Hemato Clase 15 Linfoma No Hodgkin Agresivos - Karina Quinde Huayamave

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LINFOMAS NO HODGKIN B AGRESIVOS 
Dr. Carlos Plaza M.
Clasificación 
Teniendo en cuenta la clasificación de la O.M.S., podemos distinguir distintos tipos de LNH agresivos, en función del grado de maduración de la célula neoplásica: 
Neoplasias de células precursoras: 
Leucemia/Linfoma linfoblástico. 
Neoplasias de células B maduras: 
Linfoma de células del manto. 
Linfoma difuso de células grandes. 
Linfoma mediastínico. 
Linfoma intravascular de células grandes. 
Linfoma de las cavidades. 
Linfoma de Burkitt. 
Linfoma cutáneo leg-type. 
Definición 
Los linfomas no Hodgkin agresivos (también denominados de alto grado) son aquellas entidades cuya velocidad de crecimiento es habitualmente rápida y su comportamiento biológico es agresivo. Son, pues, enfermedades más agresivas que presentan una alta mortalidad si no se tratan. 
La forma más frecuente de presentación son las adenopatías periféricas, de predominio en las cadenas ganglionares cervicales. En un alto porcentaje de los casos (20%) la afectación puede ser exclusivamente extraganglionar. Es más frecuente que en los linfomas indolentes la afectación abdominal, la aparición de síntomas B y la sintomatología asociada a compresión de órganos por las adenopatías. Son más sensibles a la quimioterapia que los linfomas indolentes porque se dividen más deprisa. 
Manifestaciones clínicas 
Los linfomas agresivos tienen tendencia a crecer y extenderse rápidamente, por lo que producen síntomas enseguida. Algunos pacientes con enfermedad voluminosa presentan síntomas B al diagnóstico (explicados en el tema 15.1). También puede existir sintomatología compresiva por afectación adenopática 
Diagnóstico 
El diagnóstico se hace siempre mediante biopsia de la adenopatía. En caso de no existir adenopatías, se debe realizar biopsia del tejido infiltrado por el linfoma. El estudio de extensión al diagnóstico debe incluir lo mismo que en los LNH indolentes, es decir: 
Hemograma, perfil hepático y renal, LDH y β-2-microglobulina. 
TAC cérvico-toraco-abdomino-pélvico. 
Aspirado y biopsia medular, que incluya citometría de flujo y estudio genético y molecular (esto resulta útil únicamente si la MO está infiltrada por linfoma). 
A diferencia de los linfomas indolentes, se realizará punción lumbar si: 
Se sospecha infiltración del SNC por presencia de clínica neurológica. 
Existe afectación del área ORL o de los senos paranasales. 
Existe una masa bulky (>10 cm) a nivel retroperitoneal.
A diferencia de los linfomas indolentes, el PET sí está indicado de rutina, pues al ser neoplasias muy proliferativas, el valor predictivo negativo y positivo es muy alto en este tipo de linfomas. Se pide, por tanto, el PET: 
Al diagnóstico, para realizar un mejor estadiaje. 
Para monitorizar la respuesta al tratamiento: a la mitad del mismo y al finalizarlo. 
Linfoma difuso de células grandes 
Es el más frecuente de los linfomas agresivos, y representa el 30-40% del total de los LNH. Habitualmente se diagnostica de novo, pero puede aparecer en la transformación de otros linfomas menos agresivos. La máxima incidencia se registra entre la 5ª y 6ª década de la vida, pero puede darse a cualquier edad. Es más frecuente en varones. 
Manifestaciones clínicas 
La forma habitual de presentación es la aparición de adenopatías localizadas de crecimiento rápido. Son frecuentes los síntomas generales. Un 40% de diagnostican en estadios precoces, pero progresan con rapidez si no se tratan. En un 20-35% de los casos, la afectación es extraganglionar (en el tubo digestivo, anillo de Waldeyer, hueso…). La afectación de la MO es menos frecuente que en los indolentes; y cuando aparece se asocia a una mayor incidencia de afectación del SNC. 
Diagnóstico
El diagnóstico se establece a través del estudio morfológico, donde se observa: 
Células linfoides de gran tamaño con nucléolos visibles que infiltran de forma difusa (variable centroblástica). 
El índice de proliferación Ki67 es superior al 50% (los cual indica un crecimiento rápido), las células exhiben marcadores Pan-B y clonalidad para las Igs de superficie. 
Se demuestra positividad para bcl-2 en un 20% y para bcl-6 en un 50%. 
Este linfoma no presenta ninguna alteración citogenética característica o específica, aunque las más frecuentes son las alteraciones de 3q (bcl-6); t(14;18) (bcl-2), esta última translocación (propia del linfoma folicular), sugiere que se trata de un linfoma folicular que se ha transformado en un linfoma más agresivo. 
Se diferencian 2 subtipos según el perfil génico: 
Tipo centro germinal (mejor pronóstico). 
Tipo no centro germinal o activado (peor pronóstico). 
Índices pronósticos 
El índice pronóstico empleado en los linfomas agresivos es el índice pronóstico internacional (IPI). Este tiene en cuenta 5 factores: 
1. Edad (< 60 vs ≥ 60 años). 
2. ECOG Performance Status (PS) (0, 1 vs ≥2). (Ver anexo para más información). 
3. Estadio I o II (iniciales) vs III o IV (avanzados). 
4. Nº de afectaciones extraganglionares (0, 1 vs ≥2). 
5. Niveles de LDH sérica (normal vs aumentada). 
Tratamiento
La quimioterapia es la base fundamental del tratamiento de estos linfomas. 
El tratamiento estándar en los linfomas agresivos B (LNH de células grandes B difuso) es el CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y metilprednisolona) al que se incorpora rituximab (anti-CD20), que mejora la supervivencia sin aumentar la toxicidad. El tratamiento de soporte con G-CSF facilita su correcta administración. Saber que incluso en los estadios localizados, la radioterapia no es suficiente 
A continuación, se especifica el tratamiento a seguir en función del estadio del linfoma: 
Estadios Localizados (Estadio I y Estadio II No Voluminoso): 
3-4 ciclos de poliquimioinmunoterapia: CHOP más Rituximab (RCHOP), 
Seguida de radioterapia a campo afecto. 
La tasa de curación es del 85-90% para el estadio I; y del 70-80% para el estadio II no voluminoso. 
Estadios Avanzados (Estadio II Voluminoso, Estadios III y IV): 
El tratamiento habitual consiste en 6-8 ciclos de R-CHOP. 
Se debe reevaluar la respuesta al tratamiento tras 3-4 ciclos. 
Se obtiene una RC en el 70-80% de los casos. La tasa de curación se encuentra en torno al 50-70%. 
En los linfomas agresivos que recidivan, se emplean esquemas de quimioterapia que incluyan citostáticos distintos a los empleados en 1ª línea (platino, ifosfamida, citarabina, armustina…). 
La respuesta suele ser transitoria por lo que está indicado la consolidación con TAPH (trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos). 
La probabilidad de obtener un rescate satisfactorio es mayor cuanto mayor es el tiempo de remisión tras el tratamiento de 1ª línea. 
El trasplante de donante alogénico es una opción restringida y planteable de forma individualizada y dentro de ensayo clínico. 
Otras entidades de linfomas de células grandes 
Linfoma mediastínico primario 
Representa el 2.5% de los casos. Posee un importante componente fibrótico y presenta ausencia de bcl-2 y bcl-6. 
Afecta al mediastino y es localmente invasivo, produciendo frecuentemente el síndrome de la vena cava superior. Es más frecuente en mujeres jóvenes (generalmente en la 3ª o 4ª década de la vida). Tiene mejor pronóstico. 
Linfoma Primario del Sistema Nervioso Central (LPSNC). 
Los pacientes frecuentemente presentan afectación ocular (lo cual requiere la realización de un examen oftalmológico). Se diagnostica por biopsia (siendo el único papel que desempeña la cirugía en estos linfomas). 
Los esquemas de poliQT convencionales que se emplean en el tratamiento de los linfomas (R-CHOP) NO ofrecen beneficio en el LPSNC, sin embargo es muy sensible a corticoesteroides. 
Para su tratamiento, es necesario dar fármacos que atraviesen BHE, por lo que se utilizan esquemas de metotrexate iv a altas dosis solo o en combinación con otros fármacos como citarabina iv +/- RT holocraneal. 
Linfoma del manto 
Representa el 6-7% de los LNH. Antes estaba incluido dentro de los indolentes (pues al igual que estos, larespuesta a la quimioterapia es alta), pero en términos de supervivencia se comporta como los linfomas agresivos, con una supervivencia significativamente acortada tras la recaída. Presenta células de pequeño tamaño. La edad mediana de aparición es de 60 años, siendo más frecuente en varones. 
Su identificación, por tanto, es muy importante, pues, aunque su hábito morfológico y su comportamiento clínico son similares a los linfomas indolentes, su supervivencia es significativamente menor (de 3-5 años y menos de 1 año en las variantes blásticas). 
Manifestaciones clínicas 
Frecuentemente se presenta en estadio avanzado, es decir, con: 
Poliadenopatías. 
Afectación medular (en el 80% de los casos). 
Leucemización (25% de los casos). 
Es frecuente la afectación del tubo digestivo en forma de poliposis colónica y del anillo de Waldeyer, de hecho es el linfoma con más tropismo por el tubo digestivo. Sin embargo, es poco frecuente la aparición de síntomas B. 
Diagnóstico
El diagnóstico se lleva a cabo mediante: 
 Biopsia ganglionar o del tejido afecto. 
 Citometría de flujo de sangre periférica o de MO. 
En el estudio morfológico, se puede observar que su origen se encuentra en las células de la zona del manto. Son células de tamaño intermedio, que rodean al folículo linfoide secundario. 
En cuanto al inmunofenotipo, se observa que la célula neoplásica es un linfocito B maduro similar al centrocito. Presenta los siguientes marcadores: CD19+, CD20+, CD5+ y CD10-, CD23-. 
En el estudio de citogenética/Biología Molecular, se puede detectar una alteración genética asociada: la translocación t(11;14)(q13;32), que conlleva la disregulación del gen BCL1, también conocido como ciclina D1 (proteína reguladora del ciclo celular). 
Tratamiento
En pacientes jóvenes, se opta por: 
Inmunoquimioterapia: R-CHOP (poco eficiente), R-HyperCVAD (se da en varios días), alternando con MTX y HDAC. 
Trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (se usa en 1ª línea como tratamiento de consolidación). 
Trasplante alogénico de donante HLA idéntico (si se produce recaída tras trasplante autólogo). 
En pacientes mayores 65 años, se opta por: 
Inmunoquimioterapia menos intensiva: la misma que para pacientes jóvenes, pero con dosis ajustadas. 
Otros esquemas: R-Bendamustina, R-Clorambucilo. 
Linfoma de Burkitt 
La incidencia es del 5% o menor en adultos inmunocompetentes. Es la contrapartida linfomatosa de la leucemia aguda linfoblástica LAL-L3. Es el tumor de crecimiento más rápido que existe: puede duplicar su masa en menos de 24 horas (“lo ves crecer”). Es extremadamente sensible a la quimioterapia, siendo posible la curación hasta en el 60% de los casos. 
Manifestaciones clínicas
Existen 3 variantes con características clínicas y biológicas diferentes: 
Forma endémica o africana. Se suele dar en niños varones, de 5-10 años y cursa con una gran masa tumoral en los huesos de la mandíbula y tejidos adyacentes, tal y como se observa en la imagen. Está asociado a la infección por VEB en el 97% de los casos. Es endémico en África. 
Forma esporádica: Se da en varones de 20 años y cursa con afectación predominante abdominal a nivel ileocecal y mesentérico. Se asocia a infección por VEB en el 25-40% de los casos. 
Forma asociada a inmunodeficiencias: Suele ser una forma de presentación de la infección por VIH. Cursa con afectación ganglionar común y extraganglionar (fundamentalmente la MO). Se asocia a infección por VEB en un 40% de los casos. 
Diagnóstico
El diagnóstico se lleva a cabo mediante: 
Biopsia ganglionar o del tejido afecto. 
Citometría de flujo de sangre periférica o de MO. 
Morfológicamente, se observa un patrón en “cielo estrellado”, tal y como se observa en la preparación: 
El inmunofenotipo nos muestra que el origen de las células neoplásicas son las células del centro germinal, pues son CD19+, CD20+ y CD10+, y presentan inmunoglobulinas de superficie tipo IgM. 
El estudio citogenético/Biología Molecular, muestra una translocación del oncogén c-myc, (factor de transcripción): t(8;14)(q24;q32). 
Tratamiento
El tratamiento del linfoma de Burkitt es una urgencia médica. Para ello se emplean esquemas de tratamiento parecidos a los de las LAL. Es importante realizar profilaxis de lisis tumoral, pues la lisis tumoral puede producir: 
Hiperpotasemia, por lo que se produce, 
Hipocalcemia. 
Hiperfosfatemia, por la liberación de fosfato como consecuencia de la destrucción de los puentes de fosfato del DNA. 
Hiperuricemia, por destrucción de bases nitrogenadas. 
La profilaxis del síndrome de lisis tumoral se realiza solo en tumores de crecimiento muy rápido y consiste en: 
Adecuada hidratación iv. 
Alcalinización de la orina. 
Medidas preventivas antihiperuricemia: pautar alopurinol y rasburicasa. 
Hemos de prestar atención a las posibles alteraciones electrolíticas que puedan surgir tras el inicio de la quimioterapia. 
El tratamiento debe iniciarse precozmente y se basa en la utilización de esquemas de poliQT intensiva de corta duración (aproximadamente 3-6 meses). Los esquemas de quimioterapia incluyen metotrexate a altas dosis, citarabina a altas dosis, y alquilantes como ciclofosfamida o ifosfamida a altas dosis. Suelen asociarse otros citotóxicos como etopósido y esteroides. Se asocia rituximab a todos los esquemas, porque aumenta tasa de respuestas y supervivencia. 
Es obligado realizar neuroprofilaxis del SNC, por lo que debe incluirse o asociarse a cualquier esquema de poliQT. 
Como tratamiento de rescate en caso de recaída, se podría considerar el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos como única opción con intención curativa.