Receptores Adrenergicos - Dennis Jiménez

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Resumen: Receptores Adrenérgicos 
Receptores Adrenérgicos: Estructura 
Los receptores adrenérgicos están distribuidos ampliamente por tolo el cuerpo humano, son 
proteínas de membrana que pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína y están 
involucrados en varios procesos fisiológicos como la respuesta al estrés, el control de la frecuencia 
cardíaca, la presión arterial, y la regulación del metabolismo (Jiménez & Merchant, 2003). En total 
existen nueve tipos de receptores que poseen una arquitectura estructural común con cambios 
conformacionales similares durante la activación, todos los tipos dependen de la actividad de la 
proteína G (Archer et al., 2021). Los receptores adrenérgicos comparten un dominio 
transmembrana que consta de un haz de siete hélices alfa que están unidas por bucles intracelulares 
y extracelulares importantes para la unión del ligando, la región N-terminal, está orientada hacia 
el exterior celular y la región C-terminal hacia el citoplasma (Wu et al., 2021). 
Tipos de receptores, función y vías de señalización 
Los receptores adrenérgicos responden principalmente ante la presencia de neurotransmisores 
como la epinefrina y la norepinefrina, estos receptores se clasifican en tres grupos principales: β, 
α1 y α2 (Wu et al., 2021). Dentro de cada tipo principal existen 3 subtipos, entre los receptores se 
diferencian principalmente por: la secuencia de aminoácidos, su ubicación y la unión especifica a 
un tipo de proteína G (Archer et al., 2021). La proteína G es una proteína transductora de señales 
que consta de tres subunidades alfa, beta y gama; la subunidad alfa contiene un sitio de unión a 
GDP o GTP y las otras dos subunidades se unen como un complejo proteico dimérico (Edward 
Zhou et al., 2019). 
En el estado de reposo del complejo de proteína G, la subunidad alfa está unida a una molécula de 
GDP y se ha demostrado que un receptor GPCR activado recluta la proteína G uniéndose a su 
subunidad Gα que cambia el GDP por un GTP (Kaur et al., 2023). Después de la activación, el 
complejo de proteína G se separará en la subunidad alfa-GTP y la subunidad beta-gamma, ambos 
componentes pueden estimular o inhibir proteínas efectoras dentro de la célula (Xanthopoulos et 
al., 2021). Las proteínas G se clasifican en cuatro subfamilias (Gs, Gi/o, Gq/11 y G12/13) según 
la homología de secuencia de su subunidad Gα, estas proteínas van a activar diferentes vías de 
señalización (Edward Zhou et al., 2019). 
Receptores α1: Este tipo de receptores se unen específicamente a la proteína Gq/11 que inicia una 
vía de señalización mediante la activación de la fosfolipasa C (Pérez, 2020). Esta enzima procesa 
el fosfolípido fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato dividiéndolo en dos moléculas: IP 3 (inositol 1,4,5-
trisfosfato) y DAG (diacilglicerol) (Archer et al., 2021). DAG se queda en la membrana y activa 
la proteína quinasa C (PKC) e IP 3 se mueve al retículo endoplásmico donde abre canales de calcio 
(Roberts & Kruchten, 2016). La activación de PKC y el calcio activan otras proteínas celulares y 
nucleares específicas para cumplir distintas funciones en la célula, como la coagulación de la 
sangre (Perez, 2020). 
La principal función de los receptores α1 es mediar la contracción del músculo liso y la 
vasoconstricción a través de los neurotransmisores que estimulan la movilización del calcio 
provocando la contracción del músculo liso, de hecho, la función mejor descrita de la activación 
 
de α 1 es aumentar la presión arterial (Archer et al., 2021).También están presentes en músculos 
dilatadores de la pupila causando midriasis, en el tracto genitourinario causando contracción 
muscular para la retención urinaria, en la próstata y además se encuentran en el hígado para 
aumentar la glucogenólisis en la obtención rápida de energía (Jiménez & Merchant, 2003). 
Receptores β: Se acoplan a una proteína G estimuladora (Gs) que inicia el sistema de segundo 
mensajero del AMP cíclico (cAMP) al activar la enzima adenilil ciclasa que convierte el ATP en 
cAMP en el citoplasma donde activa a la proteína quinasa A (PKA) (Archer et al., 2021). Las 
proteínas quinasas fosforilan a otras proteínas para cambiar y estimular su actividad en procesos 
fisiológicos (Roberts & Kruchten, 2016). Debido a que hay tres tipos de receptores beta los efectos 
finales de esta vía dependen de las proteínas a las que se dirijan, por ejemplo: el AMPc y la PKA 
puede activar los canales iónicos alterando la permeabilidad y el potencial de membrana esto causa 
una vasodilatación asociada con el receptor beta dos (Archer et al., 2021). Otro objetivo crítico de 
la fosforilación de PKA es el factor de transcripción CREB (proteína de unión al elemento de 
respuesta cAMP) que se une al ADN en el núcleo y cambian la tasa de transcripción de genes 
(Roberts & Kruchten, 2016). 
Las funciones fisiológicas dependen del tipo de receptor, los receptores β1 se encuentran 
predominantemente en el corazón donde incrementan la frecuencia cardiaca y la contractilidad 
(Xanthopoulos et al., 2021). También en el riñón donde estimulan la liberación de renina que 
aumenta la tensión arterial (Roberts & Kruchten, 2016). Los receptores β2 se encuentran en los 
pulmones donde producen broncodilatación, en arterias donde genera vasodilatación, el epitelio 
ciliar del ojo donde estimulan la secreción acuosa, en el páncreas donde incrementan la secreción 
de glucagón, el sistema gastrointestinal y útero donde causan relajación (Archer et al., 2021). Los 
receptores β3: Se los encuentra en el tejido adiposo aumentando la lipólisis y en el músculo de la 
vejiga provocando relajación (Xanthopoulos et al., 2021). 
Receptores α2: Actúa como un inhibidor alostérico a través de la función de la proteína Gi 
inhibiendo la adenil ciclasa lo que disminuye la formación de cAMP intracelular, también conduce 
a una cantidad reducida de calcio citoplasmático impidiendo la liberación de neurotransmisores y 
la vasodilatación central (Roberts & Kruchten, 2016). Estos receptores se encuentran 
principalmente en terminaciones nerviosas, la salida de potasio a través de los canales activados 
por calcio evita que los iones de calcio entren en la terminación nerviosa llevando a una supresión 
de la activación neural (Xanthopoulos et al., 2021). La principal función de estos receptores es 
inhibir la liberación de norepinefrina, esto se genera en un proceso de retroalimentación negativa 
ya que cuando hay exceso de noradrenalina esta es captada por α-2 presinápticos que inhiben la 
liberación de los neurotransmisores (Archer et al., 2021). También se los encuentra en ciertas áreas 
del cerebro lo que hacen es disminución del flujo simpático, en las células beta pancreáticas donde 
inhiben la liberación de insulina y en plaquetas donde actúan en la agregación de plaquetas 
(Jiménez & Merchant, 2003). 
Agonistas y Antagonistas de los receptores adrenérgicos 
Agonistas adrenérgicos 
Los agonistas adrenérgicos son compuestos que imitan o potencian la función de los 
neurotransmisores adrenérgicos como la noradrenalina y la adrenalina. Estos compuestos se 
 
pueden encontrar en forma endógena y también en fármacos, tienen una amplia utilidad en la 
medicina cardiovascular y respiratoria como el tratamiento de afecciones asmáticas, hipotensión, 
shock e insuficiencia cardíaca, etc. (Ritter et al., 2019). Actúan sobre los receptores del sistema 
nervioso simpático para estimular su actividad y varían en su especificidad, por lo que pueden ser 
categorizados en relación a su actividad como en: Directos, Indirectos y de acción mixta. 
Mecanismo de acción agonistas de receptores Beta - implicaciones fisiológicas. 
El mecanismo en el que actúa un elemento agonista adrenérgico varía dependiendo de su receptor; 
en el caso de los receptores beta (β1AR o β2AR), los elementos agonistas acercan a los dominios 
transmembranales TM5 y TM3/6 a través de un enlacede hidrógeno con S5.46 (Wu et al., 2021). 
Un dato interesante es que se ha demostrado que algunos agonistas de interacción β1AR estimulan 
una señalización más alta con β-arrestina que con el complejo de proteína G (Lee et al., 2020). Los 
agonistas de los receptores adrenérgicos β están aprobados para tratar múltiples afecciones, sus 
aplicaciones terapéuticas varían en función de los efectos fisiológicos que generan. Compuestos 
agonistas β1AR o β2AR se usan en el tratamiento de afecciones cardiacas, del tejido muscular liso 
como por ejemplo enfermedades pulmonares obstructivas e hipertensión. (Romano et al., 2021) . 
Adicionalmente este tipo de compuestos tienen importancia en estudios relacionados con el cáncer 
ya que en ensayos In vitro en varias líneas de células tumorales tratadas con agonistas adrenérgicos 
y posteriormente expuestas a radiación, las evaluaciones de supervivencia celular indican que el 
estrés adrenérgico promovido por agonistas perjudica significativamente la eficacia de la radiación 
antitumoral al inducir la resistencia cancerígena y al suprimir la inmunidad antitumoral 
(MacDonald et al., 2019). Los agonistas del RA-β3 han destacado su importancia en el tratamiento 
de la depresión, y como agentes contra la obesidad, como es el caso del mirabegron, relacionado 
con la mejora sustancial de la homeostasis de la glucosa en personas obesas (Finlin et al., 2020) 
Mecanismo de acción agonistas de receptores Alfa e implicaciones fisiológicas. 
Los compuestos agonistas de interacción con receptores α aumentan la activación de la proteína 
G, que se encarga de activar la enzima adenilato ciclasa, activando una variedad de proteínas 
quinasas que finalmente generan una serie de procesos intracelulares (Wu et al., 2021). Tienen 
múltiples aplicaciones clínicas, por ejemplo, en la mejora del flujo sanguíneo y aumento de la 
presión arterial en pacientes con hipotensión gracias a su capacidad de producir vasoconstricción 
(Motiejunaite et al., 2021). En casos de shock, reanimación cardiopulmonar y descompensación 
de la insuficiencia cardíaca, es común el uso de agonistas α-1, por ejemplo, la fenilefrina que 
también es usada para tratar la congestión de las vías respiratorias superiores, disminuyendo la 
secreción de moco (Andaluz-Ojeda et al., 2022) 
Antagonistas adrenérgicos 
Los antagonistas son fármacos que bloquean los receptores adrenérgicos produciendo una 
disminución en la respuesta del cuerpo a estas señales lo que genera diversos efectos en el 
organismo, como: la reducción de la presión arterial, la disminución de la frecuencia cardíaca y la 
relajación de los músculos lisos presentes en las vías respiratorias. (Brunton, Lazo, y Parker, 2023) 
Mecanismo de acción antagonistas de receptores Beta - implicaciones fisiológicas. 
 
Los antagonistas adrenérgicos beta (β2 –β1) carecen del enlace de hidrógeno y ocupan el espacio 
con una porción hidrofóbica, lo que impide el movimiento de TM5 y tienden a encajar en bolsillos 
ortostéricos más expandidos (Wu et al., 2021). Esto se ha establecido en diferentes tipos de GPCRs 
de clase A, incluyendo los receptores de lípidos, de péptidos y receptores de nucleótidos. (Draper-
Joyce et al., 2018). Estos pertenecen a una clase más amplia de medicamentos llamados beta 
bloqueadores, que se utilizan ampliamente en la práctica clínica debido a su eficacia y seguridad 
para tratar la hipertensión arterial, la angina de pecho, los ritmos cardíacos anormales y otras 
afecciones cardiovasculares. Un antagonista de los receptores adrenérgicos β1 propanolol, puede 
ser efectivo en la inhibición de problemas vasculares cavernosos, pudiendo ser una opción 
terapéutica en el tratamiento de malformaciones vasculares.(Li et al., 2021) 
Mecanismo de acción antagonistas de receptores Alfa - implicaciones fisiológicas. 
Los antagonistas α actúan en la vasculatura periférica inhibiendo la absorción de catecolaminas 
por parte del músculo liso, lo que produce vasodilatación y disminución de la presión arterial. Se 
utilizan para tratar la hipertensión y la retención urinaria, por ejemplo: doxazosina, prazosina y 
fentolamina, estos compuestos no son particularmente selectivos para estos receptores y también 
pueden interactuar con los receptores adrenérgicos β (Arterial et al., 2020). Comprender la 
diversidad en la unión de los receptores adrenérgicos a ligandos y proteínas G es crucial para 
diseñar fármacos selectivos o sesgados para estos receptores, ya que, a pesar de su alta homología, 
exhiben una amplia variabilidad en su estructura molecular (Qu et al., 2019). 
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