DIABETES MELLITUS

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DIABETES MELLITUS
Diabetes es un grupo de enfermedades metabólicas caracterizada por hiperglucemia mantenida, resultante de defectos en la secreción de insulina, en la acción de la insulina o de ambos.
Desde un punto de vista bioquímico la diabetes mellitus (DM) describe un desorden metabólico de múltiples etiologías, caracterizado por hiperglucemia crónica con alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono, lípidos y proteínas, y que resulta de la disfunción en la secreción y/o en la acción de la insulina.
La hiperglucemia crónica se asocia con daño a largo plazo, disfunción y fallo de diferentes órganos, especialmente ojos (retina), riñones, nervios, corazón y vasos sanguíneos.
El diagnóstico de DM puede ser sencillo cuando debuta con clínica clásica (poliuria, polidipsia, polifagia, pérdida de peso) y niveles de glucemia elevados en forma persistente. Sin embargo, en ausencia de clínica manifiesta no ha sido sencillo definir los valores glucémicos inocuos para la salud.
Glucemia en ayunas normal
Debido a los datos insuficientes para definir adecuadamente los niveles normales de glucosa, el término “normoglucemia” debe usarse para niveles de glucosa asociados a bajo riesgo de desarrollo de DM o enfermedad cerebrovascular (ECV). Según OMS los niveles de glucosa deben ser < 110 mg/dL, mientras que para ADA (asociación americana de diabetes) deben ser < 100 mg/dL.
Clasificación de DM
Los procesos involucrados en las categorías de DM difieren en grado considerable en relación a su patogenia, evolución natural, respuesta al tratamiento y su prevención. A pesar de su heterogeneidad, estos procesos que muestran orígenes genéticos y ambientales variables, expresan fenotipos diabéticos similares.
1. Tipo 1 (DM1): Resultante de la destrucción de las células  del páncreas. Generalmente conduce a deficiencia absoluta de insulina. Puede ser inmunomediada (tipo 1a) o idiopática (tipo 1b).
2. Tipo 2 (DM2): Defecto secretor progresivo de insulina en un contexto de resistencia a la insulina.
3. Otros tipos específicos de DM: Debido a otras causas, como por ejemplo defectos genéticos en la función de las células  o defectos genéticos en la secreción de la insulina.
4. Diabetes gestacional (DG): DM diagnosticada en el embarazo. Diabetes diagnosticada en segundo o tercer trimestre de embarazo que no es claramente diabetes preexistente.
El diagnóstico diferencial entre DM1 y DM2 no es fácil, ya que la diferencia a cualquier edad no siempre es clara y requiere seguimiento.
Etapas de la DM
A. Normoglucemia.
B. Hiperglucemia: Cuando los niveles de glucemia superan el límite normal.
a) Regulación alterada de la glucosa (incluye la glucemia de ayuno alterada y la intolerancia a la glucosa).
b) Diabetes mellitus, que a su vez se subdivide en:
· DM no insulinorrequiriente.
· DM insulinorrequiriente para lograr control metabólico.
· DM insulinorrequiriente para sobrevivir (verdadera DM insulino-dependiente).
Cabe aclarar que algunos pacientes con DM1 muestran un proceso lento de evolución de su enfermedad, e incluso se pueden observar períodos de remisión sin requerir tratamiento insulínico, y por otro lado, con frecuencia los individuos con DM2 llegan a requerir insulina en alguna etapa del proceso. Es por ello que se han eliminado los términos “insulinodependientes” y “no insulinodependientes”.
DIABETES MELLITUS TIPO 1
Representa entre el 5-10% de los casos. Es la forma más frecuente de DM entre niños y adolescentes (11-14 años). Se caracteriza por el comienzo repentino de síntomas intensos, la necesidad de insulinoterapia para mantener la vida y la tendencia a la cetosis. El páncreas presenta escasas o ninguna célula  secretoras de insulina.
Este tipo de DM es raro en el adulto, y la destrucción de las células  es un proceso más lento que en los niños, y el remanente de células funcionales basta para prevenir la cetoacidosis durante años. Segundo pico de incidencia entre los 40 años de edad, donde un 20% de los pacientes que manifiestan DM2, fueron mal diagnosticados o padecen DM1 de avance lento (LADA).
Fisiopatología de la DM1
La hipoinsulinemia crea el marco metabólico que caracteriza a este proceso, que puede resumirse de la siguiente manera:
a. La hipoinsulinemia produce la inhibición de la entrada de glucosa en la célula.
b. Se genera una disfunción del ciclo glucosa/ácidos grasos.
c. Tanto en musculo como en tejido adiposo el transportador GLUT-4 es sensible a la insulina. La ausencia de la misma supone la inhibición del ingreso de la glucosa, ello conduce en primer término a hiperglucemia.
d. La hipoinsulinemia activa la lipólisis, lo que provoca una masiva liberación de ácidos grasos libres (AGL) a la sangre.
e. Éstos AGL pasan a ser el sustituto metabólico alternativo de la glucosa.
f. El músculo utilizará entonces a los AG como única fuente de energía.
g. La inducción posterior de gluconeogénesis en el músculo requerirá de la degradación de las proteínas, cuyo objetivo es aportar aminoácidos a la síntesis de novo de la glucosa. Esta es la causa a largo plazo de la afectación de las reservas musculares del diabético juvenil.
h. Las células hepáticas tienen gran capacidad de utilización de los AG, lo que mantiene la gluconeogénesis (aunque inútilmente para el diabético).
i. La elevada disponibilidad de Acetil-CoA genera la formación de cuerpos cetónicos, los que actúan como sustratos alternativos de la glucosa y los AG.
j. Finalmente, a pesar de la notable adaptación metabólica en el diabético, el aumento desmedido de las concentraciones de glucosa y de cuerpos cetónicos en sangre son los principales responsables de los efectos nocivos de la diabetes.
La consecuencia de estos desórdenes metabólicos es la pérdida de enormes cantidades de energía y estructuras carbonadas por orina. Este hecho es el causante de la poliuria, polidipsia y polifagia.
Otra consecuencia de este desajuste metabólico es la enorme eliminación de agua. Lo que conlleva a la alteración de la homeostasis salina, sobre todo la perdida de potasio urinario. A su vez el acetoacetato y 3-hidroxibutirato, ambos de carácter ácido, arrastran consigo cationes de la reserva alcalina. La acidosis concomitante de estos eventos junto a la hipopotasemia es la causa que conduce al coma diabético.
En función a la presencia o no de factores inmunitarios se distinguen dos subclases:
· DM1 de variedad autoinmunitaria o tipo 1a (DM1a).
· DM1 de variedad idiopática o tipo 1b (DM1b).
La DM1a es una enfermedad crónica con un período prodrómico (síntomas iniciales que preceden al desarrollo de una enfermedad) subclínico que se caracteriza por destrucción autoinmunitaria de las células , de velocidad y dimensión variable. Entre los indicadores de la destrucción autoinmunitaria se encuentran Ac contra células  y la insulina, Ac contra GAD (decarboxilasa de ácido glutámico) y Ac contra fosfatasa de tirosina.
Se observa aumento de la incidencia de DM1 especialmente en menores de 5 años, debido a dos hipótesis, la llamada hipótesis de la higiene (desequilibrio Th1/Th2), que se asocia a otras enfermedades autoinmunes, y la hipótesis del acelerador (DM2-obesidad), donde una persona predispuesta a la DM1 comienza a subir de peso (obesidad), lo cual induce la aparición de DM2 y en consecuencia también DM1.
Etapas clínicas de la DM1
1. Predisposición genética (factor genético). Como toda enfermedad autoinmune debe haber además factores ambientales.
2. Desencadenamiento de la autoinmunidad.
3. Aparición de autoanticuerpos.
4. Pérdida de la función de las células  (definida por la prueba de tolerancia a la glucosa endovenosa).
5. Diabetes manifiesta.
6. Destrucción completa o casi completa de las células  con dependencia de la insulina.
Predisposición genética
Algunos factores genéticos constituyen factores de riesgo importantes, en especial ciertos genes relacionados con los Ag HLA. También es destacable la agregación familiar:
· En hermanos de un paciente con DM1: 6%.
· En hijos de una paciente (mujer): 1.3-4%.
· En hijos de un paciente (hombre): 6-9%.
Contraun 0.4% de riesgo para la población general. Sin embargo, las tasas de concordancia en gemelos idénticos son de 35-50%, muy por debajo de las necesarias si los factores genéticos fueran los únicos determinantes de la DM1.
Todavía no se conocen los agentes causales que inician el proceso autoinmunitario y la destrucción de las células . Los factores predisponentes ambientales mas probados son las infecciones virales. Las causas genéticas y ambientales deben ser muy heterogéneas, lo que se avala por las dispares frecuencias de enfermedad en distintas partes del mundo.
En la DM1b no se conocen las causas de la destrucción de las células , por lo tanto, no es mediada por mecanismos autoinmunes. Comprende un grupo muy reducido de pacientes con DM1, probablemente sea hereditaria y no ligada a los Ag HLA. Los pacientes experimentan cetoacidosis episódica y diversos grados de deficiencia insulínica.
Herencia de carácter poligénica
Se sustenta la hipótesis de una herencia poligénica en relación a la DM1, la cual se relaciona con un aumento de la incidencia de ciertos Ag HLA (región de predisposición IDDM1). Otra región de predisposición, la región 5’ del gen de la insulina (11p15.5), parece interactuar en forma epistática junto con IDDM1, es decir, guardan ciertas relaciones bioquímicas y/o fisiológicas cuando ambos se expresan.
	BIOQUÍMICA CLÍNICA Y CUANTITATIVA II
	2019
· 
16
· HLA (IDDM1): 45%.
· Insulina (IDDM2): 10%.
· Otros genes (CTLA-4, citocinas).
· O genes conocidos.
Entre los diabéticos caucásicos los Ag HLA predominantes son HLA-B18, HLA-B15, HLA-Cw3, HLA-DR3 y HLA-DR4. De todos ellos, los dos últimos, se han asociado a una mayor incidencia de DM1.
Existen alelos de predisposición y alelos de protección frente al desarrollo de DM1. Los marcadores genéticos identifican a una población en riesgo potencial. No obstante, los genes protectores (que son dominantes incluso en presencia de genes de predisposición) o la ausencia de un riesgo genético pueden indicar mejores factores pronósticos.
Dentro del sistema HLA:
· 
· Alto riesgo: DR3 y DR4.
· Protectores: DR2.
La DM1 coexiste con otros trastornos autoinmunitarios como tiroiditis autoinmune, enfermedad celíaca y enfermedad de Addison.
Desencadenamiento de la autoinmunidad
Durante la segunda fase de la DM1 probablemente existe un factor ambiental disparador que inicia la autoinmunidad. Ello conlleva a insulitis (infiltrado de los islotes), con efecto deletéreo para las células , deterioro de su función y pérdida de masa. A medida que se lesionan las células  se produce una respuesta secundaria de base humoral, con la aparición de Ac contra sus estructuras.
En DM1a las células  son destruidas por una respuesta autoinmunitaria cuyos mediadores son los LT, que reaccionan contra una o más proteínas de la célula (autoantígenos). Existe mayor asociación de la inmunidad celular (mediada por LT) que de la humoral en la destrucción selectiva de las células . 
Factores ambientales desencadenantes: 
· Virus: Ciertos virus inducirían citolisis directa de la célula , otros desencadenarían una respuesta autoinmune amplificada y perpetuada por la infiltración de linfocitos, la secreción de citocinas y los cambios en la especificidad de los epitopes y los Ag diana.
El mimetismo molecular ofrece una explicación para comprender como ciertos péptidos víricos pueden llegar a desencadenar una respuesta específica contra las células . Por ejemplo en el caso de los virus coxackie existe una secuencia denominada PEVKEK homóloga con el Ag GAD. Otros virus relacionados a DM1 son el virus de la rubéola, parotiditis, citomegalovirus, sarampión, mononucleosis infecciosa.
· Superantígenos de origen microbiano: Podrían activar subpoblaciones de LTc CD8+ autorreactivos contra la célula  pancreática.
· Factores nutricionales: Un ejemplo de mimetismo molecular de origen nutricional es la proteína P69 de la célula b, que comparte un péptido de 17 aminoácidos con la albúmina sérica bovina. Los niños alimentados exclusivamente con leche materna, tienen una incidencia menos de DM1 que aquellos que fueron alimentados con leche de vaca.
Historia natural de la autoinmunidad contra los islotes y la DM1
a) Individuos genéticamente predispuestos + factores ambientales → destrucción autoinmune mediada por células T de las células .
b) Aparición de autoanticuerpos específicos detectables en sangre.
c) La destrucción de células  progresa hasta que alcanza un porcentaje crítico, en el que se manifiesta la diabetes.
d) Puede ocurrir de forma fulminante o tardar muchos años en completarse.
· Fulminantes: Niños diagnosticados de DM1 antes de cumplir un año de edad.
· Destrucción muy lenta: Diabetes autoinmune latente en adultos, LADA.
e) Es posible excepcionalmente que el proceso de destrucción de células  se detenga.
DM1a como enfermedad autoinmune
Se puede demostrar la naturaleza autoinmunitaria porque:
· Infiltración por células mononucleares.
· Autorreactividad humoral y celular: Autoanticuerpos y LT autorreactivas.
· Posibilidad de transferencia por efectores inmunes.
· Posibilidad de inmunoterapia.
· Asociación HLA.
· Asociación con otras enfermedades autoinmunes.
Además, los fenómenos inmunológicos se ven a nivel de órgano diana (datos histológicos) y a nivel periférico (marcadores inmunológicos).
Autoanticuerpos al diagnóstico
 La ausencia de autoanticuerpos detectables puede ser debida a ausencia real o a la presencia de autoanticuerpos desconocidos. Los anti-insulina son muy variables, en adultos casi no se encuentran, mientras que en niños sí.
ICA (anticuerpos anti-citoplasma de células ): Se detectan por inmunofluorescencia en improntas de páncreas humano. Sueros positivos presentan un riesgo incrementado para DM1 (10 JDF en dos ocasiones o 20 JDF). Difícil de estandarizar.
GAD (anticueros anti-decarboxilasa del ácido glutámico): Es más persistente que ICA por lo que es preerido ante la sospecha de LADA en pacientes con diabetes establecida. Se ha observado la presencia de Ac anti-GAD hasta 10 años antes del diagnóstico. 
La determinación de anticuerpos anti-islotes está indicada cuando el médico no puede diferenciar DM1 de DM2. En estos casos la diferenciación es crítica porque se ha visto que la introducción temprana de insulina preserva la función de la célula  y un buen control glicémico puede retardar el comienzo de las complicaciones microvasculares y neuropáticas de la DM1. Por lo tanto, los autoanticuerpos no son utilizados en el diagnóstico.
· Familiares en primer grado de un paciente positivos para GAD65, IA2/ICA512 e insulina tienen un riesgo de diabetes cercano al 100% en los siguientes cinco años.
· Los títulos muy bajos, especialmente aislados se negativizan con relativa frecuencia.
· Algunos estudios indican que títulos muy altos de ICA conllevan a riesgo de DM1 especialmente elevado en niños.
Entonces ¿cuándo se debe solicitar estos autoanticuerpos en la clínica? Cuando existe imposibilidad de diferenciar clínicamente DM1 de DM2:
a) Comienzo agudo, diabetes con cetosis o cetoacidosis en individuos obesos (especialmente adolescentes).
b) Comienzo no cetótico en un individo delgado (diferenciar de formas monogénicas).
ADA 2019: La pesquisa de DM1 con Ac se recomienda solamente en el contexto de estudios de investigación o en familiares de primer grado de un paciente con DM1. La persistencia de uno o más Ac predice diabetes clínica y puede servir como indicación para intervención en el contexto de un ensayo clínico.
Autoantígenos
Diabetes mellitus tipo 2
Constituye alrededor del 90% del síndrome diabético. Es además, la primera causa de ceguera, insuficiencia renal y enfermedad vascular periférica del adulto.
Se caracteriza por resistencia insulínica en músculo, hígado y tejido adiposo que quizá comienza en una fase preclínica (estadio de tolerancia alterada a la glucosa). Frecuentemente, la DM2 pasa inadvertida durante varios años por carencia de síntomas. Finalmente, la deficiencia de la secreción de insulina origina hiperglucemia descompensada yaparece la expresión clínica de la enfermedad. A diferencia de la DM1, en la DM2, los pacientes no dependen de la insulina exógena para prevenir la cetonuria y no son propensos a sufrir cetosis. Sin embargo, algunos necesitan insulina para corregir la hiperglucemia de ayuno cuando no lo logran con dieta o fármacos orales, y caen en cetosis en circunstancias especiales como estrés excesivo precipitado por infección, traumatismos y otras causas. En estado basal, la concentración de insulina es normal, existe insulinopenia leve o la concentración de insulina es mayor que la normal (supone resistencia a la insulina). Después de un estímulo con glucosa o alimento, la concentración de insulina en la DM2 varía desde normal hasta supranormal.
Desde el punto de vista fisiológico, la DM2, es producida por dos defectos:
· 
· Resistencia periférica a la insulina.
· Defecto secretor de insulina.
No se sabe cuál de los dos defectos es el primario, pero se está de acuerdo en:
i. La presencia de resistencia periférica a la insulina predice el desarrollo futuro de DM2.
ii. En etapas precoces de la enfermedad, la célula  secreta suficiente insulina para compensar la resistencia insulínica y mantener los niveles de glucosa dentro de la normalidad. Sólo cuando la función secretora comienza a decaer aparece la hiperglucemia.
iii. Factores genéticos determinan el riesgo de padecer la enfermedad. El determinismo genético de la DM2 es muy complejo. Han de heredarse simultáneamente varios alelos de riesgo de un conjunto de genes implicados en el control de la resistencia a la insulina y la función secretora de la célula . A diferencia de la DM1, no existe un locus que justifique por sí más del 10% del riesgo genético.
El diagnóstico de la mayoría de los pacientes con DM2 se establece durante la madurez. Sin embargo, esta variedad de diabetes también ocurre en personas jóvenes que no necesitan insulina ni son cetósicos.
Aunque la causa de la DM2 se desconoce, se sabe que tiene una base genética importante por su patrón familiar frecuente, su prevalencia alta en determinados grupos étnicos y demás estudios. Los factores genéticos son mas importantes que en el caso de la DM1. Entre gemelos homocigotos existe una concordancia del 60-80%. Para el caso de los parientes de primer grado, como gemelos no homocigotos, el riesgo de desarrollar la enfermedad es del 20-40%, siendo para la población del 5-7%. No existe relación alguna con los genes HLA.
A pesar de que la DM2 se encuentra muy ligada a determinados factores genéticos, no existen dudas de que su etiología es heterogénea. Es probable que la causa de la DM2 sean factores ambientales y el modo de vida que se agregan a la predisposición genética.
Uno de los factores más importantes es la obesidad (50-90% de los pacientes son obesos), Otros factores son la edad, alimentación hipercalórica, vida sedentaria y bajo peso al nacimiento. La actividad física influye en la génesis de la DM2. Está claro que la mayor frecuencia de obesidad y la disminución de la actividad física facilitan la aparición de resistencia a la insulina.
 (
Defecto en la secreción de la insulina 
vs.
 
defecto
 en la acción
: Importancia relativa motivo de debate. Es prácticamente imposible separar la contribución de cada una a la etiopatogenia de la DM2.
Ambos fenómenos suelen coexistir y participan en una proporción diferente en la fisiopatología de la enfermedad, según la población y el período evolutivo. ADA propone que coexisten ambos defectos pero que prevalecerá uno u otro según los casos.
 
IOG
: I
ntolerancia a la glucosa
; 
PHG
: P
roducción hepática de glucosa
.
)El bajo peso al nacimiento se ha asociado a mayor frecuencia de hipertensión, hipertriglieridemia y arteriopatía coronaria. La alimentación del recién nacido es otro factor a tener en cuenta. También los hijos de mujeres con DM2 durante el embarazo muestran mayor predisposición de presentar la enfermedad.
Patogenia de la DM2
La enfermedad es precedida de hiperinsulinemia y tolerancia alterada a la glucosa. La hiperinsulinemia, particularmente en ayunas, constituye un alteración que refleja resistencia a la hormona, que antecede a la aparición de tolerancia alterada a la glucosa y DM2.
Los individuos con tolerancia alterada a la glucosa tienen valores de insulina mayores a los que se observan en personas con tolerancia normal.
Los individuos con tolerancia normal a la glucosa que luego desarrollan DM2 tienen mayores concentraciones de insulina, que luego alcanza un punto máximo cuando surge intolerancia a la glucosa.
El incremento de insulina es una respuesta compensadora del aumento de la resistencia a la insulina intracelular. Ello a su vez, origina pequeños incrementos de los niveles de glucosa circulante, junto a aumentos adicionales en los valores de insulina en ayuno y postestimulación.
Conforme la resistencia a la insulina empeora, la tolerancia a la glucosa disminuye.
Luego que aparece la tolerancia alterada a la glucosa, la descompensación que termina en diabetes se vincula con un decrecimiento de la secreción temprana de insulina. De todos modos, los valores de ésta en ayunas, que aún reflejan el grado de resistencia a la hormona, siguen siendo altos en la DM2 de comienzo reciente. Luego, en etapas posteriores de la enfermedad disminuyen sus niveles en ayunas.
La DM2 es el resultado de un conjunto de múltiples defectos (o polimorfismos genéticos), cada uno de los cuales aportan su propio riesgo y es modificado por los factores del ambiente.
Resistencia a la insulina
Podría definirse como un estado de la célula, tejido o de un sistema en el que se requieren concentraciones de insulina superiores a lo normal para producir una respuesta cuantitativamente normal.
La liberación de AGL y citocinas desde el tejido adiposo disminuye la sensibilidad a la insulina. En el músculo esquelético y tejido adiposo, la producción de especies reactivas del oxígeno inducida por los AGL impide la activación del sustrato 1 del receptor de insulina (IRS-1) y de la señalización intracelular, lo que produce una regulación a la baja del transportador GLUT-4 sensible a insulina.
La resistencia a la insulina crónica estimula la secreción pancreática de insulina, lo que da lugar a un fenotipo complejo que incluye disfunción progresiva de las células , disminución de la concentración de insulina y aumento de la glucosa plasmática.
A su vez, la hiperglucemia disminuye la disponibilidad del NO producido en el endotelio y afecta la función endotelial por diversos mecanismos, muchos de ellos relacionados con el exceso de producción de ROS.
En fases posteriores aparece un déficit de insulina leve o moderado, aunque siempre menos intenso que el de la DM1. Supone una lesión irreversible de las células  (no se ha comprobado que ello sea causado por agentes microbianos o mecanismos autoinmunes).
Factores ambientales
La resistencia a la insulina se presenta tanto en obesidad como en la DM2. El sedentarismo es otro factor ambiental que facilita el desarrollo de DM2. La actividad física incrementa las concentraciones de GLUT-4 facilitando la entrada y utilización de la glucosa en el músculo. También se ha señalado que la malnutrición fetal podría contribuir al desarrollo de DM2 en edad adulta mediada por la reducción de la masa de células .
Resumiendo
· Relacionada a la resistencia a la insulina (RI), se requiere de un deterioro de la función de la célula .
· Para vencer la RI, la célula  inicia un proceso que lleva a hiperinsulinismo, que inicialmente logra compensar la RI, y mantener los niveles de glucemia normales.
· La célula  pierde su capacidad para mantener la hiperinsulinemia compensatoria, produciéndose un déficit relativo de insulina con respecto a la RI.
· Hiperglucemia, inicialmente post-prandial y luego en ayunas DM2.
lada (latent autoinmune diabetes in adults)
Tipo de diabetes autoinmune lentamente progresiva. Esta variante aparece en adultos (> 30 años) quienes generalmente suelen ser diagnosticados con DM2 (menor peso y péptido c),​ aunque enrealidad es un tipo de DM con caracteres autoinmunes (DM doble o 1.5, porque se encuentra entre la 1 y la 2). Además, se caracteriza por progresión a insulinopenia y con otras asociaciones autoinmunes.
· Autoanticuerpos circulantes (ICA y GAD) distingue LADA de DM2.
· Independencia de la insulina al diagnóstico (> 6 meses) distingue LADA de DM1 clásica en el adulto.
Presencia de manifestaciones de resistencia a la insulina asociadas a evidencia de autoinmunidad de las células .
OTRAS FORMAS DE DIABETES
Diabetes asociada con síndromes genéticos y otras situaciones. Constituye un grupo heterogéneo, entre los que figuran:
I. Diabetes por enfermedad pancreática (ausencia congénita de islotes, pancreatitis crónica, pancreatectomía quirúrgica, hemocromatosis, diabetes transitoria del recién nacido).
II. Diabetes relacionada con hormonas contrainsulínicas (Acromegalia, síndrome de Cushing, feocromocitoma, glucagonoma).
III. Diabetes por anomalías en los receptores a la insulina (Ac frente a los receptores de insulina, diabetes asociada con síndromes genéticos, glucogenosis tipo I).
Formas monogénicas:
· Asociadas con resistencia a la insulina: Mutaciones en el receptor del gen de la insulina (resistencia a la insulina tipo A, leprechaunismo, síndrome de Rabson-Mendenhall), diabetes lipoatrófica, mutaciones del gen PPAR-.
· Asociadas con un defecto en la secreción de la insulina: Mutaciones en los genes de la insulina o proinsulina, mutaciones en los genes mitocondriales, diabetes de la edad adulta que comienza en la juventud (MODY).
Leprechaunismo
Es una enfermedad genética y endocrinológica. La mutación responsable se encuentra en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.2) dentro de la secuencia codificante del gen del receptor de la insulina (INSR), lo cual produce moléculas inactivas del receptor.
Los rasgos faciales que caracterizan esta patología son, entre otros, orejas alargadas, de lóbulo ensanchado e implantación baja, narinas ensanchadas y labios gruesos. Otros rasgos serían alteraciones genitales, pechos y clítoris alargados en mujeres y pene también alargado en varones, así como enanismo severo. Los afectados son insulinorresistentes. El fallecimiento se produce tempranamente.
Diabetes tipo MODY
Es un tipo poco frecuente de diabetes, monogénica y de carácter autosómico dominante. Por lo tanto, una persona afectada tiene la posibilidad de transmitirlo a la mitad de sus hijos independientemente del sexo. Para diagnosticarlo es requisito que alguno de los padres posea diabetes, aunque sea leve. Suele diagnosticarse en la infancia o juventud (inicio temprano) y no requiere insulina, al menos durante unos años.
Asociada a defectos de la célula  que limitan la secreción de insulina. 1% del total de pacientes con DM. Entidad heterogénea desde el punto de vista genético, metabólico y clínico. La prevalencia de complicaciones crónicas asociadas a la diabetes tipo MODY, en algunos casos, puede asemejarse a la observada en los pacientes con diabetes tipos 1 y 2. Formas más frecuentes son MODY 2 y 3.
	MODY 2
	MODY 3
	Hiperglucemia discreta desde edades tempranas que se mantiene estable a lo largo de la vida y que raramente requiere tratamiento farmacológico.
Se asocia de manera excepcional a complicaciones específicas de la diabetes.
Se ha detectado una mutación del gen de la glucoquinasa, enzima que permite metabolizar a la glucosa en proporción directa a su concentración en sangre. Defectos en este gen determinan un aumento del umbral glucémico para estimular la secreción insulínica y respuestas hepáticas caracterizadas por un aumento de la glucemia posprandial y un aumento de la producción hepática de glucosa. El déficit de glucoquinasa altera entonces la secreción de insulina, sobre todo en respuesta a estímulos hiperglucémicos.
	Progresivo deterioro de la tolerancia a la glucosa desde la pubertad, muchas veces sintomático y que en los dos tercios de los casos requiere el uso de antidiabéticos orales o insulina para el control metabólico de la enfermedad.
Se presentan con frecuencia complicaciones crónicas asociadas a la diabetes.
Relacionada con mutaciones del gen del factor nuclear del hepatocito HNF-1. La proteína HNF-1 es un factor de transcripción que presenta elevados niveles de expresión en el hígado y está implicado en la regulación de la expresión de varios genes específicos. Se ha informado la participación de HNF-1α en el metabolismo de la glucosa y la diabetes.
	
	
Considerarse cuando:
· DM diagnosticada en los primeros 6 meses de vida, aunque hay muchos adultos que la tienen y no lo saben. El diagnóstico de certeza es genético.
· Niños con fuerte historia familiar de DM sin hallazgos típicos de DM2 (no obesos, grupos étnicos de bajo riesgo).
· Niños con hiperglucemia en ayunas medias (niveles no muy altos): 100-150 mg/dL, especialmente jóvenes y no obesos.
· Niños diabéticos negativos para autoanticuerpos sin signos de autoinmunidad o resistencia a la insulina.
Dado que el diagnóstico de la DM tipo MODY impacta en la terapia y puede conducir a la identificación de otros familiares afectados, considerar referir a individuos con DM1 o DM2 no típicas que se repiten en sucesivas generaciones (sugiriendo herencia AD) a un especialista para su evaluación.
No produce con el tiempo daño en la retina, riñones, corazón, etc. De todos modos, si no se controlan bien los valores de glucemia a largo plazo puede producir alteraciones como ocurre en DM1 y 2.
Si un paciente está diagnosticado de DM1, sospechar de MODY si:
· Su padre o madre, además de abuelos o primos, tienen diabetes.
· Se trató con dieta o hipoglucemiantes orales y no necesitó insulina durante los primeros años del diagnóstico, o el médico asegura que su páncreas todavía fabrica insulina.
Si un paciente está diagnosticado con DM2, sospechar de MODY si:
· Su padre o madre, además de abuelos o primos, tienen diabetes.
· Se diagnosticó antes de los 40 años.
· No tiene sobrepeso u obesidad.
· No tiene hipertensión arterial ni hipercolesterolemia.
Diabetes gestacional (DG)
El embarazo normal se considera un estado diabetogénico o de resistencia progresiva al efecto de la insulina debido a los cambios en el patrón de secreción de la insulina y las modificaciones en la sensibilidad a la acción de la misma.
· Primer trimestre y etapas iniciales del segundo: ↑ sensibilidad a la insulina. Atribuido al ↑ estrógenos circulantes y ↑ depósito de energía, sobre todo en el tejido adiposo, con expansión del mismo.
· A partir de las 24 a 28 semanas de gestación: ↑ paulatinamente la resistencia a la insulina. Atribuido a combinación de adiposidad materna y los efectos desensibilizadores de varias sustancias producidas por la placenta. Ademas, rápido abatimiento de la RI casi a las 24 h posteriores al parto.
Sustancias implicadas en la resistencia a la insulina:
· 
· Lactógeno placentario.
· Hormona placentaria de crecimiento.
· Prolactina.
· Hormona liberadora de corticotropina-cortisol.
· Insulinasa.
· TNF-.
· Adipocitocinas (leptina, resistina, adiponectina).
Se define como DG a toda intolerancia a los hidratos de carbono de intensidad variable de comienzo o primer reconocimiento durante la gestación. Consiste en la presencia de hiperglucemia de ayuno o intolerancia a la glucosa leves. No deber ser incluidas en esta categoría las mujeres diabéticas que se embarazan.
Su frecuencia aumenta conforme avanza la edad, en mujeres con sobrepeso y en ciertas razas o etnias minoritarias. El factor aislado más compatible con una tolerancia alterada a la glucosa oral en el embarazo es la edad.
La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia con tolerancia alterada a la glucosa en mujeres gestantes normales, desaparece poco después del nacimiento del feto y la expulsión de la placenta.
Efectos fetales: La glucosa atraviesa libremente la barrera fetoplacentaria, no ocurre lo mismo con la insulina materna. El feto está expuesto a concentraciones más altas de glucosa que las normales, esto lleva a un aumento de su propia secreción de insulina.
El excesode insulina estimula crecimiento excesivo, por su actividad como factor de crecimiento. La capacidad de la insulina de unirse a los receptores ubicuos de IGF-1 produce macrosomía fetal.
DIAGNÓSTICO DE DM
ADA-OMS unificados en 2011:	
1. Presencia de síntomas clásicos de hiperglucemia o crisis hiperglucémica con valores de glucemia en plasma venoso ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L). Aquí, no es necesario que la glucemia sea en ayunas.
2. Glucemia en plasma venoso en ayunas (GA) con un valor ≥ 126 mg/dL (7 mmol/L). En ayunas significa después de 8 horas de la última ingesta*.
3. Prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) 2 h ≥ 200 mg/dL (11.1 mmol/L). El test se realiza con una sobrecarga oral con 75 g de glucosa disuelta en agua de acuerdo a OMS*.
4. HbA1c ≥6.5%, usando un método certificado por National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) y estandarizado y trazable al ensayo del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)*.
*En ausencia inequívoca de hiperglicemia, repetir. El diagnóstico requiere dos tests con resultados anormales en la misma muestra o en dos muestras separadas. Puede repetirse con el mismo test o si dos test diferentes están dentro de los valores diagnósticos, también se confirma el diagnóstico.
Si los resultados de dos test diferentes son discordantes, el test que se halla sobre el limite diagnóstico debe repetirse y el diagnóstico se hace en base al test confirmado.
Cuando el nuevo valor no confirma el diagnóstico se debe repetir en 3-6 meses.
Recomendación ADA: Debería usarse la glucemia más que la	 HbA1c para el diagnóstico de DM1 de comienzo agudo en individuos con síntomas de hiperglucemia, ya que la HbA1c aparece a eso de los 30 días.
Valores normales según OMS:
· GA < 110 mg/dL (ADA < 100 mg/dL), ayuno de 8 horas.
· PTOG < 140 mg/dL luego de sobrecarga de 75 g.
· HbA1c < 6.5%.
Diagnóstico en el embarazo
Recomendaciones: Investigar DM2 no diagnosticada en el primer control de embarazo de las pacientes con factores de riesgo, usando los criterios estándares de diagnóstico.
En las embarazadas que no se sabe si tienen diabetes, investigar DG a las 24-28 semanas de gestación con PTOG usando los criterios diagnósticos según método de “un paso” o método de “dos pasos”.
En pacientes con DG, evaluar persistencia entre las 6 y 12 semanas post-parto. Las mujeres con historia de DG deben estudiarse por diabetes o prediabetes cada 3 años por lo menos durante toda la vida, si tienen prediabetes recomendar cambio de estilo de vida y/o metformina.
Estrategia de un paso
Realizar una PTOG (75 g), midiendo la glucosa en ayunas, a 1 h y a las 2 h, en las 24-28 semanas de gestación de las mujeres que no hubieran sido diagnosticadas previamente de diabetes. La PTOG debe practicarse en la mañana con ayuno de toda la noche de al menos 8 h.
El diagnóstico de GDM se hace cuando cualquiera de los siguientes valores de glucemia son excedidos:
· 
· Ayunas 92 mg/dL.
· 1 h 180 mg/dL.
· 2 h 153 mg/dL.
Estrategia de dos pasos
Paso 1: Practicar una sobrecarga de 50 g de glucosa, sin ayuno previo, con medida de glucemia a 1 h de la sobrecarga a las 24-28 semanas de gestación en mujeres que no han sido diagnosticadas previamente de diabetes manifiesta. Si la glucemia a la hora de la sobrecarga es ≥ 140 mg/dL (7.8 mmol/L)* se procede al paso 2.
Paso 2: Realizar una PTOG de 3 h con 100 g de glucosa y la paciente en ayunas. El diagnóstico de DG se hace cuando la glucemia medida en 2* de los valores en ayunas y postsobrecarga son ≥ a:
 
*Indica que un solo valor superado puede usarse para el diagnóstico.
Recomendaciones OMS 2013 respecto a criterios diagnósticos y clasificación de la hiperglicemia delectada por primera vez en el embarazo (en vigencia 2019).
CATEGORÍAS DE RIESGO AUMENTADO PARA DM O PREDIABETES
Estas categorías comprenden a individuos con valores de glucosa que no alcanzan a cumplir los criterios diagnósticos de diabetes pero que son superiores a los considerados normales. Se denominan estados prediabéticos por su elevado riesgo de devenir posteriormente en DM y por su riesgo cardiovascular aunque no se consideran entidades clínicas “per se” sino estados intermedios en alguno de los procesos patológicos que se muestran en la tabla.
	Categoría
	ADA
	OMS
	Glucosa en ayunas alterada (GAA)
	GA 100-125 mg/dL
	GA 110-125 mg/dL + PTOG 2h 75 g glucosa < 140 mg/dL1
	Intolerancia a la glucosa (ITG)
	PTOG 2 h 75 g glucosa 140-199 mg/dL
	GA 110-125 mg/Dl + PTOG 2 h 75 g glucosa 140-199 mg/dL2
	A1c
	HbA1c 5.7-6.4%3
	-
	1Los valores mínimos son diferentes. ADA solo considera el valor de ayunas, mientras que OMS requiere valores en ayunas post carga.
2ADA sólo considera el valor de PTOG 2h, en cambio OMS requiere valores en ayunas y post carga.
3Categoría no reconocida por la OMS.
	
GAA e ITG se asocian a obesidad (especialmente visceral), dislipemia con hipertrigliceridemia y/o HDL bajo e hipertensión arterial.
Criterios para screening de diabetes o prediabetes en adultos asintomáticos (ADA 2019)
1. Considerar el screening en todos los adultos con sobrepeso (BMI, índice de masa corporal, > 25 Kg/m2 o BMI > 23 Kg/m2 en asioamericanos) con uno o más factores de riesgo adicional:
· Inactividad física.
· Familiares de primer grado diabéticos.
· Etnicidad de alto riesgo (afroamericanos, latinos, nativos americanos, asioamericanos, isleños del Pacífico).
· HTA (≥ 140/90 mmHg o en tratamiento antihipertensivo).
· HDL-C < 35 mg/dL y/o TG > 250 mg/dL.
· Mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP).
· Otras condiciones clínicas asociadas a resistencia a la insulina (obesidad severa, acantosis nigricans).
· Historia de ECV.
2. Los pacientes con prediabetes (A1c, ITG, o GAA) deben controlarse anualmente.
3. a mujeres que hubieran tenido DG deben controlarse cada 3 años toda la vida.
4. En ausencia de los criterios anteriores controlar la glucemia a partir de los 45 años.
5. Si los resultados son normales, debe repetirse cada 3 años o menos según sus resultados iniciales o riesgo.
La acantosis nigricans se caracteriza clásicamente por la presencia de placas hiperpigmentadas aterciopeladas en los pliegues corporales. También puede haber afectación de otras zonas. La hiperinsulinemia estimula los receptores de los factores de crecimiento tipo insulina de los queratinocitos y fibroblastos, lo que provoca una hiperplasia de la piel.
PESQUISA DE DM Y PREDIABETES EN NIÑOS Y ADOLESCENTES ASINTOMÁTICOS (ADA 2019)
1. Sobrepeso (BMI ≥ percentilo 85 ) u obesidad (BMI ≥ percentilo 90) + 1 o más de los siguientes factores de riesgo:
· Historia familiar de DM2 en familiares de primero o segundo grado.
· Raza/etnia: Nativos americanos, afroamericanos, latinos, asioamericanos, isleños del Pacífico.
· Signos de resistencia a la insulina o condiciones asociadas a ella: Acantosis nigricans, HTA, dislipemia, SOP o bajo peso al nacimiento para la edad gestacional.
· Historia materna de DG durante la gestación del niño.
2. Inicio: 10 años o al comienzo de la pubertad si se produce antes.
3. Si los resultados son normales repetir por lo menos cada 3 años o más frecuentemente si se incrementa el BMI.
Complicaciones agudas en la DM
· El síndrome hipoglicémico.
· La descompensación hiperglicémica simple.
· La descompensación hiperglicémica cetoacidótica.
· La descompensación hiperglicémica hiperosmolar.
Hipoglucemia
Las personas con hipoglucemia asintomática o con uno o más episodios de hipoglucemia severa deben ser aconsejadas a controlar estrictamente sus objetivos de glucemia para evitar la hipoglucemia durante varias semanas, y con ello revertir parcialmente la hipoglucemia asintomática y reducir el riesgo de futuros episodios.
Rastreo y tratamiento de la nefropatía
· Reducción del riesgo o retraso de la progresión de la nefropatía, optimizar el control de la glucemia.
· Prueba anual de excreción de albúmina en la orina en DM1 con más de 5 años de enfermedad y a todos los pacientes DM2 a partir del diagnóstico.
· Creatinina sérica por lo menos una vez por año en todos los adultos con diabetes, independientemente delgrado de excreción urinaria de albúmina.
Nefropatía (niños y adolescentes): La detección anual de albuminuria, debe iniciarse a partir de los 10 años de edad o si ha tenido diabetes durante 5 años.
SÍNDROME METABÓLICO
Conjunto de factores fisiológicos, bioquímicos, clínicos y metabólicos interconectados que incrementan directamente el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, de DM2 y de la mortalidad por cualquier causa.
· 
· HTA.
· Estado proinflamatorio.
· Estado protrombótico.
· Medidas corporales no saludables.
· Intolerancia a la glucosa.
· Dislipemia aterogénica.
Conjunto de factores fisiológicos, bioquímicos, clínicos y metabólicos interconectados que incrementan directamente el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, de DM2 y de la mortalidad por cualquier causa.
Se manifiesta en sujetos con IR genéticamente condicionada y favorecida por la presencia de factores ambientales que la incrementan, como obesidad abdominal, sedentarismo, dieta hipercalórica, etc. Por ello, el síndrome metabólico se hace clínicamente evidente años después que la IR y su prevalencia es proporcional a la edad de la población.
Obesidad ginoide y obesidad androide
	Mujer
	Hombre
	Predominio de tejido adiposo femoroglúteo (obesidad ginoide).
Predominio de lipogénesis.
Metabolismo más bajo, almacena energía y sólo la libera en casos extremos como el embarazo y la lactancia. 
Se relaciona más a alteraciones mecánicas y circulatorias que metabólicas.
	Predominio de la grasa visceral (obesidad androide).
Predominio de lipólisis sobre lipogénesis.
Movilización de grandes cantidades de AG al hígado, hiperinsulinismo (alteración del catabolismo), hiperglicemia por aumento de la gluconeogénesis e hipertrigliceridemia.
	
	
Dislipemia aterogénica
Combinación de: TG elevados y bajas concentraciones de HDL-C con ApoB elevada, LDL pequeñas y densas y HDL pequeñas. Todos independientemente aterogénicos. 
 
Existen varios criterios (ver diapositivas).