresados solamente en células tumorales. Un oncogén es traslocado y fusionado a un promotor activo de otro gen, el resultado es una producción activa y constante de proteínas de fusión lo que lleva al desarrollo de una enfermedad maligna. Un buen ejemplo es el gen de fusión BCR-ABL de la LMC.
Proteínas no específicas o marcadores relacionados con células malignas
Ag oncofetales y otro tipo de marcadores son expresados en células durante el período embrionario y células cancerosas. Por ejemplo Ag carcinoembrionario y α-fetoproteína.
Proteínas celulares específicas sobreexpresadas en células malignas
Algunas proteínas son expresadas normalmente por células diferenciadas. Sin embargo, existe un aumento de la expresión en células tumorales, por lo cual el aumento de su concentración puede ser utilizado como marcador tumoral. Ejemplo Ag prostático específico (PSA).
UTILIDAD
	• Cribaje/diagnóstico.
	• Monitorización.
	• Factores pronóstico o de riesgo.
	• Seguimiento (recaída).
	
	
	
	
· Requerimientos como prueba de diagnóstico se necesita:
· Alta sensibilidad para localizar un tumor en etapa temprana.
· Alta especificidad para proteger a los pacientes de resultados FP.
· Herramienta no invasiva y confiable en la práctica médica oncológica.
· En pacientes oncológicos son un complemento a otros estudios ya que:
· El nivel del marcador tumoral puede elevarse en personas con patologías benignas.
· El marcador tumoral no se eleva en todas las personas con cáncer, especialmente en las etapas tempranas de la enfermedad.
· Muchos marcadores no son específicos a un tipo particular de cáncer.
· El nivel del marcador puede aumentar como consecuencia de más de un tipo de cáncer.
· La vida media de los marcadores está dada por:
· Composición.
· Vía de eliminación.
· Vía de excreción.
· Marcadores tumorales falsamente elevados en enfermedad hepática o renal, debido a la inadecuada excreción.
Marcadores utilizados para diagnóstico
· Cáncer de ovario: CA-125.
· Cáncer de testículo: β-HCG y α-fetoproteína.
· Cáncer de tiroides: Tiroglobulinay calcitonina.
Utilidad en el monitoreo del tratamiento y detección de recurrencias
· Utilidad en remisión o activación.
· Durante el tratamiento indica efectividad.
· Sirve para el rediseño del tratamiento.
· En recurrencias post operatorias, con el grado de aumento de los niveles del marcador.
· Elevación antes de que aparezcan los síntomas, detección precoz de la reaparición del cáncer.
Marcadores utilizados para seguimiento
	· Cáncer de colon: ACE
	· Cáncer de mama: CA-15-3
	· Cáncer de próstata: PSA
	· Cáncer de ovario: CA-125
	· Cáncer de tiroides: Tiroglobulina y calcitonina
	· Cáncer de testículo: hCG y α-fetoproteína
	
	
Utilidad de los marcadores tumorales en el pronóstico de enfermedades oncogénicas
i. Niveles del marcador tumoral aumentan con la progresión del tumor.
ii. Altos niveles son de mal pronóstico.
iii. Marcador bajo no reflejan la agresividad del tumor, indica inicio o confinación.
iv. No existe una concentración corte que diferencie entre tumores benignos y malignos.
v. Ejemplos de marcadores usados en el pronóstico: En cáncer de mama, receptor de estrógenos, CA-15-3, Her-2/neu. En cáncer de colon, ACE.
Marcadores tumorales séricos de origen genómico
	◘ Presencia de ADN libre en plasma.
	◘ Estudio de mARN libre en plasma.
	◘ Estudio de miRNAs libres en plasma.
	
	
	
CONCLUSIONES
· No se recomienda el uso de los marcadores tumorales séricos en el screening o estudio de casos asintomáticos. A excepción del PSA, CA-125.
· En la enfermedad sintomática son un elemento importante para el diagnóstico.
· Los marcadores tumorales séricos tienen una significativa función en el seguimiento terapéutico y en la detección de recidivas.
· Las elevaciones, sobre todo si son menores, deben confirmarse en sucesivas determinaciones.
· Los marcadores genómicos constituyen una promesa interesante como elementos decisivos en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de la enfermedad tumoral.