Teoría 2 1 Anemias microcíticas

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ANEMIA
Se caracteriza por una disminución de la capacidad de la sangre para transportar oxígeno, debido a la disminución de la concentración de hemoglobina (Hb) por debajo de los límites considerados como normales para una determinada edad, sexo, hábitat y estado fisiológico. Por ejemplo en hombres la cantidad de Hb es mayor, que en mujeres, por un efecto androgénico. Tambien el recién nacido presenta una cantidad de Hb mayor que luego comienza a disminuir a medida que aumenta la edad, así a los 15-17 años presenta la cantidad de Hb de un adulto. Esto se debe a que el feto en el útero presenta menor presión parcial de oxígeno () por lo tanto hay un aumento de eritropoyetina (EPO), o sea una mayor actividad eritropoyética. Al nacimiento los valores se invierten (↑ y ↓EPO), además hay una rápida caída de la síntesis de Hb (50% a las 24 h) y los glóbulos rojos (GR) poseen una vida medio más corta. Otro ejemplo de situación, donde los valores cambian, es en el embarazo, donde las personas gestantes presentan un mayor volumen plasmático lo que lleva a una hemodilución. 
No sólo los valores normales de Hb son los que se modifican por factores como la edad, sexo, etc. sino que también por ejemplo el tamaño de los GR se modifican de acuerdo a la edad. En el recién nacido son más grandes, es decir, macrocíticos, y van disminuyendo a medida que van creciendo en edad. Por lo tanto es posible hablar de una microcitosis fisiológica a lo largo de la vida. 
La anemia aparece en el curso de un elevado número de enfermedades, pero no se considera una enfermedad en sí, sino que es una manifestación de alguna otra patología. No es un diagnóstico final, se debe corregir, estudiando la causa de la misma, teniendo en cuenta antecedentes familiares, personales, laborales, medicamentosos, etc.
Síndrome anémico: Signos y síntomas que ponen de manifiesto la disminución de Hb y los mecanismos de compensación. Los mecanismos de adaptación pueden ser inmediatos (compensan la disminución de la volemia) o tardíos (aprovechan la escasa Hb disponible).
La hipoxia genera un estímulo de la eritropoyesis y modificaciones del sistema cardiocirculatorio, aumentando el flujo de sangre a los tejidos.
Manifestaciones clínicas del síndrome anémico
· Palidez muco-cutánea.
· Astenia, disnea, fatiga muscular.
· Manifestaciones cardiocirculatorias (taquicardia, palpitaciones, soplo sistólico funcional).
· Trastornos neurológicos (alteraciones de la visión, cefaleas, alteraciones de conducta, insomnio).
· Amenorrea.
· Alteraciones renales.
· Trastorno digestivos (anorexia, constipación).
Existen casos en los que no hay sintomatología porque la anemia se va produciendo gradualmente, entonces el organismo se va adaptando de a poco. En cambio cuando se produce una pérdida de sangre por ejemplo o una anemia marcada repentina el paciente presenta los síntomas nombrados.
Clasificación de anemias
A. Fisiopatológica (según capacidad de regeneración medular).
· Anemia arregenerativa: Cuando el problema está en la médula ósea.
· Anemia regenerativa: En este caso la médula ósea funciona bien, pero el problema reside en sangre o en los GR.
B. Morfológica (según el tamaño de los GR):
· Anemia microcítica: Se caracterizan por un VCM < a 80-82 fL y HCM < 26-27 pg. El 90% de estas anemias son ferropénicas, pero tambien pueden ser talasemias, por trastornos crónicos o sideroblásticas.
· Anemia normocítica: 82 < VCM < 98 fL, HCM 27-32 pg. Pueden darse por hemólisis, post hemorrágicas, insuficiencia o aplasia medular (la médula produce GR morfológicamente viables pero lo hace en poca cantidad), secundaria a otras patologías. 
· Anemia macrocítica: Se observa un VCM > 98 fL y HCM > 32 pg. El 95% de estas anemias son megaloblásticas, pero puede haber otras causas como reticulocitosis, alcoholismo, tabaquismo, hepatopatía crónica, hipotiroidismo.
 (
Es importante tener en cuenta que si el Hto es el mismo entre dos pacientes, esto no significa que tengan la misma cantidad de GR, por eso es importante realizar el extendido sanguíneo y estudiar el tamaño de los mismos.
) 
Recuento de reticulocitos
Establece la efectividad global de la eritropoyesis y determina el origen central o periférico de una anemia. Me indica si la médula ósea está funcionando correctamente, en relación a la serie eritroide. Si el recuento de reticulocitos en sangre periférica aumenta indica que la médula ósea responde, ya que lo primero que necesitamos saber es si la anemia es regenerativa o no. Se realiza un extendido, con la correcta coloración, se cuentan 1000 GR y se calcula un índice. Los reticulocitos y los GR maduros se observan de color verde y se diferencian por las “granulaciones” de color azul que se observan únicamente en los reticulocitos.
Hemoglobina
La forman cuatro cadenas polipeptídicas (globinas) a cada una de las cuales se une un grupo hemo, cuyo átomo de Fe es capaz de unir de forma reversible una molécula de oxígeno. El grupo hemo está formado por:
· Unión del succinil-CoA (formado en ciclo de Krebs o ciclo del ácido cítrico) al aminoácido glicina formando un grupo pirrol.
· Cuatro grupos pirrol se unen formando la protoporfirina IX.
· La protoporfirina IX se une a un ion ferroso (Fe2+) formando el grupo hemo.
Metabolismo del hierro
En el estómago parte de las sales férricas (Fe3+) se reducen a ferrosas (Fe2+) debido al bajo pH gástrico y a la acción de la vitamina C que favorece esta reacción. Del estómago el Fe ingerido pasa al duodeno donde las sales férricas restantes son transformadas en sales ferrosas por las enzimas ferrorreductasas. Todo el Fe inorgánico ha de ser convertido en Fe2+ porque el intestino delgado es capaz de absorber las sales ferrosas pero no las férricas. El Fe2+ ingresa en el enterocito mediante la proteína transportadora DMT1, encargada también del transporte de otros metales como zinc, cobre y cobalto. De todo el Fe inorgánico ingerido en la dieta sólo cerca del 2% se absorbe. Los grupos hemo son incorporados al interior celular mediante una proteína transportadora. Dentro del enterocito el grupo hemo se destruye y el Fe2+ (hemínico) contenido en éste se libera. Su absorción es mucho mayor (20-30%) y más rápida que la del Fe inorgánico.
El Fe absorbido es transportado por la transferrina. Esta lo lleva a la médula ósea para formar los hematíes, que tras 120 días van al bazo para ser degradados y el Fe se vuelve a utilizar. La transferrina lleva el Fe a todas las células del organismo por tanto todas las células van a tener receptores para la transferrina. El hígado es donde se almacena el Fe y al ser muy oxidante tiene que estar unido a una proteína intracelular que es la ferritina. En el bazo los eritrocitos son destruidos por macrófagos y se reutiliza el Fe enviándolo al hígado.
La absorción del Fe es el principal regulador de la homeostasis del Fe, ya que no existe un mecanismo fisiológico para su excreción. Existen elementos que favorecen su absorción, como vitamina C y A, ácido cítrico, ácidos grasos saturados, mientras que otros desfavorecen su absorción como fitatos (presentes en harinas, vegetales), fosfatos, calcio, componentes del té (oxalatos, polifenoles), tanatos (café, vino, chocolate, especias).
La hepcidina es un regulador clave en la homeostasis del Fe en el organismo. Disminuye la salida de Fe de la célula, disminuye la absorción intestinal, la liberación del Fe por los macrófagos y hepatocitos, y el transporte transplacentario. La síntesis hepática de esta proteína aumenta con el aumento del Fe y tambien en procesos inflamatorios. Su disminución se da cuando hay déficit de Fe, anemia, hipoxia, aumento de la actividad eritropoyética. La ferroportina se ubica en la membrana basolateral del enterocito, al igual que la hepcidina, donde lleva a cabo el transporte del Fe hacia el plasma, regulado por esta última, es decir, en presencia de suficiente Fe la hepcidina inhibe a la ferroportina para que no transporte Fe y se mantenga dentro de la célula.
Transferrina
Es una β-globulina de síntesis principalmente hepática.Normalmente presenta un índice de saturación entre 30-33%. .
Receptor de transferrina: Mayor expresión en membrana de eritroblastos y trofoblastos, moderada expresión en hepatocitos y macrófagos, y menos expresión en todas las células del organismo. Aumenta con la intensidad de la eritropoyesis y las necesidades de Fe. Es un indicador muy sensible de la necesidad de Fe. 
Receptor soluble de transferrina: Concentración plasmática proporcional al número de receptores expresado en la membrana. 
Ferritina
Mayor proporción en eritroblastos, hepatocitos y macrófagos. Presenta una capadidad de depósito de 4500 átomos de hierro. Su concentración plasmática es proporcional a la celular. Disminuye en ferropenia. Es también reactante de fase aguda, es decir, que si está alta no es indicativo de que el paciente presenta reservas de Fe.
Hemosiderina
Predomina en macrófagos. Disminuye en ferropenia. Posee mayor contenido de Fe que la ferritina pero es de intercambio más lento.
Anemias microcíticas hipocrómicas
Traducen un bloqueo en la síntesis normal de Hb, ya sea por un problema con el Fe o con la protoporfirina. Es importante tener en cuenta que no todas las anemias son hipocrómicas. Una alteración en la hemoglobinogénesis en los eritroblastos, lleva a un aumento de la mitosis de eritroblastos con formación de eritrocitos pequeños con baja concentración de Hb. Debido a esto se produce microcitosis e hipocromía.
Anemias ferropénicas
Disminución de la Hb por consecuencia de la disminución de Fe en el organismo. Es la anemia más frecuente en el mundo.
Causas
· Aumento de los requerimientos: Crecimiento corpotal acelerado (primer año de vida, adolescentes, embarazo, lactancia).
	BIOQUÍMICA CLÍNICA Y CUANTITATIVA I
	2018
	
	
· 
13
· Pérdidas.
· Dieta inadecuada.
· Mala absorción
Manifestaciones clínicas
· 
· Generales de una anemia.
· Infecciones
· Sintomatología específica: Trastornos epiteliales (piel y mucosas) como coiloniquia, caía del cabello, glositis, pagofagia, presencia de escleróticas azules.
Laboratorio
· Hemograma:
· Hb, Hto y Rto. De GR ↓
· Índices hematimétricos: VCM, HCM y CHCM ↓; ADE de GR ↑; HDW ↑ (proporcional a la hipocromía).
· Morfología de GR: Anisocitosis, microcitosis, hipocromía, poiquilocitosis.
· Rto. de GB y PLT: Normal.
Una vez que sabemos que la anemia presenta las tres características mencionadas anteriormente (microcitosis, anisocitosis e hipocromía) se estudian los reticulocitos, para saber si la anemia es regenerativa o arregenerativa (en este caso es arregenerativa, por falta de Fe).
· Rto. de reticulocitos relativo y absoluto ↓
· Fracción de reticulocitos inmaduros (FRI) ↓
· VCMr, CHr y CHCMr ↓
· ADEr ↑
Estado del Fe en el organismo, se determinan varios parámetros:
· Funcional: Hb, VCM, HCM.
· Transporte y suplemento a los tejidos: Ferremia, capacidad de saturacion transferrina (TIBC), % saturación, transferrina como proteína, receptores solubles de transferrina (sTfR).
· Depósitos: Hemosiderina en médula ósea (punciones de médula con tinción de Perls), ferritina sérica.
Lo primero que vamos a ver disminuidos son los depósitos, entonces cuando el organismo ya no tiene más de donde sacar Fe va a comenzar a disminuir la ferremia, aumentando la capacidad de saturación y disminuyendo la saturación de la transferrina. En un comienzo puede haber un estadio de ferremia baja pero sin que haya anemia. 
Tratamiento
Es importante tener en cuenta la causa primaria que llevo a una ferropenia, por ejemplo si el paciente posee una mala absorción el tratamiento no puede ser por administración oral de Fe. Se realiza administración de Fe para corregir la anemia y restaurar los depósitos. 
Como respuesta al tratamiento se realiza una evaluación eritropoyética, estudiando la población de reticulocitos. Se observa un pico reticulocitario entre en quinto y décimo día, que luego declina.
La recuperación se hace al revés que la depleción, es decir, lo último que se recuperan son los depósitos. 
Como característica de una anemia ferropénica podemos nombrar la relación proporcional que existe entre la Hb y el VCM, o sea que a medida que aumenta la Hb (o disminuye la anemia) aumenta también el VCM.
Anemia por trastornos crónicos
Anemia más frecuente en pacientes internados y segunda en frecuencia en el mundo. Se instala en el transcurso de enfermedades crónicas, infecciones crónicas, neoplasias (donde estas tres causas se correlacionan con procesos inflamatorios), además en insuficiencia renal crónica, hepatopatías y endocrinopatías. Es decir, la anemia se correlaciona con la actividad de la enfermedad de base.
Patogenia
No se trata de una falta de Fe, ya que el mismo se encuentra en el organismo, lo que sucede es que no puede ser bien transportado y no llega a los eritroblastos. Además, en los procesos inflamatorios las citoquinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNFα) afectan la eritropoyesis. Algunas interleucinas (por ejemplo IL-6) aumentan la síntesis de hepcidina, lo que causa que el Fe permanezca dentro de las células y no pueda llega a la médula ósea (hipoferremia). También puede llegar a haber una leve hemólisis. 
Otro efecto que generan las interleucinas es que no se sintetice o que no se secrete EPO adecuadamente. Como consecuencia las colonias celulares no responden a esta baja concentración de EPO.
Por otro lado, se produce una síntesis aumentada de ferritina, ya que es una proteína reactante de fase aguda. Los macrófagos en sus gránulos poseen lactoferrina, la cual presenta mayor avidez por el Fe que la transferrina, por lo tanto como el eritroblasto no posee receptores de lactoferrina, la misma devuelve a los macrófagos el Fe.
Laboratorio
Anemia leve o moderada (Hb entre 9-10, no tan baja como en la ferropénica). 
· Hemograma:
· Hb, Hto, Rto. de GR ↓
· Índices hematimétricos: VCM levemente ↓ (77-85 fL); HCM y CHCM ↓ o normales; ADE ligero ↑ o normal (ligera anisocitosis).
· Morfología: GR normales o microcíticos hipocrómicos, anisocitosis y poiquilocitosis leves.
· Rto. de GB y PLT: Normal, dependiendo de la patología de base.
· Rto. de reticulocitos ↓ 
· Eritrosedimentación ↑
· Estado del Fe: 
· Ferremia ↓
· CTST ↓ o normal.
· % saturación ↓ (16-20%) o normal.
· Transferrina y receptores solubles, índice RTF/log ferritina ↓ o normal.
· Ferritina sérica y hepcidina ↑
· Tincion de Perls en médula ósea: Fe macrofágico ↑, sideroblastos (eritroblasto que contiene Fe) ↓
Tratamiento
Primero se trata la causa primaria (inflamación). Se administra soporte de EPO, ademas se realiza soporte transfusional en pacientes sintomáticos. No tiene sentido darles Fe.
Anemia sideroblástica 
Defecto en la síntesis del grupo hemo, debido a una falla en la protoporfirina (metabolismo del Fe normal). El Fe al no poder ser utilizado para la formación del hemo se deposita en las mitocondrias, lo que lleva a la aparición de sideroblastos en anillo. Entonces, la patogenia hace referencia a una eritropoyesis ineficaz.
Los sideroblastos son eritroblastos con gránulos de hemosiderina observables con tinción de Perls. Podemos clasificarlos según la cantidad y disposición de los gránulos, donde el tipo III es el patológico y se observa un anillo alrededor del núcleo.
Causas
 
Laboratorio
· Hemograma:
· Hb (anemia moderada a severa), Hto y Rto. de GR ↓
· Índices hematimétricos: VCM ↓↓ en hereditarias, pero en adquiridas generalmente se observa curva bimodal.
· Morfología: Microcitosis con hipocromía (hereditaria homocigota). Extendido con población bimodal (coexistencia de una población microcítica hipocrómica con otra normal o macrocítica), punteado basófilo y cuerpos de Pappenheimer (mitocondrias sideróticas retenidas en eritrocitos circulantes).
· Rto. de GB y PLT: Normales, dependiendo de la causa primaria.
· Estado del Fe: asdasdas
· Estado del Fe: 
· Ferremia ↑↑ (el Fe no se acopla).
· CTST, receptores solubles transferrina, índice RTF/log ferritina ↓ o normal.
· % saturación ↑↑ (hasta 90%).
· Ferritina sérica ↑
· Tinción de Perls de médula ósea: Fe macrofágico ↑, sideroblastos (> 70%, > 15% en anillo).
TratamientoDebe tratarse la causa primaria en las anemias adquiridas (reversibles). Se hacen pruebas con piridoxina (vitamina B6). Debe quelarse el Fe en exceso para que no sea tóxico (desferroxiamina).
Talasemias
Disminución de la síntesis de una o más cadenas de globina normales. Es la enfermedad genética más común en el mundo. 
Hb en el adulto: 96% A1 (α2β2), 2-3% A2 (α2δ2), 0.5% Hb F (α22).
β-Talasemia 
Mecanismo molecular
Heterogéneo, principalmente se origina por mutaciones puntuales (cambio de una base nitrogenada) en el gen β-globina del cromosoma 11 que altera la transcripción, maduración o traducción del RNAm, disminuyendo (β+) o impidiendo (β0) su traducción. De la combinación de β0, β+ y β, y del carácter hetro u homocigota depende la expresividad clínica. 
Fisiopatología
Si la síntesis de la cadena β disminuye, se produce un exceso de cadena α. Como compensación aumenta la síntesis de cadena δ, que se acopla a la α para generar Hb F. Esta última presenta mayor afinidad por el O2 y no lo cede. Aumenta la síntesis de EPO por hipoxia.
 
Clasificación clínica de β-Talasemia
I. Mayor o enfermedad de Cooley (homocigota): Es la más grave y se puede dar por las siguientes combinaciones β0β0, β0β+, β+β+.
II. Intermedia: Que puede ser β0β o β+β+.
III. Menor (heterocigota): Es la más frecuente y las modificaciones genéticas son menos perjudiciales. Estas pueden ser β0β o β+β. El portador es asintomático.
β-Talasemia mayor
Laboratorio
· Hemograma:
· Hb, Hto, HCM y CHCM ↓
· Rto. de GR (pseudopoligloburia) y ADE ↑
· VCM ↓↓ (45-75 fL).
· Morfología: Marcada hipocromía, policromatofilia, anisopoiquilocitosis, microcitosis, dianocitos, acantocitos, esferocitos, crenocitos, dacriocitos, esquistocitos, punteado basófilo. Presencia de eritroblastos.
· Rto. de GB y PLT: Normales.
· Rto. de reticulocitos ↑ pero no tanto.
· Estado del Fe:
· Ferremia, índice de saturación, receptores, ferritina ↑
· CTST ↓
· Electroforesis de Hb pH alcalino: Hb F ↑ (60-98%), Hb A1 ↓ o ausente, Hb A2 ↑ o normal.
· Método de Betkle: Resistencia de la Hb F a la desnaturalización alcalina.
· Kleihauer: Resistencia de la Hb F a la elución ácida (se observan los GR teñidos de rosado).
Características clínicas
· Anemia hemolítica grave a partir de los seis meses del nacimiento.
· Hepatoesplenomegalia, ictericia, alteraciones óseas.
· Dependiente de transfusiones.
Tratamiento
· Transfusiones crónicas.
· Quelación del Fe.
· Trasplante de células madre.
· Suplementos de ácido fólico.
· Terapia génica.
· Evaluar los niveles de Hb F, con el fin de mejorar la anemia.
β-TALASEMIA MENOR
Laboratorio
· Hemograma:
· Hb (10-14 g/dL) y Hto ligeramente ↓ o normal.
· Rto. de GR ↑ (pseudopoligloburia, o sea que el rto. de GB es ↑ con relación al Hto, que está normal o ↓).
· Índices hematimétricos: VCM ↓↓ (52-75 fL); HCM ↓; CHCM normal; ADE-CV normal y ADE-SD ↓ o normal.
· Morfología: Microcitosis, ligera hipocromía, ligera poiquilocitosis, punteado basófilo, target cells. No hay anisocitosis, todos los GR son chicos e iguales.
· Rto. de GB y PLT: Normales.
El VCM es bajo para un nivel de Hb poco disminuido a normal. Son más microcíticas que hipocrómicas. Se puede calcular un índice, para diferenciarla de las ferropénicas (microcitosis, hipocromía y anisocitosis), con el cociente , por lo tanto si es ≥ 13 es ferropénica, y si es < 13 se considera β-talasemia menor. Puede llegar a habar poiquilocitosis. 
· Rto. de reticulocitos con ligero ↑
· Estado del Fe:
· Ferremia y ferritina ligeramente ↑ o normal.
· CTST e índice saturacion normal.
· RTf ↑ o normales.
· Hepcidina ↓
· Electroforesis de Hb pH alcalino: Hb A2 ↑ (3.8-7%) para compensar alcanza ese leve aumento, Hb F normal (< 2%).
Tratamiento
No requiere tratamiento, se puede dar suplemento de ácido fólico. Consejo genético ya que la desencendia tiene posibilidades de presentar β-talasemia mayor.
β-Talasemia intermedia 
 (
Se parece más a la mayor. 
Aumenta la Hb F y A2, porque necesita de las dos para compensar.
)
α-Talasemia
En el cromosoma 16 se encuentran 4 genes α, donde los mecanismos moleculares que se ponen en juego son principalmente deleciones (pérdida de la información).
Tipos de α-talasemias
· α-Talasemia silenciosa (α+).
· α-Talasemia menor (α0).
· Enfermedad de Hb H.
· α-Talasemia mayor.
α-Talasemia silenciosa
Asintomático, hemograma normal, posible disminucion muy ligera del VCM.
α-Talasemia menor
Asintomático, similar a β-talasemia menor, Hb normal o ligera anemia hipocrómica microcítica (Hb 105-130 g/L), VCM 65-83 fL, HCM < 26 pg, GR aumentados, sin punteado basófilo (que lo dan las cadenas en exceso), sin expresividad electroforética. El diagnóstico se realiza por biología molecular. 
Enfermedad de Hb H
Homotetrámero β inestable (β4), no transporta oxígeno. Si se realiza una incubacion prolongada (1 h con azul brillante de cresilo) los GR se ven como pelotitas de golf, azul oscuro, por la presencia de la Hb H. 
Hemólisis cronica, esplenomegalia, hepatomegalia, crisis hemolíticas, requierimiento transfucional esporádico.
Laboratorio
· Anemia hipocrómica microcítica moderada a severa (Hb 80-90 g/L). 
· 
· VCM 60-69 fL.
· HCM < 26 pg.
· Rto. de GR ↑
· Morfología de GR: Anisopoiquilocitosis, dianocitos.
· Electroforesis de Hb H pH alcalino: Es rápida, corre más que la A1 (la banda se observa más delante, 5-30%).
 α-Talasemia mayor o enfermedad de Hb de Barts
Es incompatible con la vida, se produce la muerte intrauterina por anemia hemolítica grave (Hb 50-60 g/L). 
Se observan muchos eritroblastos en sangre periférica y anisopoiquilocitosis con hipocromía.
δ,β-Talasemia
Mecanismo molecular
Deleciones que afetan a genes δ y β, y compensación con aumento de la síntesis de cadenas . Se forma Hb F y se comporta como una intermedia.
Clasificaciones
HEMOGLOBINOPATÍAS TALASEMICAS
Se caracterizan por una disminución en la síntesis de globina (talasemia) más alteración que modifica la estructura (hemoglobinopatía).
Hb Lepore
Entrecruzamiento cromosómico (crossing over) con intercambio de material genético y formación de un gen híbrido δβ. Ese gen codifica para una cadena de globina híbrida constituída por un fragmento de cadena δ y un fragmento de cadena β normales.
a) Heterocigota: Se comporta como β-talasemia menor (es decir, presenta las mismas características de laboratorio). Hb A1, A2 y F normales, Hb Lepore 5-12%.
b) Homocigota: Se comporta como β-talasemia mayor. Hb F > 80%, Hb Lepore 20% y Hb A1 y A2 ausentes.
Hb E
 (
La Hb E homocigota en la electroforesis migra con la A2, entonces si veo una banda ancha en la A2 (que normalmente tiene que ser un 2%) puede llegar a ser la Hb E (92-98%).
)
Electroforesis de Hb pH alcalino
El estudio de electroforesis se realiza una vez que se determinaron los parámetros relacionados con el metabolismo del Fe.
Estudio de talasemias
Algoritmo diagnóstico: Anemias microcíticas