Teoría 1 1 Hematopoyesis

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HEMATOPOYESIS
La hematopoyesis comprende la eritropoyesis, la leucopoyesis, así como tambien la trombopoyesis, es decir, la formación, el desarrollo y la especialización de todos los elementos corpusculares sanguíneos. Las células y los elementos figurados de la sangre tienen una vida limitada. El objetivo final de la hematopoyesis es mantener una cantidad constante de los diferentes tipos celulares que hay en la sangre. En el adulto los eritrocitos, los granulocitos, monocitos y las plaquetas se forman en la médula ósea roja. Los linfocitos tambien se generar en la médula ósea roja y en los tejidos linfáticos. 
La hematopoyesis se inicia en las primeras semanas del desarrollo embrionario, antes de la diferenciación de la médula ósea. La primera etapa, fase del saco vitelino o período mesoblástico de la hematopoyesis comienza en la tercera semana de la gestación. La hematpoyesis temprana es breve y cesa a las 6-8 semanas de gestación. Los productos hematopoyéticos medibles en estos momentos son las hemoglobinas Portland, Gower 1 y 2 (después del segundo mes de gestación, las hemoglobinas Gower desaparecen en condiciones normales, mientras que la hemoglobina Portland puede prolongar su presencia hasta el nacimiento, aunque en cantidades minúsculas). 
En la segunda etapa o fase hepática los focos hematopoyéticos aparecen en el hígado. La hematopoyesis en estos sitios está limitada principalmente a las células eritroides, aunque en el hígado se produce algo de leucopoyesis. Las células troncales siembran el hígado fetal a las cinco semanas de gestación, abarca desde la sexta semana hasta el nacimiento. En los dos últimos meses de gestación disminuye mucho. El pico de actividad se da al tercer mes de desarrollo embrionario y mantiene su actividad hasta 1-2 meses después del nacimiento. Se puede detectar hemoglobina F (hemoglobina normal del feto que en su mayor parte se degrada en los primeros días de vida del niño), A (97% de la hemoglobina en el adulto) y A2 (representa menos del 2,5% de la hemoglobina después del nacimiento).
La hematopoyesis esplénica se desarrolla en paralelo a la hepática pero su contribución es menos. En menor grado, la actividad hematopoyética comienza en los ganglios linfáticos y el timo. La actividad esplénica disminuye gradualmente y termina la granulopoyesis.
La tercera etapa o fase medular comienza a partir de la 11° semana de gestación. Se inicia con la osificación de la clavícula. Continúa con desarrollo de médula activa alrededor de los seis meses, observándose todas las etapas evolutivas de las diferentes células, como así tambien eritropoyetina y hemoglobinas F y adultas. El mesenquima se diferencia en tres tipos celulares que dan lugar al tejido reticular, el tejido adiposo y el tejido hematopoyético. 
En la niñez temprana (5-7 años) encontramos exclusivamente médula ósea roja, con grasa en los huesos largos. Luego queda restringida la médula ósea a los huesos planos (esternón, costillas, vertebras, pelvis, cráneo, porción proximal de huesos largos o epífisis).
MÉDULA ÓSEA
La médula ósea está constituida fundamentalmente por tres componentes:
· Sinusoides o compartimiento vascular.
· Estroma: Formado por células estromales.
· Tejido hematopoyético: Constituido por células hematopoyéticas (progenitoras y precursoras).
 Progenitores hematopoyéticos
Células irreconocibles al microscopio óptico, mononucleares, pequeñas, semejantes a linfocitos. Forman el 0.05% de la población celular medular. Se pueden identificar y estudiar por:
· Cultivos “in vitro”.
· Marcación de los antígenos de diferenciación con anticuerpos monoclonales.
· Efusión de colorantes (rodamina-123Rho y Hoechst 33342).
Células madre pluripotentes, germinales, progenitoras o stem cell
Son las encargadas de mantener la producción de células sanguíneas (hematopoyesis) durante toda la vida. Son muy escasas pero a partir de ellas se originan todas las diferentes células sanguíneas. Tienen capacidad de autorrenovación, proliferación y diferenciación en otras células progenitoras progresivamente comprometidas hacia una línea de células sanguíneas específica.
El proceso de diferenciación parece ser al azar, pero las condiciones ambientales influyen en una dirección determinada.
 La célula madre es una célula péquela con un único núcleo e imposible de distinguir de otras células con el microscopio. Tiene proteínas de membrana características, como el CD34 que se utiliza para identificar estas células en la clínica. Anidan selectivamente en médula ósea. En sangre periférica se encuentran en escasa cantidad y aumentan con el uso de factores de crecimiento hematopoyético a tras quimioterapia.
La célula madre pluripotencial, CFC o CFU-LM, dará origen a las poblaciones linfocíticas (CFU-L) y mieloides (CFU-GEMM, célula formadora de colonias granulocíticas, eritroides, megacariocíticas y monocíticas).
Citocinas y factores de crecimiento
La mayoría de las citocinas son glicoproteínas, incluyen interleucinas, linfocinas, monocinas, interferones, quimiocinas y factores estimulantes de colonias (CSF). Estos últimos son producidos por diferentes células y poseen una especificidad elevada. Por ejemplo el G-CSF es específico para granulocito, mientras que GM-CSF es específico para granulocitos y monocitos.
Factores estimulantes de colonias (CSF)
A. Eritropoyetina (EPO)
· Es el principal estimulador de la serie eritrocítica. El gen que la codifica se localiza en el cromosoma 7.
· Se produce en riñón (por las células endoteliales de los capilares peritubulares de la corteza) y en menor grado en el hígado. 
· Estimula la formación de colonias eritroides, actúa sobre la proliferación de los eritroblastos, incrementa la cantidad de reticulocitos circulantes.
B. Trombopoyetina (TPO)
· Regulador de la megacariopoyesis.
· El gen que la codifica se encuentra en el brazo largo del cromosoma 3.
· En el hombre su producción tiene lugar en el hígado aunque tambien puede sintetizarse en riñón.
C. Steel factor
· También llamado stem cell factor, SCF y ligando KIT.
· Proteína cuyo gen se encuentra en el cromosoma 12.
· Se expresa en fibroblastos, células estromales de médula ósea, células endoteliales y células de Sertoli.
· Promueve proliferación y diferenciación de progenitores hematopoyéticos más primitivos a progenitores con linaje determinado (CFU-GEMM, BFU-E, CFU-GM y CFU-MK).
· Funciones hematopoyéticas aisladas muy limitadas, importante sinergia con otros factores (IL-1, IL-3, FEC-GM y FEC-G).
D. Insulin-like growth factor
· Sólo el ILGF-1, en cromosoma 12, tiene función hematopoyética.
· Se sintetiza en hígado, inducido por hormona del crecimiento.
· Estimula la formación de colonias eritroides en cultivos in vitro incluso en ausencia de EPO.
Inhibidores de la hematopoyesis
I. MIP-1α
· Producida por macrófagos, de acción reversible.
· Evita que las stem cell entren en la fase S del ciclo celular.
· Estimula el crecimiento de los progenitores maduros.
II. TGF-β
· Producido por varios tipos de células en diferentes isoformas.
· Actividad biológica dependiente de la dosis.
· Inhibe la proliferación de progenitores precoces.
· Estimula la proliferación de progenitores maduros.
III. TNF-α
· Potencia acción proliferativa de la IL-3 y GM-CSF.
· Inhibe distintos progenitores hematopoyéticos.
IV. Pentapéptido p Glu-Glu-Asp-Cys-Lys
· Accion inhibitoria reversible.
V. Otros: Interferones, prostaglandinas, factor plaquetario.
· Efectos indirectos y complejos.
Microambiente hematopoyético
Es el conjunto de células y sustancias producidas por las células, necesarias para el desarrollo de la hematopoyesis. Está constituida por células estromales, como macrófagos, fibroblastos, osteoblastos y adipocitos. Este ambiente proporciona sostén, factores de crecimiento, citocinas y moléculas de matriz extracelular que ayudan en la regulación de la hematopoyesis.
Estroma celular: Las células del estroma ejercen su efecto hematopoyético por relación célula-célula junto a la acción de las citocinas y las proteínas moduladoras de la matriz extracelular.
Estromay matriz extracelular: Las células del estroma secretan fibronectina, laminina, colágeno, glucosaminoglucanos. Además, proporcionan sustratos al que se adhieren los progenitores para su desarrollo.
Los mecanismos de la hematopoyesis mediada por las células del estroma comprenden acción directa de los factores de crecimiento localizados en la membrana de las células del estroma y acción de los factores de crecimiento localizados en la matriz extracelular. 
	BIOQUÍMICA CLÍNICA Y CUANTITATIVA I
	2018
Moléculas de adhesión celular (MAC): Se han descrito 50 grupos en superfamilias. 
· Inmunoglobuinas.
· Integrinas.
· Selectinas.
· Sialomucinas.
· Mac dependientes de cationes.
· Otras.
El microambiente hematopoyético regula la proliferación, sobrevida, maduración, autorrenovación y migración de las células a través de tres mecanismos:
a. Humoral, a través de la secreción de citocinas y quimiocinas.
b. Interacción a través de la matriz extracelular.
c. Contacto célula-célula por medio de moléculas de adhesión y morfógenos (sustancia que gobierna el patrón del desarrollo tisular y, en particular, las posiciones de varios tipos de células especializadas dentro de un tejido).
El tejido hematopoyético por medio de moléculas dispuestas en la superficie celular se fija al ambiente medular (receptores de anclaje). Se sitúa en nichos creados por células vecinas no implicadas directamente en la fabricación de las células sanguíneas y muy próximas a los vasos sanguíneos de la médula ósea. Esto facilita el paso de las células hematopoyéticas diferenciadas desde su lugar de producción a la sangre periférica a través de la pared de los vasos sanguinos constituida por una capa celular endotelial, una membrana basal y otra capa mas excéntrica de células adventiciales (capa discontinua).
Las células sanguíneas para salir deben introducirse entre las células del endotelio y otras capas ya mencionadas, lo que supone una barrera física selectiva. En condiciones normales solo atraviesan las células sanguíneas maduras. En ciertas condiciones patológicas la barrera se rompe, como ocurre en la ocupación por células cancerosas de la médula ósea, ocasionando la salida de células inmaduras a la sangre periférica.
MÉDULA ÓSEA AMARILLA O INACTIVA
Es la forma principal de medula ósea en la cavidad medular de los huesos del adulto que ya no son hematopoyéticamente activos, como los huesos largos de los miembros. En estos huesos la médula ósea roja ha sido completamente reemplazada por tejido adiposo, con células mesenquimáticas indiferenciadas y macrófagos. Sirve como órgano de depósito y reserva hematopoyética. En casos de pérdidas excesivas de sangre o destrucción de la médula roja por sustancias radioactivas o tóxicos químicos, las células mesenquimáticas proliferan reponiendo médula roja, los adipocitos se reducen para conferir espacio a la reposición de la médula roja.
ERITROPOYESIS
En condiciones normales la serie eritroblástica importa entre un 30-35% de los elementos nucleados de la médula ósea. La secuencia madurativa de esta serie se inicia con el proeritroblasto, el cual da origen al eritroblasto basófilo, éste al eritroblasto policromático y luego se forma el eritroblasto ortocromático. El hematíe o eritrocito es el elemento más maduro de la eritropoyesis. Su misión fundamental es la captación de oxigeno y su transporte a los tejidos.
HEMOGLOBINAS
	En el embrión
	En el feto
	Luego del nacimiento
	Gower 1 (ζ2ε2)
Gower 2 (α2ε2)
Portland I (ζ2γ2)
Portland II (ζ2β2)
	F (α2γ2)
	A (α2β2)
A2 (α2δ2)
	Los clusters de los genes de α y β-globina se hallan en los cromosomas 16 y 11, respectivamente. Los productos génicos se combinan para formar los tetrámeros. 
	
	
LINFOPOYESIS
Constituye en 5-20% de las células de la médula ósea. Los linfocitos, como todas las células hematopoyéticas, derivan de la stem cell, la cual se diferencia a dos series linfocíticas (B y T). Las células se dividen en precursores pro-B y pre-T las que se desarrollan a los estados de linfocitos maduros B y T. Después de la exposición a antígenos, los linfocitos maduros se diferencian a linfocitos proliferativos que son capaces de sintetizar inmunoglobulinas y células con memoria inmunológica.
GRANULOPOYESIS
Representan aproximadamente un 60-65% de los elementos nucleados celulares.
Cambios evolutivos:
· Reduccion relación núcleo-citoplasma.
· Desaparición de los nucleolos y condensación cromatínica.
· Aparición de la granulación primaria (promielocito).
· Aparicion de la granulación secundaria o específica (neutrófila, eosinófila o basófila) a partir del mielocito.
 MONOPOYESIS
La forma más joven de este sistema es el monoblasto, célula de identificación morfológica incierta. Le sigue en la escala de maduración el promonocito, reconocible con seguridad en médula ósea. Éste en su paso hemoperiférico, se transforma en monocito y finalmente se transforma y pasa a los tejidos en forma de histiocito y macrófago. De este modo, las células del sistema mononuclear fagocítico tienen diferente localización, aspecto morfológico y función, según cuál sea el estadio madurativo en el que se encuentren.
MEGACARIOPOYESIS
El promegacarioblasto, célula precursora del megacrioblasto, no tiene identificación morfológica. Es un elemento mononucleado de aspecto, muchas veces pseudolinfoide, que precisa para su filiación certera de la reacción de peroxidasa plaquetar a nivel estructural o de anticuerpos monoclonales específicos de esta línea mieloide como el CD41.
Plaquetas o trombocitos: Desprendidas del citoplasma de los megacariocitos adultos, pasan a la sangre periférica donde ejercen sus funciones en los mecanismos de coagulación. Son elementos formes de la sangre de menor tamaño y están desprovistos de núcleo. En los extendidos se observan con frecuencia en aglomerados, debido a su gran capacidad de agregación.