Hemato Clase 15 Linfoma No Hodgkin Indolente - Karina Quinde Huayamave

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Linfomas No Hodgkin Indolentes
Dr. Carlos Plaza M
Definición 
Se consideran linfomas indolentes aquellos de crecimiento lento y compatibles con una supervivencia prolongada aún en ausencia de tratamiento (más de 10 años). Estos linfomas representan el 45% de los linfomas no Hodgkin (LNH) e inciden fundamentalmente en la 5ª y 6ª décadas de la vida. Con la excepción de los linfomas de la zona marginal extraganglionar, la mayoría de los pacientes se diagnostican en estadios de Ann Arbor III y IV, con historia de poliadenopatías periféricas de crecimiento lento. 
El diagnóstico es histológico: siempre debe realizarse una biopsia de la adenopatía (a ser posible debe llevarse a cabo la extirpación completa de la misma), y sobre ella realizar el estudio histológico, inmunohistoquímico, citogenético y de biología molecular. Si no son accesibles hay que recurrir a la punción-biopsia con control radiológico o incluso a laparotomías-laparoscopias. 
Manifestaciones clínicas 
Los linfomas indolentes tienen tendencia a crecer y extenderse de forma lenta, por lo que producen pocos síntomas. Muchos pacientes están asintomáticos al diagnóstico, si bien algunos pacientes con enfermedad voluminosa presentan síntomas B en el momento del diagnóstico. Los síntomas B incluyen: 
Fiebre mayor de 38 °C. Se denomina fiebre de Pel-Ebstein a la clásica fiebre intermitente asociada a la enfermedad de Hodgkin. Esta ocurre de forma variable a intervalos de días o semanas en al menos 1 o 2 semanas antes de remitir. 
Sudoración, especialmente nocturna. 
Pérdida de peso no voluntaria de >10% del peso normal en un período de 6 meses o menos. 
También puede existir sintomatología compresiva por afectación adenopática, dando lugar a: 
Obstrucción intestinal (por afectación intraabdominal). 
Uropatía obstructiva (por presencia de enfermedad retroperitoneal). 
Compresión del sistema venoso de MMII, trombosis venosa profunda (por existencia de adenopatías inguinales). 
Diagnóstico 
El diagnóstico se hace siempre mediante biopsia de la adenopatía (no PAAF). En caso de no existir adenopatías, se realiza biopsia del tejido infiltrado por el linfoma (la afectación extraganglionar más frecuente es la MO seguida de la piel. Más infrecuente es la afectación del bazo o el tubo digestivo). 
El estudio de extensión al diagnóstico debe incluir básicamente: 
Hemograma, perfil hepático y renal, LDH y β-2-microglobulina. 
TAC cérvico-toraco-abdomino-pélvico. 
Aspirado y biopsia medular, que incluya citometría de flujo y estudio genético y molecular (esto resulta útil únicamente si la MO está infiltrada por el linfoma). 
Si se sospecha afectación del tubo digestivo (frecuente en el linfoma de células del manto, ya que tiene mucho tropismo por dicha localización), debe realizarse una gastroscopia y/o colonoscopia y si se sospecha afectación cutánea, debe hacerse una biopsia cutánea. 
A diferencia de los linfomas agresivos, la gammagrafía y el PET NO están indicados de rutina, pues al tratarse de neoplasias poco proliferativas, el valor predictivo negativo y positivo disminuye en este tipo de linfomas. 
Linfoma folicular 
Es el segundo linfoma más frecuente (tras los linfomas de célula grande). Representa el 20-30% de todos los LNH de inmunofenotipo B y es el prototipo de los linfomas indolentes. 
Son linfomas B desarrollados a partir de células del centro folicular. La edad mediana al diagnóstico es de 60 años y no hay diferencia de frecuencia entre hombres y mujeres. 
Manifestaciones clínicas 
En la mayoría de los casos la enfermedad debuta con la aparición de adenopatías indoloras en un paciente asintomático. Estas crecen lentamente y su tamaño fluctúa. En ocasiones, las adenopatías pueden crecer de forma brusca e incontrolada, y pueden aparecer síntomas generales, lo que con frecuencia indica la existencia de transformación a una histología más invasiva, que determina mal pronóstico. 
Diagnóstico 
Morfología: En la mayoría de los casos, estos linfomas presentan un patrón folicular (pues recuerda a los folículos linfoides en el estudio histológico de la biopsia), con bordes poco definidos, carentes de la zona del manto folicular. A continuación se muestra una preparación de un ganglio, donde se observa la pérdida de la arquitectura normal, además de células de pequeño tamaño, pues como sabemos, es un linfoma de crecimiento lento. 
Según la proporción de centroblastos, la OMS distingue 3 grados histológicos basados en el número de centroblastos1 que se observen por campo (40x): 
Grado 1: 0-5 centroblastos. 
Grado 2: 6-15 centroblastos 
Grado 3: más de 15 centroblastos. 
o 3a si se ven centrocitos. 
o 3b si no se ven centrocitos. 
Inmunohistoquímica 
En el linfoma folicular se expresa CD20, el cual es un marcador de células B. Así pues, podemos afirmar que todos los linfomas B son CD20+. 
Vemos expresión de CD3 en las células que se encuentran entre los folículos. Estas células son linfocitos T, pues como sabemos, CD3 es un marcador de células T. 
Llama la atención la sobreexpresión de BCL2, la cual es una proteína antiapoptótica. 
El marcador Ki67 es un marcador de proliferación celular. 
Pruebas Especiales
El inmunofenotipo del linfoma folicular viene determinado por los siguientes marcadores: 
Inmunofenotipo de línea B: CD19+, CD20+, CD22+ e IgS+ (inmunoglobulina de superficie). 
Tienen restricción de cadena ligera de las Ig: Kappa o lambda. 
El 60% de los linfomas foliculares son CD10+ (marcador característico del linfoma folicular). 
Citogenética/FISH: En el estudio citogenético podemos encontrar la translocación t(14;18). Los genes implicados en esta anomalía cromosómica son: por un lado el gen BCL2, localizado en el cromosoma 18, el codifica para una proteína antiapoptótica; y por otro lado el gen de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas (IgH) localizado en el cromosoma 14. 
Índices pronósticos
A continuación se muestra el índice pronóstico internacional para el linfoma folicular (FLIPI). Este tiene en cuenta 5 factores de riesgo: 
1. Edad (< 60 vs ≥ 60 años). 
2. LDH sérica (normal vs aumentada). 
3. Estadio I o II (iniciales) vs III o IV (avanzados). 
4. Concentración de hemoglobina (>12 gr/dL vs < 12 gr/dL). 
5. Número de regiones ganglionares afectadas (< 5 vs ≥ 5). 
Evolución
La evolución natural de este linfoma es la típica de un linfoma indolente, compatible con una larga supervivencia (8-10 años). Aunque responden muy bien a los tratamientos quimio-radioterápicos, las recaídas son constantes (10-15% anual) y rara vez se alcanza la curación. 
Tratamiento 
El linfoma folicular es muy quimiosensible y radiosensible. No existe un tratamiento estándar, por lo que se pueden utilizar múltiples opciones terapéuticas. No obstante, hemos de tener en cuenta que el linfoma folicular de células grandes (grado III) se trata como un linfoma agresivo. 
Linfoma linfoplasmocitoide 
Representa el 1% de los LNH. Es un linfoma típico de pacientes de edad avanzada (el 50% de los pacientes tienen más de 60 años), y presenta un curso muy indolente. De hecho, habitualmente los pacientes se encuentran asintomáticos y se suele detectar a raíz de una analítica rutinaria de sangre. Suele asociarse a la producción de una paraproteína monoclonal de tipo IgM (responsable del síndrome de hiperviscosidad). En esos casos se denomina MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTROM. 
Manifestaciones clínicas 
Habitualmente los pacientes se encuentran asintomáticos, aunque si la paraproteína está muy elevada puede originar síntomas de hiperviscosidad: 
Somnolencia. 
Cefalea. 
Acúfenos . 
Disnea. 
Polineuropatía. 
Trombosis. 
En estadios avanzados, pueden aparecer síntomas relacionados con infiltración de la MO: 
Anemia. 
Leucopenia. 
Trombopenia. 
En ocasiones, puede cursar con adenopatía localizada y/o hepatoesplenomegalia (pero es poco frecuente). Ocasionalmente puede haber infiltración de sangre periférica. 
Diagnóstico 
El diagnóstico se lleva a cabo mediante: 
Biopsia ganglionar o del tejido afecto. 
Citometríade flujo de sangre periférica o de MO. 
Proteinograma e inmunofijación (permite el diagnóstico de la paraproteína). 
Morfología. En el estudio morfológico se observan células linfoplasmocitoides (que no son más que híbridos entre células plasmáticas y linfocitos) y células plasmáticas. 
Inmunofenotipo: 
Presencia de linfocitos B CD19+, CD20+, CD22+, IgS+, CD79a+. 
Citogenética/Biología Molecular: 
Podemos hallar la translocación t(9;14), alteración en el gen PAX5 (50% de los casos). 
Mutación en MYD88 (>95% de los casos). 
Tratamiento 
En la mayoría de los casos se establece un tratamiento conservador: “esperar y ver”. 
Solo se inicia tratamiento si existe clínica relacionada con la enfermedad: 
Síntomas B. 
Síndrome de hiperviscosidad. 
Pancitopenias. 
En caso de síndrome de hiperviscosidad debe realizarse plasmaféresis. 
Los tratamientos empleados son: 
Agentes alquilantes (Clorambucil). 
Ac monoclonal (Rituximab). Solo si el paciente es mayor y tiene pocos síntomas. 
Inmunopoliquimioterapia (CVP +/- R, CHOP +/- R). 
Análogos de purinas (Fludarabina, Cladribina). 
Inhibidores del proteosoma (Bortezomib) (no en indicación). 
Linfoma linfocítico de Células Pequeñas
Según la Clasificación de la OMS, el linfoma B linfocítico de células pequeñas y la leucemia linfática crónica (LLC) son manifestaciones clínicas diferentes de la misma enfermedad: 
La LLC presenta un comportamiento leucémico con linfocitosis. 
El linfoma linfocítico presenta un comportamiento adenopático sin linfocitosis. 
De hecho, muchas veces denominados a la enfermedad de la siguiente manera: leucemia linfocítica crónica B/Linfoma linfocítico B de células pequeñas. En cuanto a su frecuencia, saber que el linfoma linfocítico representa el 6-7% de los LNH. Los pacientes que sufren este linfoma suelen ser de edad avanzada, con una edad mediana al diagnóstico de 70 años. Existe predominio en varones (2:1). 
Manifestaciones clínicas 
Con frecuencia, los pacientes se encuentran asintomáticos al diagnóstico. No obstante, los hallazgos clínicos más habituales son: 
Adenopatías periféricas múltiples. 
Esplenomegalia. 
Síntomas B o constitucionales (<20%). 
Los hallazgos que podemos encontrar en las pruebas complementarias son: 
No hay linfocitosis en sangre periférica. 
La infiltración de la MO es frecuente (80% de los casos). 
Paraproteína (gammapatía) sérica (30% de los casos). 
Hipogammaglobulinemia (los que confiere mayor susceptibilidad a infecciones). 
Al igual que en la LLC, pueden asociarse complicaciones autoinmunes (anemia, trombopenia) 
Diagnóstico
El diagnóstico se lleva a cabo mediante: 
Biopsia ganglionar (o de otro tejido afecto). En ella se pueden observar linfocitos B de tamaño pequeño (con una morfología e inmunofenotipo característicos). 
Inmunofenotipo igual a la LLC: 
- CD19+ y CD20+. 
- Coexpresión de CD5+ y CD23+. 
- CD20 e IgS de baja intensidad. 
Alteraciones Citogenéticas/Moleculares iguales a la LLC: 
- Delecciones 13q. 
- Delecciones 17p. 
- Delecciones 11q. 
- Trisomía 12. 
Estas alteraciones se detectan por FISH sobre improntas del ganglio. 
Evolución
Tienen un curso indolente, y tienen una supervivencia mediana de más de 8-10 años si no hay factores de mal pronóstico, aunque un 10% de los pacientes pueden experimentar una transformación a un linfoma agresivo (síndrome de Richter). 
Constituyen factores de peor pronóstico: 
Estadio avanzado. 
Síntomas sistémicos (síntomas B). 
Inmunofenotipo desfavorable (CD38+). 
Ausencia de hipermutación somática del gen de la cadena pesada de las Ig (IgH). 
Alteraciones citogenéticas desfavorables: del17p y del11q. 
Tratamiento 
El tratamiento debe ser individualizado, pero no es curativo. 
Así pues, pacientes asintomáticos sin factores pronósticos desfavorables: 
No precisan tratamiento específico, por lo que se llevará a cabo un seguimiento con observación. 
Sin embargo, pacientes con adenopatías sintomáticas o rápidamente progresivas y/o presencia de citopenias importantes y/o síntomas B o síntomas constitucionales: 
Precisan tratamiento específico, por lo que se iniciará tratamiento con quimioterapia/inmunoterapia. 
Las opciones terapéuticas de los pacientes con indicación de tratamiento son las mismas que en la LLC: 
a) Pacientes jóvenes y candidatos a tratamiento más intensivo: 
- El tratamiento de elección es la quimioinmunoterapia que contenga fludarabina (FCR) 
- También son eficaces los esquemas de quimioinmunoterapia como R-CVP y R-CHOP. 
b) Pacientes mayores, menos candidatos a tratamientos intensivos: 
- Puede utilizarse fludarabina en monoterapia. 
- Rituximab en monoterapia. 
- Clorambucil en monoterapia. 
Otras opciones terapéuticas son: 
Nuevas quimioterapias (bendamustina asociado a rituximab). 
Anticuerpos monoclonales: 
Alemtuzumab (anti-CD52). Tiene actividad en este linfoma y es efectivo en ocasiones, en caso de recaída o tras fracaso con otras líneas terapéuticas. Es de elección en casos de del17p. 
Otros anti-CD20: ofatumomab (pendiente de comercialización). 
Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos: 
Puede ser curativo, pero suele haber pocos pacientes candidatos para este procedimiento, pues suelen tener edades avanzadas. 
 Tratamiento específico de las complicaciones autoinmunes: 
Corticoides. 
Esplenectomía. 
Otros inmunosupresores (ciclosporina).