PARCIAL RESUELTO DE QUIMICA BIOLÓGICA (4)

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HIDRATOS DE CARBONO 
GENERALIDADES 
Los hidratos de carbono son fundamentales en la dieta humana y la oxidación de estos son la principal ruta de obtención de energía de las células no fotosintéticas. Verdaderamente el metabolismo de los hidratos de carbono junto con el metabolismo de lípidos y proteínas es fundamental para el desarrollo de la vida. 
Dentro de sus funciones podemos nombrar: 
▪ Reserva energética en animales y plantas (glucógeno y almidón) 
▪ Son la fuente de energía mayoritaria para el ser humano. La ingesta de energía debida a los hidratos de carbono representa el 40-60% de la energía total aportada por la dieta. 
▪ Son pilares estructurales en plantas y en algunos insectos. Como por ejemplo la celulosa y la quitina. ▪ Se asocian con lípidos y proteínas para formar parte de membranas celulares, donde actúan como mediadores de interacción entre células vecinas, como receptores y en funciones inmunitarias. 
▪ Son precursores de moléculas complejas e intermediarios de procesos metabólicos importantes. Los hidratos de carbono que Ingerimos en la dieta son: 
Monosacáridos: galactosa, fructosa, glucosa, manosa y en menor medida sorbitol.
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Disacáridos: sacarosa, maltosa, lactosa. 
 
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Polisacáridos: glucógeno, almidón, dextrinas (un grupo de oligosacáridos de poco peso molecular producidas por la hidrólisis del almidón) y fibras. La estructura del glucógeno puede parecerse a la de amilopectina del almidón, aunque mucho más ramificada que éste último. Está formada por varias cadenas que contienen de 12 a 18 unidades de α-glucosas formadas por enlaces glucosídicos 1,4; uno de los extremos de esta cadena se une a la siguiente cadena mediante un enlace α-1,6-glucosídico, tal y como sucede en la amilopectina. 
METABOLISMO(completar con Blanco) 
Alrededor del 45-55% de las calorías que ingerimos son hidratos de carbono; dentro de los cuales son clasificados desde el punto de vista nutricional como glucídicos, aquellos que pueden ser digeridos y absorbidos, y las fibras vegetales (celulosa) que son partes de los hidratos de carbono que no pueden ser digeridas ni absorbidas. 
Glicolisis: vía que utilizan la mayoría de los monosacáridos y algunos polisacáridos como el glucógeno para generar energía. Vía de las pentosas: es una vía que genera cofactores reducidos, pero no fundamentalmente para generar energía sino necesarios para la síntesis de lípidos. 
Neoglucogénesis: síntesis de glucosa a partir de precursores que pueden ser glucogénicos o no glucogénicos. Neoglucógenogénesis: síntesis de glucógeno a partir de glucosa. 
El equilibrio entre oxidación, biosíntesis y almacenamiento de glucosa depende del estado hormonal y nutricional del organismo. La D-Glucosa es el principal combustible de la mayoría de los organismos y ocupa una posición central en el metabolismo. La glucosa utilizada en los tejidos deriva de los almidones, sacarosa y lactosa de la dieta, de los depósitos corporales de glucógeno hepático y muscular, o de la síntesis hepática o renal, a partir de precursores tales como el esqueleto carbonado de algunos aminoácidos, del glicerol y del lactato. 
Las vías de utilización de glucosa varían en diferentes tipos celulares según la demanda fisiológica. En los hepatocitos, la glucosa puede ser oxidada completamente para obtener energía, ser almacenada en forma de glucógeno o proveer carbonos para la síntesis de ácidos grasos y aminoácidos. A su vez el hígado puede liberar glucosa a partir del glucógeno o sintetizar glucosa de novo en condiciones de hipoglucemia, por lo que el hígado desempeña un papel fundamental en la homeostasis corporal de glucosa, al igual que el riñón. Otros tejidos, como el tejido adiposo, el músculo cardíaco y esquelético y el cerebro responden a las concentraciones plasmáticas de glucosa alterando su uso interno, pero NO contribuyen a la homeostasis corporal liberando glucosa a la sangre. En el musculo esquelético y cardíaco la glucosa puede ser oxidada completamente o almacenada en forma de glucógeno. En el corazón el metabolismo es siempre aerobio mientras que en el musculo esquelético puede ser anaerobio. En el tejido adiposo la glucosa puede ser degradada parcialmente en glicerol, necesario para la síntesis de triglicéridos, u oxidada completamente proveyendo acetil-CoA para la síntesis de ácidos grasos. El cerebro es dependiente del suministro constante de glucosa y es capaz de oxidarla completamente a CO2 y H2O. 
En las plantas y animales superiores la glucosa tiene tres destinos principales: puede ser almacenada en polímeros o como sacarosa, oxidada a un compuesto de tres carbonos vía glucolisis u oxidada a pentosas vía la ruta de las pentosas fosfato. Aunque no son los únicos destinos posibles de la glucosa estas tres vías son las más significativas en términos de la cantidad de glucosa que fluye a través de las mismas en la mayoría de las células. 
DIGESTIÓN, ABSORCIÓN y TRANSPORTE DE HIDRATOS DE CARBONO La digestión es el proceso mediante el cual se transforman los alimentos hasta formas simples, más asimilables por el organismo. Cuando se logra esta separación, estas moléculas ingresan a la circulación mediante un proceso de absorción de la mucosa intestinal, mediante un proceso de transporte selectivo. 
Los hidratos de carbono mayormente disponible en la dieta son el almidón, glucógeno, sacarosa y lactosa. Una vez que ingresa el alimento a la boca las glándulas salivales secretan una hialina que contiene amilasa salival, la primera enzima encargada de la degradación del almidón y del glucógeno que hidroliza uniones alfa 1,4-glicosídicas dando como producto maltosa y 1,6-
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glucósidos (dextrinas). Su acción se detiene al nivel del arranque de ramificaciones en amilopectina, glucógeno y dextrinas. La cantidad de producto que se obtenga va a depender del tiempo que se tenga el alimento en la boca. Una vez que el alimento deja la boca y llega al estómago se secretan unas hormonas llamadas secretinas que inducen la secreción de jugos pancreáticos; en este jugo pancreático están las amilasas pancreáticas, unas isoenzimas de la amilasa salival que cumple la misma función. 
Finalmente la mayor parte de la digestión de hidratos de carbono termina en el intestino delgado. En las microvellosidades de las células del intestino se encuentran las enzimas disacáridasas, que hidrolizan cada disacárido en sus monosacáridos constituyentes, la única forma en la cual pueden ser absorbidos. También son secretadas por el páncreas diferentes enzimas importantes, como la oligo1,6-glucosidasa, que hidroliza uniones alfa1-6. 
Existen algunos sacáridos que escapan del proceso de digestión. 
∙ El almidón resistente, ya que adopta disposiciones que no permiten el ataque de la amilasa, o por estar protegido por membranas que impiden la acción. 
∙ la fibra dietaria (celulosa, hemicelulosa, lignina, pectinas, etc), ya que no existen enzimas que puedan degradarla. En el intestino grueso pueden ser fermentadas por bacterias. 
¿Cómo se absorben los monosacáridos? 
Los glúcidos son absorbidos por la mucosa intestinal al estado de monosacáridos, mediante difusión facilitada o transporte activo. Ambos requieren la presencia en la membrana de un transportador específico.
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La glucosa y la galactosa debido a su similitud estructural se transportan ambas mediante un transporte activo acoplado del tipo simporter donde dos átomos de sodio se unen al transportador favoreciendo la unión de glucosa; al unirse inducen un cambio conformacional en el trasportador que les permite ingresar dentro de la célula intestinal. Para evitar un desequilibrio de cargas y para mantener la isotonicidad del medio los átomos de sodio son bombeados nuevamente al exterior gracias a una bomba de Na+/K+ ATPasa. La glucosa se acumula en la célula hasta que su concentración excede la del líquido intersticial y sangre. Entonces puede salir hacia los capilares sanguíneos mediante difusión facilitada. Desde allí, son transportados al hígado por circulaciónportal, como así también al resto de los demás tejidos, para ser utilizada como combustible celular. En el hígado, tanto la galactosa como la fructosa pueden transformarse en glucosa, u en otros derivados metabólicos. También puede formar glucógeno. 
Se conocen distintos Transportadores de Glucosa Dependientes de Sodio conocidos de forma genérica como (SGLT) Hasta ahora lo que sabemos es que la glucosa y galactosa necesitan del transportador SLGT1 para ingresar a la célula; en cambio la manosa ingresa por difusión simple y la fructosa por difusión facilitada mediante otra familia de transportadores que no dependen del sodio conocidos con el nombre genérico de GLUT. Estos transportadores cumplen la función tanto de ingresar monosacáridos así como también participan en su exportación. 
Una vez que la glucosa ha ingresado, parte puede ser metabolizada por la célula intestinal, pero evidentemente lo que necesitamos es que esta glucosa salga del intestino y que por vía circulatoria se dirija al resto de los tejidos para poder ser utilizada como energía. En el resto de todas las células del cuerpo existen transportadores GLUT que permiten el ingreso y egreso de determinados hidratos de carbono. Dentro de ellos los que vamos a tener en cuenta son:
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	Transportador 
	Localización 
	Sustrato 
	km
	GLUT CLASE I
	
	
	
	GLUT1 
	Eritrocitos, endotelio cerebral, hígado. 
Ubicuo.
	D-Glucosa 
D-Galactosa/D-Manosa 
L-Glucosa
	2 a 3 mM 
20-30 mM 
3000 mM
	GLUT2 
En hígado elimina el exceso de glucosa de la sangre, en el páncreas regula la liberación de insulina. 
Ingresa Glu al hepatocito. (examen)
	Células beta pancreáticas, hígado y membrana basal del intestino.
	Glucosa 
Galactosa 
Fructosa
	66 mM
	GLUT3 
	Neuronas cerebrales, placenta.
	Glucosa 
Galactosa
	2 mM
	GLUT4 
	Tejidos sensibles a la insulina: Músculo esquelético , cardíaco y tejido adiposo
	Glucosa 
	5 mM
	GLUT CLASE II
	
	
	
	GLUT5 
	Intestino delgado, riñón y testículos 
	Fructosa 
	-
Modelos de transporte (ejemplos) 
1) Transporte de glucosa en eritrocitos 
El metabolismo energético del eritrocito depende solamente de un suministro constante de glucosa como combustible, que procede del plasma sanguíneo. Los eritrocitos tienen una capacidad limitada de oxidar la glucosa (la oxidan a lactato) ya que no contienen mitocondrias. Esta glucosa ingresa por difusión facilitada gracias a un transportador transmembrana específico (GLUT1). 
El transportador existe en dos conformaciones: T1, con el sitio 
de unión a glucosa expuesto en la superficie externa de la membrana 
plasmática, y T2, con el sitio de unión en la superficie interna. El 
transporte de glucosa al interior del eritrocito sigue una cinética de 
saturación en donde en una primera etapa la molécula se une a la 
conformación T1 produciendo un cambio de conformación T2 que 
transporta glucosa al interior, finalmente la glucosa se libera y el 
transportador vuelve a su conformación inicial. 
Cabe destacar que GLUT1 es específico para D-Glucosa exhibiendo un Km: 1,5mM. Para los análogos como D-Galactosa y D Manosa los valores de Km van entre 20-30 mM pero para la L-Glucosa se muestra una marcada diferencia con un valor de Km: 3000 mM. Aumenta Km disminuye la afinidad de la enzima por el sustrato. 
2) Transporte de glucosa en tejidos sensibles a insulina: miocitos (células contráctiles del corazón) y adipocitos. 
El transportador de glucosa GLUT4 interviene en la captación de glucosa por los miocitos y adipocitos. Entre comidas, la membrana plasmática de estas células contiene algo de GLUT4, pero la mayoría está secuestrada en las membranas de pequeñas vesículas intracelulares. La insulina liberada por el páncreas ante una concentración alta de glucosa, mediante un camino de señales que se verá más adelante, desplazan estas vesículas intracelulares hacia la membrana plasmática, donde se fusionan, exponiendo las moléculas de GLUT4 en la cara externa de la célula. Con más moléculas de GLUT4 en acción, la velocidad de captación de glucosa aumenta 15 veces. Cuando los niveles de glucosa en sangre se normalizan, disminuye la liberación de insulina y la mayoría de moléculas del transportador vuelven a almacenarse en vesículas. 
En la diabetes tipo I la incapacidad para liberar insulina provoca una baja velocidad de captación de glucosa en el musculo y tejido adiposo resultando como consecuencia en un periodo prolongado de altos niveles de glucosa en sangre después de una dieta rica en glúcidos. 
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Desórdenes de la digestión de carbohidratos 
▪ Intolerancia a la Lactosa: Deficiencia genética de la enzima lactasa 
▪ Deficiencia de sacarasa-isomaltasa: Deficiencia genética del complejo enzimático 
▪ Disacariduria: Excreción aumentada de disacáridos debido a deficiencias en disacaridasas. 
▪ Mala absorción de monosacáridos: Defecto genético en el SGLT. Falla la absorción principalmente de glucosa y galactosa. 
GLUCÓLISIS: CATABOLISMO DE LA GLUCOSA 
En la glucólisis se degrada una molécula de GLUCOSA en una serie de reacciones catalizadas enzimáticamente, dando dos moléculas del compuesto de tres carbonos, PIRUVATO. Durante esta secuencia de reacciones parte de la energía libre cedida por la glucosa se conserva en forma de ATP y NADH. La glucólisis es la ruta con mayor flujo de carbono, que se produce en el citoplasma celular en ausencia de O2. 
El termino fermentación indica la degradación anaeróbica de la glucosa u otros nutrientes orgánicos, para obtener energía en forma de ATP. Lo que difiere entre una glicolisis en condiciones aerobia y anaerobia es el destino final del piruvato y los detalles en la regulación, pero los pasos principales son esencialmente los mismos. 
Ecuación global la glucólisis 
Glucosa + 2NAD+ + 2ADP + 2Pi 🡪 2 Piruvato + 2NADH + 2H+ + 2ATP + 2H2O ΔG’°= -85kJ/mol El camino que nos lleva desde la glucosa al piruvato comprende una serie de diez pasos, constituyendo los primeros cinco la fase preparatoria donde se consume ATP y se forma un intermediario importante, el gliceraldehído 3-fosfato (G3P). En la segunda fase de la glucolisis, conocida como fase de beneficios que abarca los demás pasos tiene lugar un retorno energético por la formación de 2ATP y 2NADH. 
Fase preparatoria 
PASO 1: Fosforilación de la glucosa. 
La glucosa es activada para las reacciones posteriores mediante la fosforilación en el C-6 dando glucosa 6-fosfato (Glu 6P). Esta reacción es irreversible en condiciones intracelulares y esta catalizada por la hexoquinasa. El aceptor de esta enzima son normalmente hexosas en este caso D-Glucosa, aunque también puede catalizar la fosforilación de otras hexosas comunes, tales como la D-Fructosa y la D-Manosa. 
La enzima utiliza como sustrato a la D-glucosa y al complejo MgATP2- como cofactor para catalizar la adición del grupo fosfato. 
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La hexoquinasa se encuentra en todas las células de todos los organismos. Los hepatocitos también contienen una forma de hexoquinasa denominada Glucoquinasa que se diferencia por sus propiedades cinéticas y de regulación. En primer lugar esta isoenzima tiene cinética de orden uno por lo que depende de la concentración de glucosa y se encuentra semisaturada con concentraciones de glucosa sanguínea superior a lo normal, por lo que cuando hay mucha concentración de glucosa actúa esta enzima fosforilandola (G6P va a ir a ir a la síntesis de glucógeno). En segundo lugar la glucoquinasa no es inhibida por la Glu 6P sino que es inhibido por la fructosa 6-fosfato mediante un mecanismo mediado por una proteína reguladora de la glucoquinasa. 
Nota: Que la enzima sea 
constitutiva indica que está 
siempre en la misma 
concentración. Por el contrario que 
sea adaptativa significa que se 
adapta dependiendo la presencia 
del sustrato.
La Glu 6P puede seguir distintas vías en los hepatocitos según las 
condiciones y necesidades de la persona. 
1 El cerebro es uno de los órganos que depende sólo de la glucosa 
para obtener su energía. Es muy difícil que utilice otro compuesto,aún en 
condiciones de baja concentración de glucosa el cerebro sólo utiliza la 
misma. 
Paso 2: Conversión de la Glu 6P en fructosa 6-fosfato (F 6P) 
En este paso una Fosfoglucosa isomerasa cataliza la isomerización reversible de la Glu 6P, una aldosa, dando F 6P, una cetosa. La enzima requiere de cofactor al Mg2+ y es especifica respecto a la Glu 6P y a la F 6P. Las isómerasas son enzimas capaces de interconvertir estereoisomeros o isómeros estructurales o posicionales. 
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Paso 3: Fosforilación de la F 6P a Fructosa 1,6-bifosfato (F 1,6BP) 
En la segunda de las dos reacciones activadoras de la glucólisis, la Fosfofructoquinasa-1 (PFK-1) cataliza la transferencia de un grupo fosfato desde el ATP a la F 6P. Esta reacción determina la etapa lenta de la velocidad y es prácticamente irreversible en las condiciones celulares. 
La regulación de 
la PFK-1 es el punto 
principal de la 
regulación de la glucólisis. La actividad de esta enzima aumenta siempre que se agota el 
suministro de ATP en las células o cuando existe un exceso de productos de rotura del ATP, es 
decir el ADP y AMP. De forma análoga la actividad de la enzima disminuye siempre que la 
célula tenga mucho ATP y disponga de un buen suministro de otros combustibles, tales como 
los ácidos grasos. 
PFK-1: enzima alostérica. Activada por AMP, ADP, fructosa 1,6 bifosfato. Inhibida por ATP 
y citrato. 
Paso 4: Rotura de la F 1,6BP 
La enzima Aldolasa cataliza la condensación aldólica reversible provocando la rotura de la F 1,6BP dando dos triosas fosfato diferentes, el Gliceraldehido 3-fosfato (Gli 3P), una aldosa, y la Dihidroxiacetona fosfato (DHAP), una cetosa. 
La reacción esta desplazada hacia la formación de productos ya que ambas triosas son eliminadas rápidamente en los dos pasos siguientes. 
El mecanismo de la reacción consiste en la reacción entre el carbonilo del azúcar con un grupo amino de los residuos de la enzima liberando en primer lugar al Gli 3P y luego mediante una ataque nucleofílico y la formación de un compuesto intermediario 
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se genera la DHAP liberando la enzima para que pueda volver a actuar sobre otra molécula de sustrato. Solo el Gli 3P sigue la viA glucolitica. DHAP- lipidos 
Paso 5: Interconversión de las triosas fosfato. 
Solo una de las dos triosas puede ser degradada directamente en los siguientes pasos de la glucólisis. La triosa activa es el Gli 3P mientras que el otro producto (DHAP) se debe convertir rápidamente y de forma reversible en Gli 3P gracias a la acción de la triosa fosfato isomerasa. 
Tenemos dos moléculas de Gli 3P por lo que las reacciones que ocurran de aquí en adelante, ocurrirán dos veces simultáneamente. 
Esta reacción completa la fase preparatoria, en la que la molécula de hexosa se ha fosforilado en C-1 y C-6 para formar dos moléculas de Gliceraldehido 3-P. Otras hexosas, tales como la D-Fructosa, D-Manosa, y D-Galactosa, también son convertibles en Gli 3P como se verá más adelante. 
Fase de beneficios (formación de 2 ATP y 2 NADH) 
Paso 6: Oxidación del Gli 3P a 1,3-bifosfoglicerato (1,3BPG) 
El primer paso de esta fase es catalizada por la Gliceraldehido 3-fosfato deshidrogenasa. 
Esta es la primera de las dos reacciones conservadoras de energía de la glucólisis que llevan, en último término, a la formación de ATP. 
Se forma un enlace covalente tiohemiacetal entre el sustrato y el grupo sulfhidrilo de un residuo Cys en el centro activo de la enzima. Este intermediario enzima-sustrato es oxidado por el NAD+ que tambien se encuentra unido al centro activo. La transferencia enzimática del ion hidruro (H-) desde el Gli 3P es cedido al anillo de NAD+ generando la coenzima reducida NADH. Finalmente el enlace tiohemiacetal experimenta fosforólisis liberando la enzima y el producto. Se produce una deshidrogenacion del Gliceraldehido. La energía liberada es utilizada para introducir ortofosfato del medio (¿) y formar 1,3 bifosfoglicerato.
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Paso 7: Transferencia de fosfato al ADP 
Una fosfoglicerato quinasa transfiere el grupo fosfato de alta energia desde el grupo carboxilo del 1,3-bifosfoglicerato al ADP formando 3-fosfoglicerato (3-PG). 
Fosforilacion a nivel de sustrato. Existe conservacion de energia. 
El nombre de la enzima se establece por la catalisis de la reaccion inversa, ya que como sabemos las enzimas pueden catalizar la reaccion en ambas direcciones. 
Paso 8: Conversión del 3-PG en 2-fosfoglicerato (2-PG) 
La enzima fosfoglicerato mutasa cataliza un desplazamiento reversible del grupo fosforilo entre C-2 y C-3 del glicerato. El Mg2+ es esencial para esta reacción. 
En el estado inicial de la enzima, el sitio activo contiene un complejo fosfohistidina. Cuando el 3-fosfoglicerato entra en el sitio activo, el complejo fosfohistidina se posiciona para facilitar la transferencia del grupo fosfato desde la enzima al C-2 del fosfoglicerato formándose así el compuesto intermedio 2,3-bisfosfoglicerato. La defosforilación del residuo de histidina efectúa un cambio alostérico local que alinea el grupo fosfato del C-3 del bisfosfoglicerato con la histidina del sitio activo de la enzima y facilita la transferencia del grupo fosfato. De esta forma se devuelve a la enzima a su estado inicial fosforilado y se libera el producto 2-fosfoglicerato.
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El nombre generico mutasa se aplica a las enzimas que catalizan la transferencia de un grupo funcional, en este caso el fosfato, desde una posicion a otra en una misma molécula. 
Paso 9: Deshidratacion del 2-PG a fosfoenolpiruvato (PEP) 
La segunda reaccion glucolitica que genera un compuesto con potencial elevado de transferencia del grupo fosforilo está catalizada por la enolasa. Esta enzima promueve la eliminacion reversible de una molecula de agua del 2-PG, dando fosfoenolpiruvato. La enolasa muestra una necesidad absoluta de la presencia de un catión divalente (Mg2+ o Mn2+) que forma un complejo con la enzima con anterioridad a la unión del sustrato. 
Paso 10: Formacion de Piruvato y ATP. 
El ultimo paso de la glucólisis es la transferencia del grupo fosforilo desde el PEP al ADP catalizada de forma irreversible en condiciones intracelulares por la piruvato quinasa, que requiere K+ y tambien Mg2+ o Mn2+. La enzima que cataliza esta reaccion es un punto importante de regulacion como se verá mas adelante. 
El producto piruvato aparece en primer lugar en su forma enol. No obstante, la forma enol se tautomeriza rapidamente de manera no enzimatica para dar la forma ceto que es la que predomina a pH: 7. 
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Resumen del proceso de glucólisis: Mirada general. 
El termino glicólisis hace referencia al metabolismo catabolico de los hidratos de carbono en general a partir de sus monosacaridos. Cuando ingerimos hidratos de carbonos ya sea disacaridos o polisacaridos estos se degradan en sus monosacaridos constituyentes para poder ser absorbidos por la celula y catabolizados via glicolisis de distintas maneras. Cabe resaltar que la glicolisis cobra importancia no solo en las vias catabolicas de los hidratos de carbono sino que tambien es una via que genera moléculas precursoras de nucleotidos, lipidos y aminoacidos. 
Cada molécula de glucosa genera 2 piruvatos, 2 ATP y 2 NADH. 
Diversas D 
hexosas, entre ellas la 
fructosa, galactosa y 
manosa, se pueden 
canalizar hacia la 
glicólisis. Cada una es 
fosforilada y a 
continuación convertida 
en Glu-6P, Fru-6P o Fru 
1P.
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METABOLISMO DE OTRAS HEXOSAS 
Metabolismo de la Galactosa 
La galactosa es un monosacárido que se ingiere con la leche en forma del disacárido Lactosa. Una vez incorporada, la lactosa llega al intestino en donde gracias a una lactasa se hidroliza liberando galactosa y glucosa. Ambos productos ingresan a la célula intestinal via SLGT1 en un transporte acoplado con 2 átomos de Na+. Luego la galactosa es liberada a la circulacion sanguinea y transportada hacia el higado, donde es captada y metabolizada dependiendo de las necesidades del organismo. 
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CATABOLISMO: Vía de Leloir 
En primer lugar, la Galactosaen el higado es fosforilada en el C-1 a expensas 
del ATP por la acción de una Galactoquinasa y usando Mg++ como cofactor. 
En segundo lugar se produce un epimerizacion de la galactosa 1-P a su epimero 
en C-4, la glucosa-1P. Esto ocurre en un ciclo de reacciones en donde participa el 
hibrido UDP-glucosa como transportador de glucosas. En este ciclo la enzima UDP 
galactosa uridil tranferasa cataliza la formación de glucosa-1P y del hibrido UDP 
galactosa. Este hibrido es oxidado y reducido a expensas de NADH en una secuencia 
de dos reacciones consecutivas catalizadas por la UDP-galactosa-4-epimerasa, 
donde forma nuevamente el hibrido UDP-glucosa. 
La epimerizacion implica la oxidacion del OH del C4 a acetona y la reduccion de 
la cetona a un OH con inmersion de la conformacion en el C4. 
ANABOLISMO: Formación de lactosa, glucoproteinas, etc. 
El metabolismo anabólico de la galactosa se puede llevar a cabo gracias a la 
acción del híbrido UDP-galactosa y a la enzima Galactosil tranferasa. En este caso 
tenemos dos ejemplos de la formacion de moléculas más complejas a partir de 
galactosa: 1) la formacion de aminoazucares con residuos de galactosa que 
formaran glucoproteinas, y 2) la formación de la lactosa en la glándula mamaria 
déspues del parto. 
La lactosa se forma a partir de la reaccion entre el hibrido UDP-galactosa con una molécula de glucosa, en presencia de la enzima galactosil tranferasa, la α-lactalbúmina y la enzima Lactosa Sintasa. 
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Enfermedades asociadas 
Galactosemia no clásica: se produce una deficiencia de la galactoquinasa, lo que produce un aumento de concentración de galactosa en sangre y orina. Se pueden desarrollar cataratas debido al deposito del GALACTITOL, un metabolito de la galactosa, en el cristalino. 
Galactosemia clásica: se produce por un deficit en la UDP-galactosa-1P uridil tranferasa, la cual produce efectos más graves, como una disminucion en el crecimiento de los niños, anomalías en el habla, deficiencia mental y lesión hepática que puede llegar a ser fatal, incluso cuando se suprime la galactosa de la dieta. La galactosemia producida por el deficit de la UDP-galactosa-4- epimerasa conduce a sintomas similares pero es menos grave cuando se controla cuidadosamente la dieta. CONSECUENCIAS DEL CONSUMO DE ALIMENTOS RICOS EN SACAROSA A LARGO PLAZO 
1) Aumento de la sintesis y liberación de VLDL-TG: Estas lipoproteinas proveen una gran cantidad de AG al tejido adiposo. Este tejido adiposo almacena estos componentes en forma de TG, pero en respuesta a una elevada concentración de Fructosa puede generar una lipólisis que libera gran cantidad de AG libres a la sangre. Esto aumentaria la relación de AG libres y contribuye a la aparición de una resistencia insulínica en los tejidos sensibles a ella. 
2) Disminución de la remoción de TG: debido a una disminución en la actividad de la LPL (ver en resumen de lípidos) o de una composición alterada de la VLDL. 
3) Aumento de TG en higado, en el músculo cardíaco, esquelético y en el pancreas: efecto lipotóxico. 4) Aumenta la glucemia basal normal y la sintesis de glucógeno hepático. 
5) Aumenta la insulina en sangre. 
METABOLISMO DE LA MANOSA 
La D-manosa, liberada en la digestión de diversos polisacáridos y glucoproteínas presentes en los alimentos puede ser fosforilada en C-6 por una hexoquinasa para dar lugar a la formación de manosa 6-fosfato. Luego este producto se isomeriza gracias a la manosa-6P isomerasa para finalmente formar Fructosa-6P y seguir así la vía de la glicólisis. 
METABOLISMO DE LA FRUCTOSA 
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La fructosa se adquiere en la dieta en su forma libre en muchas frutas y apartir de la sacarosa, la cual una vez que llega al intestino delgado es hidrolizada en fructosa y glucosa por la enzima sacarasa. La fructosa es captada por el transportador GLUT-5 y luego es liberada a la circulación sanguinea mediante GLUT2. Esta fructosa puede metabolizarse tanto en el tejido muscular como en el tejido hepático, no obstante la mayor actividad metabólica se produce en éste ultimo. 
CATABOLISMO 
En el MÚSCULO la fructosa es fosforilada por una hexoquinasa en posición C-6 para formar Fru-6P y, de esta manera, seguir la vía normal de glicólisis. 
En el HÍGADO existe en mayor medida otra enzima, la Fructoquinasa, que fosforila a la Fructosa en el C-1 dando como producto Fructosa-1P. Esa Fru-1P sirve como regulador de la glucoquinasa, como se verá mas adelante. Por otro lado esa Fru-1P puede, por medio de una Aldolasa distinta a la de la vía glucolítica, formar Gliceraldehido y DHAP. Ambos productos luego pueden seguir la vía glucolítica. 
La fructoquinasa se encuentra se encuentra principalmente en el hígado pero tambien en el intestino y riñón. Presenta un muy alta afinidad por su sustrato, la cual no se ve afectada por condiciones de ayuno o por la insulina. Lo fundamental a saber en el metabolismo catabólico que se produce en el higado es que, los metabolitos intermediarios formados a partir de la Fructosa-1P, el Gliceraldehido y DHAP, ingresan a la vía de la glicólisis evitando el paso más regulado de esta vía, el controlado por la PFK-1. Además de esto, la Fructoquinasa presenta una actividad enzimática que es 4 veces mayor que la actividad de la Glucoquinasa y Hexoquinasa juntas. Estas dos cuestiones hace que el metabolismo de Fructosa sea mucho más rápido y que, como consecuencia de la acumulacion de piruvato, se generen muchos precursores para la sintesis de lípidos (como el Acetil-CoA). 
DESTINOS DEL PIRUVATO 
Fermentación alcoholica 
Este tipo de fermentacion se produce en ausencia de oxigeno es caracteristica de muchas levaduras, en donde el catabolismo de una molecula de glucosa genera dos moleculas de etanol y dos moleculas de CO2. La fermentacion alcoholica se produce por las mismas transformaciones enzimaticas que la glucolisis, pero precisa de dos etapas enzimaticas diferentes al final de la ruta. Ecuación Global: Glucosa + 2 Pi + 2 ADP → 2 Etanol + 2 CO2 + 2 ATP ΔG’°= 25.5 kcal/mol
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En la primer etapa, el piruvato se decarboxila a acetaldehido y CO2 de forma irreversible por medio de la enzima piruvato decarboxilasa, que no se encuentra en los tejidos animales. Esta enzima precisa de Mg2+ y posee una coenzima unida intimamente. Finalmente en la fermentacion alcoholica, el acetaldehido se reduce a etanol gracias a la oxidacion del NADH y la reaccion es catalizada por la enzima alcohol deshidrogenasa. 
Fermentación lactica 
Este proceso lo realizan muchos tipos de bacterias (llamadas bacterias lácticas), hongos, algunos protozoos y muchos tejidos animales; en efecto, la fermentación láctica también se verifica en el tejido muscular cuando, a causa de una intensa actividad motora, no se produce una aportación adecuada de oxígeno que permita el desarrollo de la respiración aeróbica. 
Ocurre una reduccion del piruvato mediado por el cofactor NADH que se oxida dando como producto de cada molecula de piruvato una molecula de acido lactico en una reacción catalizada por la lactato deshidrogenasa. 
Ecuación global: Glucosa + 2Pi + 2ADP 🡪 2Acido lactico + 2ATP ΔG’°= -32,4 kcal/mol 
DECARBOXILACION OXIDATIVA 
La oxidación del piruvato es un conjunto de reacciones bioquímicas catalizado por un complejo enzimático (piruvato deshidrogenasa PDH) localizado en la matriz mitocondrial. Se trata de una decarboxilación oxidativa y es la etapa previa al CICLO DE KREBS y posterior a la glucólisis en el proceso de respiración celular, llevado a cabo en células aerobias y facultativas en presencia de oxígeno. El piruvato debe ser transportado por un transportador al interior de la mitocondria, que transporta un H+. 
La PDH (ENZIMA) es inhibida por su producto, la acetil coA y el NADH. 
Formación de oxalacetato (carboxilación del piruvato) 
El producto de carboxilacion del piruvato, el oxalacetato, que se forma en la mitocondria por la accion de la piruvato carboxilasa (en presencia de HCO3-, ATP y biotina), participa de uno de los SITEMAS DE LANZADERAS.Estos sistemas permiten la entrada de electrones procedentes del NADH citosolico hacia la matriz mitocondrial para ser utilizados en la cadena transportadora de electrones. Esto existe ya que se sabe que la membrana mitocondrial interna, en la mayor parte de los tejidos animales, es impermeable frente al NADH, y por lo tanto esta molécula se acumula en el espacio intermembrana de la mitocondria.
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Particularmente en el higado y en el corazon actua la lanzadera malato-aspartato. Ésta compleja lanzadera es bidireccional; puede transportar electrones desde el NADH extramitocondrial a la mitocondria o desde el NADH intramitocondrial al citosol. Para funcionar necesita la cooperacion de un modo ciclico, de las enzimas citoplasmaticas malato deshidrogenasa y las enzimas mitocondriales aspartato aminotransferasa, asi como tambien necesitan de sistemas de trasnporte de la membrana mitocondrial del malato, del alfa-cetoglutarato, aspartato y del glutamato. Al final del ciclo se generan tres moleculas de ATP por molecula de NADH citoplasmatica oxidada 
CICLO DE KREBS 
En los organismos aeróbicos, el ciclo de Krebs es una vía anfibólica, y como tal, se ocupa prácticamente todas las oxidaciones biológicas, y también proporciona precursores para muchas vías biosintéticas. En esas oxidaciones, se generan cofactores reducidos que posteriormente serán reoxidados nuevamente en la cadena respiratoria. 
Al ciclo de Krebs se lo puede dividir en tres etapas: la primera es aquella que genera acetilCoA (a partir de los Hidratos de Carbono, Lípidos y Proteínas, por la oxidación del piruvato, la oxidación de los ácidos grasos y de la de los aminoácidos, respectivamente). La segunda fase es la que comprende específicamente al ciclo de Krebs, y la tercera fase es la cadena respiratoria con la reoxidación de los cofactores reducidos. 
1A ETAPA: FORMACIÓN DEL ACETIL-COA 
Esta primera etapa es llevada a cabo por el complejo PIRUVATO DESHIDROGENASA (PDH), un complejo enzimático que está compuesto por numerosas unidades de 3 enzimas, la piruvato deshidrogenasa (E1), dihidrolipoil transacetilasa (E2) y dihidrolipoil deshidrogenasa (E3). Este complejo tiene 5 cofactores: coenzima A (CoA-SH), TPP (timina pirofosfato), Lipoato, FAD y NAD. La reacción global que cataliza la PDH es irreversible, y es la siguiente: 
La formación del Acetil-CoA se da en 3 pasos, como se esquematiza:
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1. Consiste en una decarboxilacion del piruvato, eliminando el grupo carboxilo como CO2, y el resto del esqueleto se une a la TPP. Esta reacción es llevada a cabo por la piruvato deshidrogenasa. Es el paso más lento, que limita la velocidad de la reacción completa. Además, es el momento en el que el complejo enzimático tiene especificidad por su sustrato. 
2. La dihidrolipoiltransacetilasa transfiere el residuo del piruvato de la TPP al ácido lipoico, uniéndolo a uno de los atomos de azufre que tiene. A continuación se incorpora CoA que toma el residuo y se forma Acetil-CoA 
3. Por medio de la dihidrolipoil deshidrogenasa se regenera el ácido lipoico y estos electrones son tomados por el FAD que es reducido a FADH2 y luego oxidado a FAD para reducir al NAD. 
Como productos de este primer paso se obtienen CO2 que se elimina, Acetil-CoA que va a ser usado en el ciclo de Krebs, y NADH con el que se va a obtener ATP en la fosforilación oxidativa. 
Regulación de la PDH
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La regulación del complejo PDH se da a través de distintos compuestos, y puede ser covalente, alostérica y molecular en forma indirecta (solo en tejido adiposo): 
● Alostérica: involucra regulaciones directas sobre la PDH, este complejo enzimático es inhibido por la presencia de Acetil-CoA y NADH; y regulaciones indirectas a través de la regulación de la PDH quinasa y la PDH fosfatasa 
● Covalente: es inhibida por fosforilación por la PDH quinasa (activadores alostéricos de esta son mayor proporción de Acetil CoA, ATP y NADH; inhibidores alostéricos son Ca2+, piruvato y dicloroacetato). Es activada por la PDH fosfatasa, cuyos activadores son Ca2+ y Mg2+. 
● Molecular: la insulina en tejido adiposo activa a la PDH fosfatasa. 
Este es el proceso de formación de Acetil-CoA a partir del piruvato generado en la glicólisis. Los AG y las proteínas también generan Acetil-CoA para ser transformado en el ciclo de Krebs, pero con la diferencia es que el producto de su metabolismo es Acetil-CoA, no requieren otro proceso como el del piruvato (un ejemplo es el de la β-oxidación). También los cuerpos cetónicos y el etanol lo producen 
2A ETAPA: CICLO DE KREBS 
Este ciclo comprende 8 reacciones, y para iniciar requiere del sustrato iniciador que es el oxalacetato, y un sustrato alimentador que es el Acetil-CoA. En todo este ciclo, la mayoría de las reacciones que ocurren son reversibles, excepto la reacción 1 que corresponde a una condensación, y las reacciones 3 y 4, que corresponden a decarboxilaciones oxidativas. El proceso general se esquematiza:
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1-Formación de citrato por la enzima CITRATO SINTASA: El carbono metílico del grupo acetilo se una al grupo carbonilo (C-2) del oxalacetato, mediante una reacción de condensación de Claisen. Es una reacción fuertemente exergónica e irreversible. El CoA-SH se recicla para ser usado en otra descarboxilación oxidativa por la PDH. 
2-Formación de isocitrato por la enzima cis-ACONITASA: La enzima cataliza la transformación reversible del citrato a isocitrato. Tiene un centro ferro-sulfurado que actúa tanto en la fijación del sustrato al sitio activo como en la adición o eliminación catalítica del H2O. El producto generado se consume con gran rapidez en el siguiente paso. 
3-Decarboxilación oxidativa del isocitrato a α-cetoglutarato por la enzima ISOCITRATO DESHIDROGENASA: Esta enzima presenta dos isoformas, una que utiliza NAD+ como aceptor electrónico y otra que utiliza NADP+. La primera se encuentra en la matriz mitocondrial y es la más activa en el ciclo. La segunda se encuentra en la matriz mitocondrial y en el citosol, y es más activa en la producción de NADPH. 
4- Decarboxilación oxidativa del α-cetoglutarato a succinil-CoA y CO2 por el complejo α CETOGLUTARATO DESHIDROGENASA.
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5-Conversión del succinil-CoA a succinato, por acción de la 
SUCCINIL-COA SINTETASA: 
Esta enzima requiere de GDP y Pi para formar GTP y liberar la coenzima A (CoA 
SH), este GTP se forma por fosforilación a nivel de sustrato, a través de la fosforilación de un residuo de histidina de la succinil-CoA sintetasa. El GTP formado es usado para formar ATP a través de la enzima Nucleósido difosfato quinasa, el resultado neto es la conversión de energía en forma de ATP. 
6- Deshidrogenación del succinato a fumarato por la SUCCINATO DEHIDROGENASA: 
La enzima se encuentra en la membrana mitocondrial interna y los electrones pasan desde el succinato al grupo FAD del centro activo antes de entrar en la cadena transportadora. 
7-Hidratación del fumarato a malato por la FUMARASA o 
FUMARATO HIDRATASA: 
en esta reacción primero se incorpora un OH- formando un compuesto 
intermediario carbanión, para luego incorporar un H+ y formar el malato. La 
enzima cataliza la reacción de hidratación del doble enlace en trans (es 
estereoespecífica). 
8-Deshidrogenación del malato a oxalacetato por la MALATO DESHIDROGENASA: Esta última reacción del ciclo es una oxidación reversible que produce NADH, y toma el malato para formar oxalacetato, que sirve de sustrato iniciador para otro ciclo. La concentración del oxalacetato es muy baja debido a lo favorable que es la formación de citrato. Por esta razón, la reacción de formación del oxalacetato está favorecida. 
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RESUMEN DEL CICLO 
Durante una vuelta del ciclo un grupo acetilo de dos átomos de 
carbono entro al ciclo combinándose con el oxalacetato. Dos átomos 
de carbono salieron del ciclo como CO2 debido a las reacciones 
oxidativas (2 y 3). La energía liberada en todas las oxidaciones del ciclo 
se conservó reduciendo tres NAD+ y un FAD+, y la producción de un 
ATP o GDP.Al final del ciclo se regeneró una molécula de oxalacetato. 
Si bien en el ciclo solo se produce una molécula de ATP, los 
cuatros pasos de oxidación en el ciclo proporcionan un flujo grande de 
electrones hacia la cadena respiratoria, facilitando de este modo la 
formación de muchas más moléculas de ATP durante el proceso de 
fosforilación oxidativa (ver más adelante). 
En la fosforilación oxidativa el paso de dos electrones desde el 
NADH al O2 conduce a la formación de unos 2,5 de ATP, y el paso de 
dos electrones desde el FADH2 al O2 rinde alrededor de 1,5 ATP. 
REACCIÓN GLOBAL: 
Acetil-CoA + 3NAD+ + FAD+ 2H2O + ADP + P → 2CO2 + 3NADH + 3H+ + 
FADH2 + CoA-SH + ATP 
CICLO DE KREBS COMO VÍA ANABÓLICA 
A parte de su papel en el catabolismo de glúcidos, ácidos grasos y 
aminoácidos, el ciclo bajo ciertas circunstancias metabólicas 
proporciona precursores para muchas vías biosintéticas. Por ejemplo, los átomos de carbono de del oxalacetato y del α cetoglutarato se utilizan entonces para sintetizar Asp y Glu, así como también nucleótidos de purina y pirimidina. El oxalacetato se convierte en glucosa mediante gluconeogénesis y el succinil-CoA es un intermediario central en la síntesis del anillo de porfirina de los grupos hemo, que actúan como transportadores de oxígeno (en la hemoglobina y mioglobina) y de transportadores de electrones (en los citocromos).
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CADENA RESPIRATORIA Y FOSFORILACIÓN OXIDATIVA 
Es la culminación del metabolismo productor de energía en los organismos 
aeróbicos. Todos los pasos oxidativos en la degradación de glúcidos, grasas y 
aminoácidos convergen en esta etapa final de la respiración celular, en la que la 
energía de oxidación se aprovecha para la síntesis de ATP. 
En los eucariotas la cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa tienen lugar en 
la mitocondria. En estos procesos se lleva a cabo la reducción de O2 a H2O gracias a los 
electrones cedidos por NAD(P)H y FADH2 a través de la cadena respiratoria, y una 
posterior formación de ATP por fosforilación a nivel del sustrato. 
La cadena respiratoria consta de una serie de transportadores electrónicos que 
actúan secuencialmente, la mayoría de ellos proteínas integrales de membrana con 
grupos prostéticos que median reacciones de óxido-reducción. Los transportadores 
electrónicos tienen un potencial creciente de modo que el flujo electrónico es siempre 
unidireccional. Se pueden producir tres tipos de transferencia: 
➔ Transferencia directa de electrones. 
➔ Transferencia de un átomo de hidrógeno (H+ + e-). 
➔ Transferencia de un anión hidruro portador de dos electrones (:H-). 
Además de NAD y FAD, existen otros tres tipos de moléculas transportadoras de 
electrones que funcionan en la cadena respiratoria: una quinona hidrofóbica 
(ubiquinona) y dos tipos diferentes de proteínas con hierro (citocromos y proteínas 
ferro-sulfuradas). 
La UBIQUINONA (también llamada COENZIMA Q) es liposoluble y puede aceptar 
un electrón transformándose en QH, o dos electrones, formando QH2. Debido a que 
este transportador es hidrofóbico y pequeño, puede difundir libremente dentro de la bicapa lipídica de la membrana mitocondrial interna y puede hacer de lanzadera de equivalentes de reducción entre los otros transportadores. 
Los CITOCROMOS son proteínas con un grupo prostético hemo que contiene al hierro. Las mitocondrias contienen tres clases de citocromos que se distinguen por diferencias en su espectro de absorción de la luz y que se designan como a, b y c. El citocromo c (Cit c) de la mitocondria, es una proteína soluble que se asocia mediante interacciones electrostáticas con la parte exterior de la membrana mitocondrial interna. Las PROTEINAS FERRO-SULFURADAS, el hierro está presente en asociación con átomos de azufre de residuos de Cys de la proteína, y no con el grupo hemo. Todas estas proteínas participan en la transferencia de un electrón en las que se oxida o reduce uno de los átomos de Fe de la agrupación ferro-sulfurada. 
TODOS ESTOS TRANSPORTADORES DE ELECTRONES ACTÚAN EN COMPLEJOS MULTIENZIMÁTICOS. La cadena respiratoria está formada por cuatro complejos enzimáticos presentes como proteínas asociadas a la membrana mitocondrial interna (designados como COMPLEJO I, II, III y IV). Sintetizando el proceso, los Complejos I y II catalizan la transferencia de electrones a la ubiquinona a partir de dos dadores de electrones diferentes: NADH (Complejo I) y Succinato (Complejo II). El Complejo III transporta electrones desde la ubiquinona reducida al Cit C, y el complejo IV completa la secuencia transfiriendo electrones desde el Cit c al O2. 
COMPLEJO I - NADH deshidrogenasa (NADH a Ubiquinona): este complejo cataliza dos procesos simultáneos que están acoplados, (1) la transferencia de un ion hidruro del NADH y un protón de la matriz formando QH2 y (2) la transferencia de 4 
25 
H+ de la matriz hacia el espacio intermembrana. El QH2 difunde por la membrana mitocondrial interna desde el Complejo I al Complejo III, donde se oxida a Q en un proceso acompañado de la salida de un protón hacia el exterior. COMPLEJO II – SUCCINATO deshidrogenasa (SUCCINATO a Ubiquinona): este complejo representa la única enzima del ciclo de Krebs que está ligada a la membrana mitocondrial interna. El FADH2 formado cede sus electrones al Complejo II, el cual posee un sitio de unión para Ubiquinona, el aceptor final que transporta los electrones hacia el Complejo III al igual de lo que sucede con el Complejo I. El FADH2 produce menor cantidad de ATP que el NADH debido a que el complejo II no es transmembrana, por lo que no puede traslocar protones como el Complejo I para aumentar la fuerza protón-motriz. Otros sustratos de las deshidrogenasas mitocondriales también pasan electrones a la cadena respiratoria a nivel de la ubiquinona, pero no a través del Complejo II. Ejemplo de estas enzimas son la Acil-CoA DH y la glicerol-3P DH, las cuales pueden ceder los electrones a la ubiquinona. Esta proteína tiene libertad para moverse desde el lado de la matriz de la membrana al espacio intermembrana. 
COMPLEJO III – CITOCROMO C oxidoreductasa (Ubiquinona a Cit c): este complejo acopla la transferencia de electrones desde el QH2, proveniente del Complejo I y II, al Cit c con el transporte de 4 protones de la matriz al espacio intermembrana. El Cit c es una proteína soluble del espacio intermembrana que es capaz de aceptar un electrón del Complejo III y se desplaza hacia el Complejo IV para ceder el electrón a un centro de cobre. 
COMPLEJO IV – CITOCROMO oxidasa (Cit c a O2): transporta los electrones desde el citocromo c al oxígeno molecular, reduciéndolo a H2O. Por cada cuatro electrones que pasan a través del complejo, la enzima consume cuatro H+, convirtiendo el O2 en 2H2O. También utiliza la energía de esta reacción redox para bombear un protón hacia el espacio intermembrana por cada electrón que pasa. 
COMPLEJO V – ATP SINTASA (Síntesis de ATP) 
La fuerza protón-motriz conserva energía más que suficiente para impulsar la formación de un mol de ATP por mol de par de electrones. Por lo que, no existe ningún problema termodinámico para la formación de ATP. 
¿Qué mecanismo acopla el flujo de electrones con la fosforilación? 
La fuerza protón-motriz impulsa la síntesis de ATP a medida que los H+ fluyen de manera pasiva de vuelta hacia la matriz mitocondrial, a través de un poro asociado con la ATP sintasa. Este acoplamiento entre la oxidación y la fosforilación es obligatorio, es decir que, una reacción no tiene lugar sin la otra. 
Hay, no obstante, ciertas condiciones y reactivos que 
desacoplan la transferencia electrónica de la síntesis de ATP. Entre 
los desacoplantes químicos tenemos al 2,4 dinitrofenol (DNP), un 
ácido débil con propiedades hidrofóbicas que les permite difundir 
fácilmente a través de la membrana mitocondrial. De este modo, una 
vez que capta un H+, ingresa a la matriz mitocondrial y puede ceder 
el H+ disipando el gradiente de concentración, y de estamanera, 
inhibir la síntesis de ATP. Los ionóforos como la Valinomicina 
permiten que iones inorgánicos atraviesen fácilmente las membranas 
disipando la contribución eléctrica del gradiente electroquímico. 
Existen también inhibidores del transporte de electrones. 
Resaltan entre los más importantes el Cianuro y el monóxido de 
carbono. 
Estructura de la ATP sintasa y mecanismo molecular de síntesis de ATP 
La ATP sintasa también tiene dos componentes distintos: F1, una proteína 
periférica de membrana, y Fo, una proteína integral de membrana. En la superficie 
de la enzima, la reacción ADP + Pi ← → ATP + H2O es fácilmente reversible. 
Debido a que el complejo FoF1 une al ATP con elevada afinidad, ese ATP recién 
sintetizado no abandona la superficie de la enzima en ausencia de protones. Es el 
gradiente protónico el que provoca su liberación. 
La F1 mitocondrial tiene 9 subunidades α3, β3, γ, δ y ε. Cada una de las tres 
subunidades β tiene un sitio catalítico para la síntesis de ATP. Orientada hacia la 
matriz, F1 presenta una forma de esfera aplanada formada por subunidades α y β 
alternadas (como gajos de naranja). La subunidad γ actúa como un eje central que 
atraviesa F1 y conecta con Fo.
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El complejo Fo forma un poro protónico por donde circulan los H+ 
pasivamente desde el espacio intermembrana hacia la matriz. Está formada por 
tres subunidades proteicas que adquieren una conformación de cilindro aplanado. 
A nivel molecular, la síntesis de ATP se produce por un mecanismo de 
CATALISIS ROTACIONAL. En este proceso una subunidad β determinada adquiere 
una conformación β-ADP que une al ADP y al Pi del medio. A continuación, la 
subunidad cambia de conformación adoptando la forma β-ATP, que une y 
estabiliza fuertemente al ATP. Finalmente la subunidad cambia hacia la 
conformación β-vacío, que tiene una afinidad muy baja por el ATP y puede 
liberarlo. Estos cambios de conformación esenciales están impulsados por la 
corriente de protones a través del poro que forma Fo. 
La subunidad γ rota por el flujo de H+, y en cada rotación de 120° se pone en 
contacto con una subunidad β diferente, produciendo el cambio de conformación 
de la subunidad hacia la β-vacía. En cada rotación se sintetizan y se liberan de la 
superficie de la enzima 3 moléculas de ATP. El número de protones necesarios 
para sintetizar una molécula de ATP es de 4, de los cuales uno se utiliza para el 
transporte de Pi, ADP y ATP a través de la membrana mitocondrial (ver más 
adelante). 
Cuando el NADH es el dador electrónico se sintetizan 2.5 moléculas de ATP, y cuando lo es el succinato se sintetizan solo 1.5 moléculas de ATP. 
LA FUERZA PROTÓN MOTRIZ TAMBIÉN SE UTILIZA PARA IMPULSAR VARIOS PROCESOS DE TRANSPORTE IMPORTANTES PARA LA FOSFORILACIÓN OXIDATIVA. 
La membrana mitocondrial interna es por lo general impermeable a las especies cargadas, por lo tanto existen dos sistemas específicos que transportan ADP y Pi a la matriz y ATP hacia el citosol. 
➔ NUCLEOTIDO DE ADENINA TRANSLOCASA: transporta mediante un 
sistema acoplado antiporter una molécula de ADP3- , desde el espacio 
intermembrana, por una moléculas de ATP4- de la matriz. El movimiento 
de ATP4- desde la matriz al espacio intermembrana se encuentra 
favorecido por el gradiente electroquímico generado por la fuerza protón 
motriz. 
➔ FOSFARO TRANSLOCASA: promueve el cotransporte paralelo de un 
H2PO4- y un H+ al interior de la matriz. Este mecanismo también se 
encuentra favorecido por el gradiente de protones. 
SISTEMAS DE LANZADERAS 
Son sistemas especiales que transportan equivalentes de reducción desde el NADH citosólico a la mitocondria mediante una ruta indirecta. La lanzadera de NADH más activa que funciona en las mitocondrias de hígado, riñón y corazón es la lanzadera del malato-aspartato (ver resumen hidratos de carbono). 
27 
En el músculo esquelético y en el cerebro utilizan la lanzadera del glicerol 3-fosfato. Difiere del sistema anterior porque cede los electrones desde el NADH a la ubiquinona y de ella al complejo III, no al complejo I. por lo que proporciona energía para la síntesis de 1.5 moléculas de ATP por par de electrones. 
RENDIMIENTO ENERGÉTICO: 
En el ciclo de Krebs, según la nueva bibliografía, por cada vuelta del ciclo, es decir, por cada mol de Acetil-CoA consumido, se producen 10 ATP, que corresponden: 
En base a la formación de ATP en la oxidación aeróbica de la glucosa, se obtienen:
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La diferencia de 2 ATP yace en la lanzadera de electrones usada para transferir NADH desde el citosol a la mitocondria. La lanzadera Malato-Aspartato permite la formación de 5 ATP, mientras que la lanzadera NAD-FAD permite formar 3 ATP. Los ácidos grasos permiten obtener más energía que los Hidratos de Carbono, como se observa: 
REGULACIÓN DEL CICLO DE KREBS 
La regulación del ciclo de Krebs está dada por: 
∙ La disponibilidad de sustratos 
∙ La inhibición por productos 
∙ La regulación de las enzimas que catalizan reacciones irreversibles 
o Citrato sintasa 
o Isocitrato deshidrogenasa 
o Alfa-cetoglutarato deshidrogenasa
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La regulación del ciclo de Krebs es completamente alostérica, no posee regulación covalente ni molecular; y los reguladores fundamentales son los cofactores reducidos, y algunos productos de las mismas reacciones. Las regulaciones que se producen en el ciclo son: 
	N° de Reacción 
	Activador 
	Inhibidor
	1 (Acetil-CoA y oxalacetato a Citrato) 
	ADP 
	NADH 
ATP 
Succinil-CoA 
Acil-CoA derivados 
Citrato
	3 (Isocitrato a α-cetoglutarato) 
	Ca2+ 
ADP
	ATP 
NADH
	4 (α-cetoglutarato a Succinil-CoA) 
	Ca2+ 
	Succinil-CoA 
NADH 
ATP 
GTP
	Una regulación indirecta fundamental es la del complejo PDH, que es la encargada de proveer los Acetil-CoA para el ciclo, por lo que la regulación de la PDH es una regulación indirecta del ciclo de Krebs. 
PAPEL DEL CICLO DE KREBS EN EL METABOLISMO 
La función del ciclo de Krebs no es solo la generación de cofactores reducidos, sino que también participa en procesos de síntesis y degradación de moléculas orgánicas. 
El ciclo participa en el metabolismo de los aminoácidos a través de transaminaciones, ya que la mayoría de los aminoácidos son precursores de la glucosa, pueden entrar al ciclo o participar en reacciones previas que intervienen en su síntesis. Como se ve en el gráfico, la mayoría de los AA participan en el ciclo de Krebs 
También participa en el metabolismo de los hidratos de carbono para la síntesis de glucosa, a través del equilibrio de las enzimas que participan en su síntesis: la primera enzima involucrada en la síntesis de la glucosa es la PEPCK (fosfoenolpiruvato carboxiquinasa). Lo que hace esta enzima en cuanto al ciclo de Krebs es tratar de eliminar oxalacetato para que no se acumule y vaya hacia síntesis de glucosa. También es importante pensar en el papel de los sustratos que generan intermediarios del ciclo, 
30 
como por ejemplo la piruvato carboxilasa, enzima que se opone a la acción de la PEPCK. La primera elimina intermediarios del ciclo, mientras que la segunda los genera. 
Además de estas funciones, también interviene en la síntesis de lípidos a través del precursor primario que es la acetilCoA. Esta molécula se genera a partir de piruvato principalmente, dentro de la mitocondria, en una reacción catalizada por la piruvato deshidrogenasa; también puede provenir de la β-oxidación de los ácidos grasos también en la mitocondria. Como la síntesis de lípidos es citoplasmática, la acetilCoA, por más que sea el precursor primario, no puede formar parte de la síntesis desde el sitio donde se encuentra, que es la mitocondria. Debe salir de la mitocondria, para lo cual utiliza el ciclo de Krebs, ya que se transforma en citrato (primera reacción del ciclo), que ahora sí puede salir al citoplasma utilizando sus transportadores, en donde se transforma nuevamente en acetilCoA y así comienza la síntesis de lípidos. 
NEOGLUCOGÉNESIS: Biosintesis de glucosa 
Es necesario que mantengamos los niveles deglucosa en un rango muy estrecho durante todo el dia porque hay celulas que solo pueden utilizar glucosa para generar energia, un ejemplo claro es en los globulos rojos que no tienen un sistema de 
31 
mitocondrias para sintetizar ATP a partir de la cadena respiratoria por lo que el metabolismo en estas celulas se da mediante la glucolisis. Puede darse en anilames, plantas, hongos y microorganismos. En los mamiferos la gluconeogénesis se produce en el hígado, la corteza renal, y las células epiteliales que recubren el intestino delgado, durante periodos de ayuno prolongado, ejercicio vigoroso, y situaciones de estrés (liberación de cortisol y adrenalina). Proporciona glucosa para su uso por el cerebro, musculo y eritrocitos. 
De forma inversa a lo que sucede en la glucolisis, la transformacion de piruvato o cualquier otro precursor, como aminoacidos o el lactato, en glucosa es la ruta fundamental de la sintesis de glucidos en muchos organismos. 
La neoglucogénesis y la glucólisis no son rutas identicas que transcurren en direcciones opuestas, no obstante, siete de las diez reacciones enzimaticas de la neoglucogénesis son la inversa de las reacciones glucolíticas. Sin embargo, existen tres etapas irreversibles (Paso 1, Paso 3 y 10) que no pueden ser utilizadas por la via de sintesis de glucosa; es por esto que estas etapas son reemplazadas mediante un rodeo de reacciones alternativas que son termodinamicamente favorables en el sentido de la sintesis. 
De este modo tanto la glucolísis como la neoglucogénesis son procesos irreversibles en la celula que ocurren mayoritariamente en el citosol y necesitan una regulacion coordinada. 
Resumen general de la gluconeogenesis 
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Al observar estas reacciones, es posible llegar a la conclusión de que la 
gluconeogénesis no es simplemente el proceso inverso de la glucólisis. Es un 
proceso considerablemente costoso, energéticamente hablando. Mucha de 
esta energía es necesaria para que se garantice la irreversibilidad de este 
proceso. El alto costo energético asegura que este camino se realice solo 
cuando es necesario. 
Paso alternativo 1: Conversion del piruvato en 
fosfoenolpiruvato (PEP). 
En los eucariotas la fosforilacion del piruvato se logra por una ruta 
alternativa, mediante una secuencia de reacciones de rodeo que requiere la 
cooperacion de enzimas tanto del citosol como de los compartimientos 
mitocondriales. El proceso llevado adelante por la célula es diferente según el 
precursor a partir del cual se inicia la gluconeogenesis. 
PRECURSOR: Alanina 
En primer lugar el piruvato es transportado desde el citosol a la 
mitocondria o se genera dentro de ella por transaminacion de la alanina (se 
elimina el grupo alfa-amino del aminoácido). A continuacion, la piruvato 
carboxilasa mitocondrial que requiere la coenzima biotina convierte de forma 
irreversible el piruvato a oxalacetato. Esta reaccion se encuentra regulada ya 
que la enzima es alostericamente activada solo en presencia de su modulador 
positivo, el acetil-CoA; ademas que requiere de Mn2+. 
Debido a que la membrana mitocondrial no tiene transportador de 
oxalacetato, antes de ser exportado al citosol el oxalacetato formado es 
reducido a malato a expensas de la oxidación de NADH, por la forma 
mitocondrial de la malato deshidrogenasa. 
El malato abandona la mitocondria vía un transportador específico de la 
membrana mitocondrial interna y una vez en el citosol es reoxidado a 
oxalacetato por la reducción del NAD+. 
Finalmente el Oxalacetato es convertido entonces en PEP por la enzima PEP carboxiquinasa. Esta reacción reversible es dependiente de Mg2+ y requiere GTP como dador del grupo fosfato. 
Ecuación global: 
PRECURSOR: Lactato 
Cuando el lactato es el precursor gluconeogénico predomina un segundo rodeo. El lactato producido principalmente en la glucolisis anaeróbica se oxida a piruvato e ingresa a la mitocondria, allí se convierte en oxalacetato al igual que el rodeo anterior. No obstante, éste oxalacetato es convertido directamente en PEP por una isoenzima mitocondrial de la PEP carboxiquinasa. 
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Paso alternativo 2: Conversión de la fructosa 1,6-bifosfato a fructosa 6-fosfato. 
Esta reacción es la inversa a la que cataliza la PFK-1. En cambio es catalizada por la fructosa 1,6-bifosfatasa (FBPasa-1), dependiente de Mg2+, que promueve la hidrolisis irreversible del fosfato en el C-1. 
Paso alternativo 3: Conversión de la glucosa 6-fosfato a glucosa libre. 
Este paso es la reacción final de la neoglucogénesis. La reacción catalizada por la glucosa 6-fosfatasa hidroliza el enlace ester del C-6 liberando el fosfato y glucosa sintetizada en el RE. 
Esta enzima activada por Mg2+ se encuentra en la cara luminal del retículo endoplasmático de los hepatocitos y las células renales. Por este motivo es que la neoglucogénesis sólo se da en estos tejidos y luego enviada a los demás tejidos glucosa dependiente (el musculo, y el cerebro), mediante el torrente sanguineo. 
La GPasa necesita a su vez de proteínas estabilizadoras SP que unen calcio y de transportadores específicos para la Glucosa 6- fosfato así como de fosfato y glucosa. 
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Otros precursores neoglucogénicos 
La vía antes descripta permite la síntesis de glucosa no solo desde el piruvato sino también entre los intermediarios de cuatro, cinco y seis carbonos del ciclo de Krebs, también algunos o todos los átomos de la mayoría de aminoácidos procedentes de proteínas se convierten en ultimo termino en piruvato como vimos en el caso de la alanina o que también se pueden transformar en intermediarios del ciclo de Krebs que pueden oxidarse dando oxalacetato. 
 
REGULACION COORDINADA DE LA GLUCÓLISIS Y LA NEOGLUCOGÉNESIS En cada uno de los pasos en los que las reacciones glucolíticas están 
rodeadas por las reacciones gluconeogénicas alternativas, la operación 
simultanea de ambas rutas consumiría ATP sin que se consiguiese ningún 
trabajo químico o biológico. Por ejemplo, la PKF-1 y la FBPasa-1 catalizan 
las reacciones opuestas 
Ambas reacciones resultan en la hidrolisis de ATP, sin que se produzca 
ningún trabajo metabólico útil. Por lo tanto, queda claro que si se 
permitiese que estas dos reacciones tengan lugar de manera simultánea en 
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la misma célula, se disiparía una gran cantidad de energía en forma de calor. Afortunadamente ambas vías se encuentran reguladas en puntos clave de control. 
Regulación de la Glucoquinasa 
Las isoenzimas de la 
hexoquinasa del músculo y del 
hígado están afectadas en forma 
diferente por su producto, la 
glucosa-6fosfato. En los seres 
humanos existen 4 isoenzimas 
(Hexoquinasa I-IV), codificadas en 
genes diferentes. En los miocitos las 
isoenzimas predominante son la 
Hexoquinasa I-III, las cuales las 
cuales tienen una elevada afinidad 
por la glucosa. Además ambas se 
encuentran generalmente saturadas, 
trabajando a su velocidad máxima. 
Estas hexoquinasas musculares se 
encuentran alostericamente inhibidas por su producto (Glu-6P), por lo 
que presentan una regulación directa por los niveles de glucosa 
intracelular. 
La isoenzima de la hexoquinasa predominante en el hígado es la 
Hexoquinasa IV (Glucoquinasa), la cual difiere en tres aspectos con las 
Hexoquinasas musculares. Primero, esta isoenzima se encuentra 
semisaturada a concentraciones de glucosa superiores a la 
concentración usual en sangre (alrededor de 10mM). Gracias a que un 
eficiente transportador de glucosa de los hepatocitos (GLUT2) equilibra 
rápidamente las concentraciones de glucosa citosolica y en sangre, el 
elevado Km de la glucoquinasa permite su regulación directa por los 
niveles de glucemia. En segundo lugar, esta isoenzima no es inhibida 
por su producto, sino que posee una proteína regulatoria asociada, 
que se encuentra alojada en el núcleo celular. La unión de la proteína 
reguladora con la hexoquinasa IV es mucho más fuerte en presencia de 
Fru-6P. Cuando en la célula hay altas concentraciones de F6P esta 
proteínaregulatoria une F6P y en esa condición la glucoquinasa posee 
una gran afinidad por esta estructura de F6P-Proteína Regulatoria, 
porque forman un complejo. Al estar en este complejo, se retiene a la glucoquinasa en el núcleo, y no en el citoplasma (que es donde ocurre la glicólisis) y así la glicólisis está inhibida. 
Cuando aumenta la concentración de glucosa o fructosa-1P en el medio, la proteína regulatoria deja libre a la glucoquinasa y en este momento es cuando la GQ se libera al citoplasma y cumple su función. 
Regulación de la Fosfofructoquinasa-1 y de la Fructosa 1,6-bifosfatasa 
El ATP no es sólo sustrato de la PFK1 sino también uno de los productos finales de la ruta glucolítica. La actividad de esta enzima se ve regulada por la presencia de niveles altos de ATP, es decir, cuando la célula produce ATP mas rápido de lo que lo consume , la enzima se inhibe ya que el ATP se fija a un sitio alostérico disminuyendo la afinidad de la PFK-1 por la fructosa 6- fosfato. En cambio, el aumento de ADP y AMP resultante cuando se consume ATP actúan alostericamente aliviando ésta inhibición. Ambos efectos se combinan para producir una actividad enzimática superior cuando se acumula ADP o AMP y disminuir la actividad cuando se acumula ATP.
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Otro inhibidor es el citrato, un intermediario clave en el ciclo de Krebs, sirven también como regulador alostérico de la PFK-1. 
El mantenimiento de un nivel constante de glucosa sanguínea requiere mecanismos reguladores adicionales para coordinar la producción y el consumo de glucosa. Esta regulación hormonal de glucólisis y de la neoglucogénesis en el hígado está mediada por la FRUCTOSA 2,6-BIFOSFATO, un efector alostérico de las enzimas PFK-1 y FBPasa-1. La función de la F 2,6-BP está regulada por el glucagón y la insulina. 
La F 2,6-BP se forma por fosforilación de la fructosa 6-fosfato, catalizada por la fosfofructoquinasa-2 (PFK-2), y es degradada por la fructosa 2,6-bifosfatasa (FBPasa-2). La PFK-2 y la FBPasa-2 forman una UNICA ENZIMA BIFUNCIONAL que dependiendo de si está hidroxilada o fosforilada, actúa como una quinasa o como una fosfatasa, respectivamente. Si existe alta concentración de fructosa 2,6-bifosfato, ésta actúa colaborativamente en ambas vías. Mientras estimula la glucólisis, inhibe la gluconeogénesis. 
Cuando los niveles de glucosa disminuyen la hormona glucagón indica al hígado que produzca y libere más glucosa y que deje de consumirla para sus propias necesidades, para esto mediante una cascada de señales disminuyen los niveles de F 2,6-BP inhibiendo así la glucólisis y estimulando la producción de glucosa (ya sea a partir del glucógeno almacenado o de su síntesis de novo). 
En el caso de la regulación por insulina ocurre lo contrario, cuando los niveles de glucosa aumentan una cascada de señales produce un incremento de la concentración de F 2,6-BP estimulando el uso de glucosa como combustible y como precursor para la síntesis y el almacenamiento de glucógeno y TG. 
Cuando la F 2,6-BP se une a su sitio alostérico sobre la PFK-1, aumenta la afinidad de esta enzima por su sustrato y reduce su afinidad por los inhibidores alostéricos ATP y citrato. Ésta activación estimula la glucólisis hepática y al mismo tiempo inhibe la FBPasa-1, reduciendo de este modo la biosíntesis de glucosa. La función de la F 2,6-BP está regulada por el glucagón y la insulina. 
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Regulación de la Piruvato quinasa (PK) 
Concentraciones elevadas de ATP, Acetil-coA y acidos grasos de cadena larga inhiben alostericamente todas las isoenzimas de la piruvato quinasa. Dentro de ellas la isoenzima hepática (forma L) está sujeta a una regulación adicional por fosforilacion. Cuando se produce la liberación de glucagón, la proteína quinasa dependiente de AMPc fosforila la piruvato quinasa inactivandola. Esto disminuye la utilización de glucosa por el hígado, reservándola para su exportación.
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En el músculo, el efecto de aumento de AMPc es totalmente diferente ya que la isoenzima muscular de la PK (forma M) no está regulada por fosforilacion. En respuesta a la adrenalina, el AMPc activa la degradación de glucógeno y la glucólisis proporcionando el comestible necesario para la respuesta de luchar o huir. 
Puntos de control de la Neoglucogénesis 
El primer punto de control se encuentra en el destino del piruvato en la mitocondria. Como ya sabemos el piruvato puede convertirse en Acetil-CoA mediante la acción del complejo piruvato deshidrogenasa para impulsar el ciclo de Krebs y producir energía, pero a su vez también puede reaccionar enzimáticamente con la piruvato carboxilasa formando oxalacetato para iniciar el proceso de gluconeogénesis. La regulación de este punto es a nivel de cada enzima, esto se logra mediante el Acetil-CoA que estimula alostericamente a la piruvato carboxilasa e inhibe el complejo de la piruvato deshidrogenasa. 
El segundo punto de control de esta vía es la reacción catalizada por la FBPasa-1, la cual es fuertemente inhibida por AMP. Ésta molécula promueve la degradación del glucógeno y la glucólisis al activar la glucógeno fosforilasa y estimular la actividad PFK 1 mediante un mecanismo que se verá más adelante.
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RESUMEN DE REGULACION ENZIMATICA 
GLUCÓLISIS-NEOGLUCOGÉNESIS 
	Enzima 
	Activada 
	Inhibida
	Hexoquinasa 
	Glucemia alta 
	Proteína reguladora que se estimula en presencia de glucemia baja y alta [F 6P]
	PFK-1 
	AMP, ADP, F 2,6-BP 
	ATP, Citrato
	FBPasa-1 
	Glucemia baja estimula el glucagón que activa una cascada de señales que inactivan a la F 2,6-BP
	F 2,6-BP, AMP
	PK 
	[AMP] alta 
Fru-1,6BP
	ATP, Acetil-CoA , Acidos grasos de cadena larga 
Fosforilacion (Forma L )
	Piruvato Carboxilasa 
	Acetil-CoA
	
	Complejo Piruvato deshidrogenasa
	
	Acetil-CoA
RELACIONES INTERTISULARES EN LA SINTESIS HEPATICA DE GLUCOSA CICLO DE CORI 
En el caso particular del lactato, hay un ciclo que ocurre en el organismo que se conoce como Ciclo de Cori, que es la colaboración entre el hígado y tejidos musculares en la síntesis y utilización de glucosa. 
En el músculo se utiliza la glucosa para la obtención de energía, pero no posee todas las enzimas para su síntesis. Cuando el músculo se exige, utiliza en forma exagerada la glucosa para la obtención de energía; pero por más que se estimule la oxidación de glucosa, el ciclo de Krebs tiene un límite de velocidad. Por lo tanto, si a partir de la glucosa se obtiene piruvato que entra en el ciclo de Krebs para la obtención de energía, va a llegar un momento en el cual la velocidad del ciclo no va a poder aumentar más, y se va a producir un exceso en el contenido de piruvato. Éste último, en presencia de una gran cantidad de cofactores reducidos, impedirá el seguir utilizando la glucosa, por lo tanto tendría que convertirse en lactato. 
El lactato no se puede convertir en glucosa dentro del músculo, por lo que va a egresar y va a ser captado por el hígado. En el mismo se va a sintetizar glucosa, de manera tal que esa glucosa va a ingresar al torrente sanguíneo, donde se llevará al músculo para que la siga utilizando como fuente de energía. Se aprovecha, de esta forma, totalmente la glucosa, porque lo que no puede aprovechar el ciclo de Krebs, se convierte en lactato y éste en el hígado es precursor de glucosa.
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 CICLO GLUCOSA-ALANINA 
AMINOAZÚCARES Y GLUCOPROTEINAS 
AMINOAZÚCARES 
Son los componentes principales de las macromoléculas glucoconjugadas (contienen cadenas de oligosacáridos únicas covalentemente). Por ejemplo, glucoproteínas, y glucolípidos. 
La glucosamina es el aminoazucar principal. Es el primero en formarse, y da origen a todos los demás. Se forma como glucosamina-6-P, y proviene de la fructosa-6-P. También existen la galactosamina, manosamina, y ácido siálico. Aparecen en forma N-acetilada
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SÍNTESIS 
En la biosíntesis de oligosacáridos, intervienen los azúcares activados (unidos a nucleótidos) que se sintetizan en el citosol, generalmente. 
GLUCOPROTEINAS 
Las glucoproteínas tienen una función muy importanteen el organismo y debido a esto se encuentran en todos los tipos celulares cumpliendo distintas funciones como estructural, inmunológicas y receptoras. 
Son híbridos de hidrato de carbono y proteínas. Se clasifican en: N-glucosídicas cuando el hidrato de carbono se une a un residuo de Asparagina y O-glucosídicas si se une a un residuo de Treonina o Serina. 
SINTESIS DE AMINOAZÚCARE
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SINTESIS DE GLUCOPROTEINAS CON UNIONES O-GLUCOSÍDICAS 
En este caso los hidratos de carbono activados (unidos a UDP) se van adicionando a una proteína ya formada. Un ejemplo de esto es la glucoproteína que representa el sistema ABO del grupo sanguíneo. 
SINTESIS DE GLUCOPROTEINAS CON UNIONES N-GLUCOSÍDICAS 
En este caso la porción proteica se sintetiza al mismo tiempo que los complejos de hidratos de carbono. El mecanismo de formación general de glicoproteínas N-glicosiladas conlleva los siguientes pasos: 
1. Los aminoazucares formados en el citoplasma se van a unir a un lípido, el Dolicol-P. En primer lugar se incorporan una molécula de N-actilglucosamina (GluNAc) fosforilada a partir del sustrato UDP-GluNAc y se libera UMP. Luego se adiciona una molécula de GluNAc a partir del mismo sustrato y se libera UDP. 
2. Se incoporan 5 Manosas en la forma activada de GDP-Man 
3. Todo el complejo formado hasta el momento ingresa al RER, donde se está sintetizando al mismo tiempo la porción proteica. 4. En el RER se incorporan primero 4 Manosas y luego 3 Glucosas, ambas activadas. 
5. Este complejo se acopla a la proteína mediante enlace con la Asn. La secuencia Asn-x-Ser-Thr sirve como señal para proseguir con las modificaciones posteriores de los azucares durante su transcurso por el RER y Complejo de Golgi para dar lugar a las distintas glucoproteínas. 
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METABOLISMO DEL GLUCÓGENO 
Las glucoproteínas N glucosídicas se pueden clasificar según la complejidad de porción glucosídica en: 🡺 Compleja: variedad de residuos glucosídicos. 
🡺 Hibrida: presenta baja complejidad. 
🡺 Manosa elevada: posee gran cantidad de residuos de manosa.
En un gran número de organismos el exceso de glucosa se convierte en formas poliméricas para su almacenamiento: glucógeno en los vertebrados y muchos microorganismos, y almidón en las plantas. En los vertebrados el glucógeno se almacena en el hígado, representando el 20% del peso de tejido húmedo de este órgano mientras que en el tejido muscular ocupa el 1-2% del peso de tejido húmedo. En el tejido muscular ese contenido de glucógeno sirve como reserva de energía para sintetizar ATP para la contracción muscular, en cambio en el tejido hepático el almacenamiento de glucógeno sirve como reserva de glucosa para otros tejidos cuando no hay glucosa disponible en la dieta; esto es de interés especial para las neuronas del cerebro que no pueden utilizar ácidos grasos como combustible. 
Las enzimas que participan en la formación y ruptura son similares en el hígado y el musculo esquelético, pero poseen ciertas diferencias, lo que refleja el rol que tiene el glucógeno en cada uno de ellos 
El glucógeno y el almidón se forman por polimerización de glucosa mediante enlaces alfa 1🡪4 y presentan a su vez ramificaciones unidas mediante enlaces alfa 1🡪6. La principal diferencia radica en su localización y en la cantidad de ramificaciones siendo el glucógeno el más ramificado. 
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En la estructura del glucógeno cada rama termina con un azúcar no reductor, una molécula de glucógeno tiene tantos extremos no reductores como ramas y sólo presenta un extremo reductor. Esto no es un dato menor ya que cuando el glucógeno se emplea como fuente de energía, las unidades de glucosa son eliminadas de una en una siempre desde los extremos no reductores 
. 
¿Por qué razón la glucosa no se almacena en forma monomérica? 
Se ha calculado que el glucógeno almacenado en hepatocitos equivale a una concentración de glucosa de 0,4 M. Si el citosol contuviese esta concentración de glucosa verdaderamente, la osmolaridad de la célula será peligrosamente elevada resultando en una entrada osmótica de agua que podría ocasionar la lisis de la célula. Afortunadamente la concentración real de glucógeno insoluble, contribuye muy poco a la osmolaridad del citosol. 
GLUCOGENÓLISIS 
En el musculo esquelético y en el hígado las unidades de glucosa de las ramas exteriores del glucógeno y del almidón entran en la ruta glucolítica a través de la acción de tres enzimas: 
1. Glucógeno fosforilasa 
Esta enzima cataliza la reacción de fosforólisis en la que el enlace glucosídico alfa 1🡪4, que une dos residuos de glucosa, es atacado en un extremo no reductor por el fosfato inorgánico (Pi), eliminando el residuo de glucosa terminal en forma de alfa-D glucosa 1-fosfato. En esta reacción de fosforólisis se conserva parte de la energía del enlace glucosídico en la formación del éster fosfato, glucosa 1-fosfato. 
El piridoxal fosfato (forma activa de la Vit B6) es un cofactor esencial en la reacción; su grupo fosfato actúa como catalizador acido en general, promoviendo el ataque del Pi sobre el enlace glucosídico. 
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2. Enzima desramificante 
La glucógeno fosforilasa actúa repetitivamente sobre los extremos no reductores hasta que alcanza un punto que se haya a cuatro residuos de glucosa de un punto de ramificación alfa 1🡪6, en donde se detiene su acción. La degradacion posterior sólo tiene lugar después de la acción de una ENZIMA DESRAMIFICANTE, formalmente conocida como oligo (α1🡪6) a (α1🡪4) glucantransferasa. Esta enzima cataliza dos reacciones sucesivas: en primer lugar gracias a su actividad transferasa pueden transferir ramificaciones hacia los extremos no reductores y en segundo lugar su actividad glucosidasa (α1🡪6) hidroliza el residuo glucosídico en el C-6. 
3. Fosfoglucomutasa 
La glucosa 1-fosfato, producto final de las reacciones de la glucógeno fosforilasa, es convertida reversiblemente en glucosa 6- fosfato por la fosfoglucomutasa. 
La reacción empieza con la enzima fosforilada en un residuo de Ser. En el primer paso, la enzima cede su grupo fosforilo a la glucosa 1-fosfato, produciendo glucosa 1,6-bifosfato. En el segundo paso el grupo fosforilo del C-1 de la glucosa 1,6-bifosfato se vuelve a transferir a la enzima, volviendo a formar la fosfoenzima y produciendo glucosa 6-fosfato. 
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La función de la glucosa 6-fosfato formada a partir de glucógeno en el musculo esquelético, puede entrar en glucólisis y servir como fuente de energía para sostener la contracción muscular. Mientras que en el hígado se libera glucosa en sangre cuando hay una disminución de glucemia, tal como sucede entre comidas o en ayunos prolongados. 
Esto requiere una enzima, glucosa 6-fosfatasa, que está presente solamente en el hígado y riñón. Ésta enzima es una proteína integral de membrana del retículo endoplasmático con su sitio activo en el lado luminal del RE. Esto no es un dato menor, sino que esta disposición permite separar esta reacción del proceso de glucólisis, que tiene lugar en el citosol y sería abortado por la acción de la glucosa 6-fosfatasa. 
Un transportador T1 de G6P transporta el sustrato desde el citosol al RE, luego la G6P reacciona con la G6Pasa de la membrana dando como producto glucosa y Pi que son transportados de nuevo al citosol por los transportadores T2 y T3 respectivamente. La glucosa abandona el hepatocito o la célula renal gracias al transportador GLUT2 de la membrana plasmática. Debido a que los tejidos muscular y adiposo carecen de G6Pasa y por lo tanto no pueden convertir G6P en glucosa, estos tejidos no aportan glucosa a la sangre.
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NEOGLUCÓGENOGÉNESIS 
La síntesis de glucógeno tiene lugar en todos los tejidos animales, pero es especialmente importante en el hígado y en el músculo esquelético. El punto de inicio de la síntesis de glucógeno es la glucosa 6-fosfato, la cual puede provenir de la glucosa libre en una reacción catalizada por las hexoquinasas. Sin embargo, una parte de la glucosa ingerida va a parar al glucógeno por una vía menos directa.