PARCIAL RESUELTO DE QUIMICA BIOLÓGICA (17)

Vista previa del material en texto

Universidad Nacional del Litoral 
Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
METABOLISMO DEL ALCOHOL ETILICO 
 
 
 
 
 
 
 
Cátedra de Química Biológica 
Dra. María Eugenia Oliva 
Dra. Alejandra Fortino 
Dra. María del Rosario Ferreira 
Dra Adriana Chicco 
Dra Yolanda B. Lombardo 
 
 
 
 
2018 
 
 
2 
 
ÍNDICE 
I. INTRODUCCIÓN 
II. ABSORCION, DIFUSION Y EXCRECIÓN DEL ETANOL 
1. ABSORCION 
2. DIFUSIÓN 
3. EXCRECIÓN 
III. METABOLISMO DEL ETANOL 
1. METABOLISMO OXIDATIVO 
1.1 Estómago 
1.2 Hígado 
1.3 Características particulares de las enzimas involucradas en la oxidación del alcohol 
2. VÍAS ALTERNATIVAS 
2.1. Esterificación 
2.2. Conjugación 
3. VELOCIDAD DE METABOLIZACIÓN. 
3.1. Factores que modifican la velocidad de metabolización del alcohol 
3.2- Adaptación metabólica (Tolerancia) 
3.3- Interacción alcohol-fármacos 
IV. CONSECUENCIAS GENERALES DE LA METABOLIZACIÓN DEL ALCOHOL 
1. ALTERACIÓN DEL ESTADO REDOX 
1.1. Relaciones redox: exceso de NADH2+ 
1.2. Re-oxidación del NADH2+ 
2. INCREMENTO DE ACETALDEHÍDO 
3. ALTERACIONES MORFOLÓGICAS DE LAS MITOCONDRIAS 
4. HÍGADO GRASO 
5. HEPATOMEGALIA 
6. DEPÓSITO DE COLÁGENO (FIBROSIS) 
V. EFECTOS DE LA INGESTA DE ALCOHOL AGUDA Y CRÓNICA SOBRE LAS PRINCIPALES 
VÍAS METABÓLICAS 
1. METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO. 
1.1. Efectos del etanol administrado en forma aguda 
1.2. Efectos del etanol administrado en forma crónica 
2. METABOLISMO LIPÍDICO 
2.1. Vías implicadas en la génesis del hígado graso 
2.1.1. Efectos del etanol administrado en forma aguda 
2.1.2. Efectos del etanol administrado en forma crónica 
2.2. Mecanismos de la hiperlipemia inducida por ingesta de etanol 
2.2.1. Efectos de la ingesta aguda de etanol sobre los lípidos séricos 
2.2.2. Efectos de la ingesta crónica del alcohol sobre los lípidos séricos 
2.3. Interrelación entre lípidos séricos y hepáticos durante el proceso de injuria del hígado 
alcohólico. 
3. METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS Y SÍNTESIS PROTEICA. 
VI. MECANISMOS MOLECULARES INVOLUCRADOS EN LA MAYOR SINTESIS Y MENOR 
OXIDACION DE ACIDOS GRASOS HEPATICOS POR CONSUMO DE ALCOHOL. 
1. EFECTO DEL ETANOL SOBRE LA OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS 
2. EFECTO DEL ETANOL SOBRE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS 
3 
 
I. INTRODUCCIÓN 
El metabolismo del alcohol etílico se ha incorporado al estudio de la Química Biológica, dado que 
es capaz de actuar junto a las vías metabólicas de los principios nutricios. Por años se exaltaron las 
virtudes de las bebidas alcohólicas y su uso social se asoció a una vida placentera. Más aún, se 
postuló que cuando el consumo se realizaba en cantidades moderadas podría ejercer efectos 
beneficiosos para la salud. Estudios epidemiológicos indicaron, tiempo atrás, un efecto protector del 
consumo moderado de alcohol en las enfermedades coronarias. Sin embargo deben evaluarse 
cuidadosamente en estas investigaciones otras condiciones que acompañan al consumo del etanol y 
podrían también dar cuenta de los efectos benéficos encontrados. 
Actualmente el etanol es considerado como una droga. El abuso de su consumo (alcoholismo) 
trae aparejado tanto problemas de salud como consecuencias sociales. A los efectos observados a 
nivel de sistema nervioso central (alteración del comportamiento) se suman alteraciones 
cardiovasculares, gastrointestinales y hepáticas, entre otras. El consumo crónico de alcohol además 
alteraciones metabólicas (hiperlipemia, hígado graso, etc) también se asocia al riesgo de desarrollar 
ciertos tipos de cáncer (ej. esofágico y pancreático) y el abuso durante la vida intrauterina conduce al 
Síndrome alcohólico fetal (retardo mental, macrocefalia, defectos cardíacos, etc). 
El Ministerio de Salud de la Nación ha revisado los lineamientos para una alimentación saludable 
a través de las Guías Alimentarias para la Población Argentina (GAPA 2016). Dichas guías constan de 
10 mensajes principales, cada uno de los cuales se complementan con mensajes secundarios (MS) y 
claramente establecen: 
 MENSAJE 10: “EL CONSUMO DE BEBIDAS ALCOHÓLICAS DEBE SER RESPONSABLE. LOS NIÑOS, 
ADOLESCENTES Y MUJERES EMBARAZADAS NO DEBEN CONSUMIRLAS. EVITARLAS SIEMPRE AL 
CONDUCIR” 
1° MS: Un consumo responsable en adultos es como máximo al día, dos medidas en el hombre y una 
en la mujer. 
2° MS: El consumo no responsable de alcohol genera daños graves y riesgos para la salud. 
Los argumentos por los cuales el alcohol podría ser considerado como un principio nutricio se 
basan en que su oxidación completa a CO2 y H2O produce 7,1 Kcal/g (29,7kJ/g). Esto señalaría su 
aparente aptitud para prescindir del consumo o requerimiento de otros principios alimenticios, es 
decir, de actuar como un alimento de ahorro capaz de reemplazar a grasas y glúcidos. Sin embargo, a 
priori y antes de profundizar el estudio del metabolismo del etanol es necesario tener en cuenta 
algunas consideraciones importantes por las cuales no puede ser considerado como nutriente: 
a. El valor calórico sólo es tal cuando se trata de un consumo moderado donde la metabolización 
conduce a su utilización energética en el ciclo de Krebs. En la mayoría de las bebidas alcohólicas 
no existen otras fuentes energéticas o nutricionales importantes, de ahí la expresión “calorías 
vacías”. 
b. Mientras los carbohidratos pueden ser acumulados como glucógeno (en hígado y en tejido 
muscular) y la grasa como triglicéridos (en tejido adiposo) para ser usados cuando se lo requiera, 
el alcohol no se almacena y tampoco existe regulación que ajuste su oxidación a las necesidades 
celulares. 
c. El metabolismo de los principales nutrientes está bajo control hormonal (insulina, glucagón, 
leptina, catecolaminas, hormonas tiroideas), en general hay muy poca regulación hormonal 
capaz de actuar sobre la eliminación del alcohol. 
d. El consumo excesivo conduce a la utilización de otras vías mediante un proceso denominado 
“biotransformación”, común a un conjunto de sustancias denominadas xenobióticos (vegetales, 
ambientales, fármacos, etc) tendiente a la inactivación y eliminación del compuesto. Sin 
embargo puede ocurrir que en dicho proceso se generen compuestos altamente tóxicos, incluso 
más tóxicos aún que el compuesto original, situación que se refleja en el acetaldehído producto 
del etanol. 
4 
 
Por todo lo antes expresado el resultado de la metabolización del alcohol etílico es complejo: 
a- Constituye una fuente de energía. 
b- Puede influir de manera substancial en el metabolismo intermedio e interferir en el metabolismo 
de fármacos y nutrientes. 
c- Algunos de los productos formados en su metabolismo son claramente tóxicos y afectan órganos 
vitales (Fig. 1) 
Figura 1. Principales órganos afectados por el consumo de etanol. 
 
 
 
II- ABSORCION, DIFUSION Y EXCRECIÓN DEL ETANOL 
 
1. ABSORCIÓN 
 El alcohol contenido en las bebidas se absorbe rápidamente a nivel de estómago (20-30%) y en 
las primeras porciones de intestino delgado a nivel de duodeno y yeyuno (70-80%). El pico máximo 
de la alcoholemia se sitúa entre 30 y 60 minutos después de la ingestión. 
 Factores que afectan la absorción del alcohol 
El alcohol cruza las membranas biológicas por difusión pasiva, a favor de un gradiente de 
concentración: cuanto mayor es la concentración de alcohol, más rápida es la absorción. 
Paralelamente, la rápida remoción del alcohol desde los sitios de absorción producida por un 
eficiente flujo sanguíneo, ayuda a mantener el gradiente de concentración y promover su absorción. 
Dado que la absorción desde el duodeno y el yeyuno es más rápida que la observada en el 
estómago, la velocidad de vaciado gástrico es un importante determinante de la velocidad de 
absorción. La presencia de comida en el estómago retarda el vaciado gástrico y así reduce la 
velocidad de absorción del alcohol, de allí el concepto de NO BEBER CON EL ESTOMAGO VACIO. 
Cuando se suministra oralmente los picos de alcohol en circulación resultan mayores si se ingiereen una simple dosis que en varias dosis pequeñas, probablemente debido a que el gradiente de 
concentración es mayor en el primer caso. En general, no hay grandes variaciones en las velocidades 
de absorción del etanol para una misma dosis que provenga de diferentes tipos de bebidas 
5 
 
alcohólicas, pero se estima que la presencia de anhídrido carbónico (CO2) acelera la absorción (vinos 
espumantes, adición de gaseosas, etc.). Las proteínas y grasas parecen disminuirla (hasta un 10%) 
mientras que los azúcares simples (gaseosas, jugos, etc) posiblemente favorecerían su absorción, al 
igual que las esencias contenidas en las bebidas alcohólicas. 
El alcohol tiene propiedades irritantes y su alta concentración es causa de erosiones superficiales, 
hemorragias y parálisis de las células del estómago, lo cual disminuye su absorción. 
 
2. DIFUSIÓN 
El etanol es una molécula anfipática pequeña, posee un coeficiente de partición de 0,5 aunque en 
el organismo se distribuye con mayor facilidad en los medios acuosos que en los lipídicos, es por ello 
que su distribución es análoga a la del agua corporal. Puede circular libremente, no hay en el plasma 
proteínas de unión al alcohol y puede atravesar las membranas biológicas. Cruza sin dificultad la 
barrera placentaria y la barrera hematoencefálica. Con idéntica facilidad, el etanol accede a los 
pulmones desde el torrente sanguíneo y se vaporiza en el aire a una velocidad constante, siendo por 
ello posible determinar la concentración sérica desde los niveles contenidos en el aire exhalado. 
Cuantitativamente la vía de ingreso más importante proviene de la absorción por el tracto 
digestivo. El alcohol absorbido es captado en su casi totalidad por el hígado (vía vena porta). Como 
este órgano posee una capacidad limitada para su metabolización, el excedente pasa a la circulación 
general (alcoholemia) y difunde rápidamente en los espacios intra y extracelulares. La especificidad 
del hígado se ve influenciada por la ausencia de capacidad de almacenamiento y de regulación que 
ajuste la oxidación del alcohol a las necesidades celulares. 
La concentración en el punto de equilibrio del alcohol en un tejido depende principalmente de su 
contenido de agua, la velocidad del flujo sanguíneo y la masa de ese tejido. Sin embargo la relación 
con el tenor acuoso no es directa, existen otros factores estructurales y de composición lipídica, 
mineral, etc., que pueden modificarla. 
La misma dosis de alcohol por unidad de peso corporal puede producir diferentes 
concentraciones de alcohol en diferentes individuos, dado que existe una gran variación en la 
proporción de grasa y agua en los cuerpos. En general la mujer tiene un menor volumen de 
distribución (mayor porcentaje en grasa corporal) que los hombres cuando se da la misma dosis de 
alcohol por gramo de peso corporal, por lo cual se produce un pico de alcohol en circulación mayor. 
Sin embargo estas diferencias desaparecen cuando se consideran por litro de agua corporal. 
 
3. EXCRECIÓN 
Cuantitativamente la excreción de etanol es escasa y corresponde al excedente no metabolizado. 
No se elimina por heces, sí por orina, en forma libre (sin transformación alguna) o conjugado 
(glucurónico o sulfurónico), por vía pulmonar y secreción salival. Esto depende de la cantidad de 
alcohol ingerido en un tiempo dado, para dosis moderadas es 2 a 4 % y para cantidades mayores 
puede alcanzar 10%. Cuando se ingiere alcohol en cantidades masivas puede aparecer en lágrimas y 
sudor. 
El test que analiza el aire expirado para estimar la concentración del alcohol depende de la 
difusión del etanol desde la sangre de la arteria pulmonar al espacio aéreo de los alveolos. 
 
Figura 2. Resumen de las vías principales de absorción y eliminación del etanol 
6 
 
. 
 
III- METABOLISMO DEL ALCOHOL 
Un 94 a 98 % del alcohol ingerido es OXIDADO en el organismo, siendo el hígado el órgano que lo 
metaboliza en su mayor parte, en menor grado el estómago, mucosa intestinal, riñón y mucho 
menos los demás tejidos. 
 
1. METABOLISMO OXIDATIVO 
En términos generales el etanol sufre una primera oxidación a acetaldehído y una posterior a 
acetato. 
1.1- Estómago 
Una pequeña parte del alcohol que es ingerido puede ser oxidado en el estómago por la enzima 
alcohol deshidrogenasa (ADH), isoenzima clase I y III. Este primer paso del metabolismo puede 
modular la toxicidad del etanol, dado su eficiencia en determinar la biodisponibilidad del mismo. Este 
paso de oxidación en la mucosa gástrica puede ser considerado como una barrera protectora que 
reduce la carga de alcohol que llega al hígado cuando se ingieren cantidades pequeñas. 
En el estado de ayuno el alcohol pasa rápidamente desde el estómago al duodeno, lo cual 
minimiza el metabolismo de este primer paso y contribuye al aumento del alcohol en circulación 
cuando se compara con el estado alimentado. 
Hay drogas utilizadas por individuos con patologías comunes del estómago (cimetidina, ranitidina) 
o la aspirina que inhiben la actividad de la ADH estomacal y así decrecen el primer paso del 
metabolismo del alcohol aumentando la concentración en circulación. 
1.2- Hígado 
7 
 
Los dos primeros pasos del metabolismo del etanol son de naturaleza oxidativa y consisten en la 
formación sucesiva de acetaldehído y acetato (Fig. 3). El tercer paso consiste en la metabolización del 
acetato por el propio hígado, aunque una parte pasa por la circulación sanguínea a otros tejidos. 
Figura 3. Esquema del metabolismo oxidativo del etanol a acetato en hígado 
 
 
Paso 1: El etanol es metabolizado a acetaldehído en el hígado por tres vías enzimáticas diferentes. 
a. Alcohol deshidrogenasa (ADH): esta vía es responsable de la MAYOR PARTE de la oxidación 
del etanol. La ADH constituye una familia de enzimas con isoformas expresadas mayoritariamente 
en el hígado pero también en otros tejidos, incluyendo la mucosa gástrica, que contribuyen a la 
oxidación global del etanol. La isoforma localizada en el citosol es la principal involucrada en esta 
oxidación. La reacción es reversible y requiere NAD+ para aceptar los equivalentes de reducción a 
partir del alcohol. Como resultado el etanol es oxidado a su producto el acetaldehido 
 
b. Sistema microsomal de oxidación del etanol (SMOE o MEOS): es la segunda vía importante 
de metabolización del etanol, utilizando una monooxigenasa u oxidasa de función mixta, el 
citocromo P4502E1 (CPY2E1), NADPH2
+ y O2. La actividad de CYP2E1 se ve inducida en alcoholismo 
crónico (su actividad puede aumentar de 4 a 10 veces); la inducción de este paso contribuye a la 
tolerancia metabólica al etanol observada en los alcohólicos. En personas normales esta vía 
contribuye en menos del 10% a la oxidación total, pero en alcohólicos crónicos puede dar cuenta de 
un 30%. De la misma manera que sucede con la ADH, esta vía se lleva a cabo de manera primaria en 
los hepatocitos. Existen al menos 10 isoformas de la CYP2E1 y diferentes xenobióticos también son 
sustratos para CYP2E1. 
 
 
8 
 
c. Catalasa: enzima localizada en los peroxisomas. Esta vía es capaz de oxidar etanol SOLO SI 
DISPONE DE UN SISTEMA QUE GENERE PERÓXIDO DE HIDRÓGENO, razón por la cual en condiciones 
fisiológicas no tiene un rol significativo. 
 
Paso 2 
El acetaldehído formado por la oxidación del etanol es altamente tóxico, por lo cual el hígado 
lo convierte rápidamente en acetato en condiciones normales. Este paso está catalizado por la 
enzima aldehído deshidrogenasa (ALDH), utilizando el NAD+ como cofactor, es irreversible. Se han 
descripto isoenzimas de ALDH, siendo la mitocondrial la de mayor afinidad para acetaldehido y por 
tanto la más activa. La mayor parte del acetaldehido producido por la oxidación del alcohol es 
oxidado en el hígado a acetato, por lo cual los niveles de acetaldehido circulante son bajos en 
condiciones normales. 
 
El acetaldehído puede ser oxidado por otras enzimas tales como aldehído oxidasa, xantino 
oxidasay CYP2E1, pero su contribución es insignificante. 
 
Paso 3 
La mayor parte del acetato producido por la oxidación del acetaldehido deja el hígado y 
circula por sangre hacia los tejidos periféricos, principalmente músculo, donde es convertido en un 
metabolito clave: acetil-CoA. Así, los átomos de carbono provenientes del alcohol pueden 
convertirse en los mismos productos producidos por la oxidación de carbohidratos, grasas y ciertos 
aminoácidos: CO2, ácidos grasos, cuerpos cetónicos y colesterol. El producto que se forma 
dependerá del estado energético y nutricional, y de las condiciones hormonales. 
 
 
1.3 Características particulares de las enzimas involucradas en la oxidación del alcohol 
a) Alcohol deshidrogenasa (ADH) 
La ADH es una enzima que contiene zinc, consistente en 2 subunidades. En humanos constituye 
un sistema complejo, constituido por 5 isoenzimas (clases I al V) que comparten 60-70% de la 
identidad aminoacídica. La enzima no es específica para etanol, tiene especificidad para diferentes 
sustratos y oxida muchos alcoholes primarios y secundarios. Sus funciones son: 
- oxidar el alcohol endógeno producido por microorganismos en el intestino, 
- oxidar el etanol exógeno y otros alcoholes consumidos en la dieta, 
- oxidar sustratos involucrados en el metabolismo de los esteroides y de ácidos biliares. 
Está localizada en la fracción citosólica de la célula y se encuentra en grandes cantidades en el 
hígado, seguido por el tracto gastrointestinal, riñón, mucosa nasal, testículos y útero. 
Las isoformas clase I de la ADH juegan el rol principal en la oxidación del etanol. La ADH está 
presente en bajas cantidades en el hígado fetal y elimina el etanol muy lentamente debido a la 
maduración tardía de este gen. Este aspecto resulta particularmente importante para ser tenido en 
9 
 
cuenta en relación a la recomendación de evitar el alcohol durante el embarazo (mensaje 10 GAPA). 
La presencia de muchas isoformas (con diversidad en sus propiedades), contribuye probablemente a 
la diferente capacidad para metabolizar el alcohol que exhibe la población humana. Al presente, no 
hay asociaciones claras entre las isoenzimas de la ADH y el desarrollo de la enfermedad alcohólica 
crónica, la susceptibilidad por las acciones del alcohol o la propensión a consumir etanol. 
Regulación de la ADH: El control de la ADH es complejo y depende de 
1- La disociación del producto NADH2
+ 
2- Está sujeta a inhibición por NADH2
+ y acetaldehído 
3- Está sujeta a inhibición por altas concentraciones de etanol 
La oxidación del alcohol está generalmente limitada por el máximo de la capacidad de la ADH, así 
la oxidación del etanol resulta inhibida en proporción directa a la potencia de los inhibidores de la 
enzima. La cantidad de ADH en el hígado es mayor en el estado alimentado que en el ayunado, lo 
cual juega un rol importante en el incremento de la velocidad de oxidación del etanol en el estado 
alimentado. 
 
b) Citocromo P450 
Los citocromos P450 (cit P450) son una familia de enzimas (hemoproteínas) involucradas en la 
oxidación de esteroides, ácidos grasos y numerosos xenobióticos. Elevados niveles de citP450 se 
encuentran en el hígado, sobre todo en el retículo endoplásmico (fracción microsomal) y algunos 
también en la mitocondria. Este citocromo funciona en conjunción con otras enzimas microsomales 
como la NADPH-citP450 reductasa y citocromo b5. Hay muchas isoformas del cit P450, y se agrupan 
en familias basadas en la homología de sus secuencias. 
El CYP2E1 es la isoforma del cit P450 que tiene mayor actividad en la oxidación del etanol a 
acetaldehído, aunque puede oxidar muchos otros compuestos incluyendo la acetona, benzeno, otros 
alcoholes, drogas y xenobióticos. El Km del CYP2E1 para el alcohol es de 10 mM, 10 veces más grande 
que el Km de la ADH para el etanol. A bajas concentraciones de alcohol CYP2E1 puede contribuir en 
un 10% del total de alcohol metabolizado por el hígado. Sin embargo, en vista de su alto Km, la 
relevancia de CYP2E1 en la oxidación del alcohol aumenta a medida que la concentración de alcohol 
circulante se incrementa. 
Dado que diferentes xenobioticos son también sustratos para CYP2E1, un incremento en la 
expresión de CYP2E1 en hígado de alcohólicos puede tener un mayor impacto en la producción de 
metabolitos tóxicos. Un hecho importante es que en la vía de oxidación del etanol por CYP2E1 se 
pueden producir distintas especies de oxigeno reactivas (ROS) que contribuirían al daño hepático 
inducido por etanol. 
 
c) Catalasa 
La catalasa, otra enzima que contiene hemo, se encuentra en la fracción peroxisomal de la célula. 
Su acción principal es catalizar la remoción de H2O2 pero también puede oxidar alcohol. Este paso 
está limitado por la baja generación de H2O2 producido en condiciones celulares fisiológicas y parece 
tener un rol insignificante en la oxidación del alcohol por el hígado. 
Sin embargo, el metabolismo del alcohol a acetaldehído en el cerebro ha cobrado importancia en 
estudios científicos. Se ha demostrado que la catalasa está presente en los peroxisomas del cerebro y 
jugaría un rol en la oxidación de alcohol a acetaldehído en este órgano. Diferentes efectos del etanol 
sobre el sistema nervioso central son mediados por el acetaldehído y, aunque la circulación del 
mismo sea baja, se ha sugerido que el acetaldehído derivado de esta vía jugaría un rol importante en 
el desarrollo de la tolerancia al alcohol. 
 
d) Aldehído deshidrogenasa (ALDH) 
En el hígado la familia de las ALDH comprende isoformas ubicadas en diferentes compartimentos 
celulares. La ALDH mitocondrial de bajo Km oxida la mayor parte del acetaldehído producido por 
10 
 
oxidación del alcohol, sin embargo en el hígado humano la ALDH de clase I (citosólica) también 
parece tener alguna contribución. En individuos normales, la capacidad de la ALDH para remover el 
exceso de acetaldehído excede la capacidad de generación del mismo a través de los diferentes 
pasos de oxidación del alcohol. En consecuencia, los niveles circulantes de acetaldehído son muy 
bajos. 
 
Isoenzima Km Ubicación 
Clase I intermedio Citosol 
Clase II Bajo Matriz mitocondrial 
Clase III elevado Membrana mitocondrial externa, Microsomas, Citosol 
 
En personas sensibles al alcohol la enzima mitocondrial es menos activa (debido a la sustitución 
de un solo aminoácido) y el acetaldehído se transforma solo por la enzima citoplasmática. Como ésta 
tiene un Km más elevado solo alcanza una velocidad considerable a altas concentraciones de 
acetaldehído; así una mayor cantidad de este producto pasa a sangre y produce efectos tales como 
rubor facial y aceleración cardíaca (taquicardia) aún después de ingerir pequeñas cantidades de 
etanol. 
El consumo crónico de etanol conduce a la disminución de la oxidación del acetaldehído por 
disminución de la actividad enzimática o por daño mitocondrial. 
 
Figura 4. Esquema general de metabolización del etanol incluyendo hígado, músculo 
esquelético y tejido adiposo 
 
 
 
2. VÍAS ALTERNATIVAS DE METABOLIZACIÓN DEL ETANOL 
2.1. Esterificación: 
Aunque muy minoritaria, el etanol puede utilizar otra vía metabólica adicional reaccionando con 
ácidos grasos diversos para formar los correspondientes ésteres etílicos (EEAG o FAEE) en tejidos 
periféricos. Es un camino NO OXIDATIVO catalizado por la sintetasa de éster etílico de ácidos grasos 
para producir acil-ester de ácido graso. Esta enzima presenta alta concentración y es muy activa en el 
11 
 
hígado y el tejido pancreático, por ello se incluyen entre los órganos sensibles a los efectos del 
etanol. 
 
CH3 - CH2 - OH + CH3 – (CH2)n – COOH CH3 – (CH2)n – COO – CH2 – CH3 
 
Estos ésteres son sintetizados en el retículo endoplásmico, transportados a la membrana 
plasmática y luego removidos desde las células por uniones a lipoproteínas y albúmina que lostransportan en la circulación. Cuando el metabolismo oxidativo del alcohol es bloqueado, hay un 
aumento en la formación de EEAG y se acumulan tanto en la membrana plasmática como en las 
membranas de las organelas (incluyendo mitocondrias y lisosomas) ejerciendo un impacto negativo 
sobre la actividad de las mismas. De este modo resultan tóxicos, inhiben el DNA y la síntesis de 
proteínas. 
 
2.2. Conjugación 
Permite que el etanol o sus derivados se unan a metabolitos endógenos, convirtiéndose en 
productos más polares que pueden ser excretados por bilis o por orina. Los procesos pueden 
involucrar conjugación con glucurónico, sulfato, glutatión, metilación y acilación. 
Glucuronidación: el etanol puede reaccionar con el ácido glucurónico para formar etil-glucuronido. 
Este conjugado soluble es rápidamente excretado por orina. 
UDP-glucurónico + CH3-CH2-OH  UDP + CH3-CH2-O-glucurónico 
 
3. VELOCIDAD DE METABOLIZACIÓN DEL ALCOHOL. 
3.1. Factores que influyen en la metabolización del alcohol 
 Sexo: La mujer en general tiene un menor volumen de distribución de alcohol que el hombre 
dado su mayor porcentaje en grasa corporal. Las mujeres tienen un pico de alcohol en circulación 
mayor que los hombres cuando se da la misma dosis de alcohol por gramo de peso corporal, pero 
existen velocidades de eliminación semejante para ambos cuando se expresa como g/hora. Se ha 
postulado también que la ADH estomacal en mujeres es menos eficiente, lo que contribuiría a un 
mayor nivel de alcohol en sangre. 
 Edad: Los hígados fetales eliminan el etanol muy pobremente, lo cual puede tener 
consecuencias perjudiciales (Síndrome alcohólico fetal). Estudios en animales muy jóvenes han 
encontrado baja velocidad de eliminación asociado a bajo nivel de expresión de enzimas involucradas 
en su metabolismo (ADH y CYP2E1). También existiría un descenso en la eliminación con la edad 
avanzada, posiblemente causado por una reducción de la masa hepática o el contenido de agua 
corporal. 
 Raza: Algunos estudios sugieren diferencias en la eliminación del etanol asociadas a la raza o 
etnia que podría explicarse por diferentes isoformas de ADH o ALDH con distinta actividad. La 
intolerancia se produciría por aumento de acetaldehído como consecuencia del desfasaje entre la 
actividad de ambas enzimas (mayor actividad de ADH y/o menor actividad ALDH). 
 Comida: El metabolismo del etanol es mayor en los estados alimentados en comparación con 
los estados de ayuno, dado que los niveles de ADH son mayores y la habilidad de los sistemas de 
lanzaderas para transportar equivalentes de reducción a la mitocondria se ve incrementada. La 
comida puede también incrementar el flujo sanguíneo hepático. 
 Alcoholismo: El consumo excesivo de alcohol incrementa la velocidad del metabolismo, sin 
embargo cuando el daño hepático es avanzado disminuye la velocidad de metabolización del etanol. 
 Drogas: Agentes que inhiben o compiten por las enzimas de la oxidación, o que inhiben la 
cadena respiratoria decrecen la velocidad de eliminación del etanol. 
 
3.2- Adaptación metabólica (Tolerancia) 
12 
 
El alcoholismo, en ausencia de enfermedad hepática, a menudo presenta un incremento en 
la velocidad de eliminación del etanol que se define como tolerancia metabólica o adaptación. La 
tolerancia en etilistas crónicos se ha atribuido a una adaptación del sistema nervioso central. 
Teniendo en cuenta que la ADH no es inducible y que la capacidad de los sistemas de lanzaderas y el 
transporte de los equivalentes de reducción a la mitocondria no se altera por el consumo crónico de 
alcohol, la teoría principal que explica la adaptación metabólica postula que está asociada a los 
incrementados niveles de CYP2E1. 
 
3.3- Interacción alcohol-fármacos 
a) Drogas que compiten con el metabolismo por CYP2E1 (fig. 5): 
La degradación de este tipo de fármacos puede resultar afectada de dos maneras: 
 Si se trata de una persona que no consume alcohol de manera habitual se originará la 
competencia por el sistema oxidativo, el alcohol inhibirá el metabolismo de estos fármacos y por lo 
tanto prolongará la vida-media de los mismos. El efecto del fármaco será superior. 
 Dado que CYP2E1 es inducido luego del consumo crónico de alcohol, si se trata de un 
consumidor crónico que deja de ingerir alcohol durante la administración del fármaco, el sistema 
CYP2E1 estará ya inducido lo que estimulará el metabolismo de los fármacos disminuyendo su vida 
media. El efecto del fármaco será menor. 
Figura 5 
 
 
Existen muchas interacciones intermedias entre los dos extremos citados, lo que complica la 
deducción de los resultados finales. El CYP2E1 también es activo en la oxidación de muchos 
productos químicos a intermediarios reactivos (ej. Tetracloruro de carbono, benzeno, nitrosaminas, 
halotano), por lo cual la toxicidad de estos agentes aumenta con el consumo de etanol. 
b) Drogas que inhiben la actividad enzimática: 
 El disulfiram (Antabuse o Antabus) es el fármaco más conocido ya que ha sido utilizado como 
tratamiento para evitar el consumo en alcohólicos crónicos. Produce una reacción aguda al consumo 
de etanol como consecuencia de la inhibición de la enzima ALDH y la subsiguiente acumulación de 
acetaldehído. Este metabolito tóxico puede aumentar de 5 a 10 veces en sangre, entre 30 minutos y 
varias horas luego de la ingestión de alcohol, por lo cual el suministro de este fármaco resulta 
peligroso y su uso desaconsejado. Los síntomas de este exceso de acetaldehído incluyen rash 
cutáneo taquicardia, respiración entrecortada, náuseas y vómitos, y en algunos casos puede llegar a 
causar la muerte. Este fenómeno se conoce como efecto antabus o efecto disulfiram. 
 
IV- CONSECUENCIAS GENERALES DE LA METABOLIZACIÓN DEL ALCOHOL 
https://es.wikipedia.org/wiki/Taquicardia
https://es.wikipedia.org/wiki/N%C3%A1useas
https://es.wikipedia.org/wiki/V%C3%B3mito
https://es.wikipedia.org/wiki/Efecto_antabus
13 
 
1- ALTERACIÓN DEL ESTADO REDOX 
1.1- Relaciones redox: exceso de NADH2
+ 
Dado que las reacciones catalizadas por ADH y ALDH reducen NAD+ a NADH2
+, la relación redox 
entre ambas especies tiene profundos efectos sobre los pasos metabólicos que requieren NAD+ o 
que son inhibidos por NADH2
+, tanto en citosol como en mitocondria. 
Citosol: dado que aquí ocurre la oxidación del etanol a acetaldehído (reacción de la ADH), la 
relación NAD+/NADH2
+ citosólica se reduce impidiendo la oxidación de lactato a piruvato. 
LDH 
Piruvato + NADH2
+ Lactato + NAD+ 
 
Como consecuencia se favorece la acumulación de lactato pudiendo producir hiperlactacidemia 
(acidosis) y se desfavore la reacción a piruvato (precursor de neoglucogénesis) pudiendo inducir 
hipoglucemia. Por competencia del ácido láctico con el ácido úrico a nivel de excreción renal puede 
desarrollarse hiperuricemia. 
Mitocondria: puesto que es el sitio donde mayoritariamente se produce la reacción de conversión 
del acetaldehído a acetato (reacción de la ALDH), la relación mitocondrial NAD+/ NADH2
+ también se 
ve reducida. Esta situación se refleja por una menor relación beta-hidroxibutirato/acetoacetato, de 
acuerdo a la siguiente reacción: 
Acetoacetato + NADH2
+ beta- hidroxibutirato + NAD+ 
Distintas reacciones importantes resultan inhibidas a causa de este decrecimiento redox NAD+/ 
NADH2
+: 
1. Glucolisis y gluconeogénesis: los efectos generales del etanol sobre el metabolismo de la 
glucosa que derivan del exceso de cofactores reducidos pueden observarse en la fig. 6. 
Figura 6 
 
2. Piruvato deshidrogenasa: la conversión de piruvato a acetil CoA por la PDH resulta 
desfavorecida y ejerce su influencia sobre otras vías metabólicas. 
 
β hidroxibutirato dhasa 
14 
 
 
 
3. Ciclo de Krebs: la figura 7 resume la influencia de la metabolización del etanol con la 
glucolisis y el ciclo de Krebs. Experimentalmente se constató que la producción deCO2 a partir de 
glucosa se reducía extraordinariamente bajo la influencia del alcohol como resultado de una 
inhibición del ciclo tricarboxílico a causa del aumento de la relación NADH2
+/NAD+. El aumento de 
NADH2
+ actúa simultáneamente a dos niveles en el ciclo: regulando los pasos que lo involucran en 
forma directa y modificando la concentración de intermediarios claves en el ciclo. De este modo 
resultan afectados los pasos catalizados por las enzimas clave de regulación del ciclo: citrato-sintasa, 
isocitrato-dehidrogenasa y alfa cetoglutarato dehidrogenasa. Además, resultan determinantes para 
el ciclo la disminución de la concentración de oxalacetato (cuya formación se ve desfavorecida no 
solo por su reducción a malato), el menor aporte de piruvato (debido a su desplazamiento a lactato 
por la misma causa) y la menor conversión a acetil CoA. 
La disminuida actividad del ciclo del ácido cítrico contribuye a que la cadena transportadora de 
electrones utilice los equivalentes de reducción originados por la oxidación del etanol más que los 
provenientes de fragmentos de 2 carbonos de los carbohidratos o de los ácidos grasos que entran al 
ciclo de Krebs. 
4. Oxidación de ácidos grasos: el aumento de la relación NADH2
+/NAD+ en la mitocondria 
restringe la -oxidación en los caminos metabólicos correspondientes a acil-CoA dehidrogenasa y -
OH-acil-CoA dehidrogenasa, promoviendo la acumulación de los acil-CoA de cadena larga. 
En contraste a esto, el exceso de NADH2
+ promueve la síntesis de ácidos grasos. 
 
1.2. Re-oxidación del NADH2
+ 
Bajo ciertas condiciones, la re-oxidación del NADH2
+ actúa como factor limitante de la velocidad 
de oxidación del alcohol. Para mantener efectiva la misma es importante regenerar el NAD+ a partir 
del NADH2
+. Así, la velocidad de oxidación puede resultar limitada por dos factores: 
a) la transferencia de los equivalentes de reducción a la mitocondria por los sistemas de 
lanzaderas, dado que las mitocondrias intactas son impermeables al NADH2
+. Los dos sistemas de 
lanzaderas principales son: el sistema de glicerol-3-P y el sistema malato-aspartato, siendo esta 
última quien juega el rol principal en la transferencia de equivalentes de reducción provenientes del 
etanol. El exceso de NADH2
+ citosólico procedente de la ADH y en menor medida de la ALDH produce 
sobrecarga de los mecanismos de lanzadera hacia mitocondria. 
b) La capacidad de la cadena respiratoria para oxidarlos. El sistema que contribuye 
principalmente a la re-oxidación del NADH2
+ es el sistema de transporte de electrones de la cadena 
respiratoria y es quien produce la energía asociada al metabolismo del etanol (7 Kcal/g). Agentes o 
condiciones que aumenten el flujo por la cadena respiratoria pueden incrementar la velocidad del 
metabolismo del alcohol (Ej. agentes desacoplantes) 
2. INCREMENTO DE ACETALDEHÍDO 
Todas las vías oxidativas del etanol producen acetaldehído, compuesto de bajo PM y muy reactivo 
capaz de unirse a macromoléculas (normalmente proteínas y lípidos). En condiciones normales la 
velocidad de oxidación del alcohol y del acetaldehido es similar, por lo que la concentración de este 
último en hígado y sangre permanece muy baja; sin embargo, el consumo prolongado de alcohol 
provoca una disminución de la oxidación de acetaldehido en las mitocondrias incrementando sus 
 
 
 
15 
FIGURA 7 
 
 
 
16 
niveles. Además del efecto deletéreo en el hígado, al ser transportado a los tejidos periféricos afecta 
particularmente al cerebro (produce dependencia), al corazón (conduce a cardiomiopatia), estimula las 
glándulas adrenales y altera el metabolismo de las vitaminas. Este compuesto es el principal responsable de 
los efectos de “resaca” posteriores a una excesiva ingesta de etanol. 
Cuando el consumo de alcohol es excesivo puede unirse a grupos específicos de ciertos aminoácidos. La 
afinidad por grupos amino permite su unión a lisina y terminales de las proteínas para formar una base de 
Schiff. 
 El acetaldehído también tiene gran afinidad por los grupos sulfhidrilos (–SH). En residuos de cisteína, 
presentes en las tubulinas, e involucrados en la polimerización y formación de microtúbulos. Esto sumado 
a su afinidad por la lisina, puede alterar la capacidad de la tubulina para polimerizar, alterando la formación 
de microtúbulos y en consecuencia el transporte intracelular y la secreción de proteínas. La administración 
a largo plazo de etanol retarda seriamente la secreción de proteínas al plasma con la correspondiente 
retención hepática contribuyendo a la hepatomegalia. La unión del acetaldehido con otro compuesto que 
posee sulfhidrilo, el poderoso antioxidante glutation (G-SH), puede contribuir a la disminución del mismo y 
así favorecer la peroxidación lipídica. El mecanismo de defensa de la peroxidación lipídica puede agravarse 
por un descenso en el consumo de vitamina E (generalmente secundario al etilismo) reduciendo el 
contenido de tocoferol hepático, el mayor antioxidante de membranas. 
La unión covalente del acetaldehído con proteínas da lugar a la formación de “aductos de acetaldehído” 
que pueden modificar su estructura y causar la inhibición de la función proteica y/o causar una respuesta 
inmune. La unión es reversible y puede retornar a los elementos libres que le dieron origen pero el efecto 
se acentúa con el consumo crónico de etanol. El daño hepático inicial puede promover la liberación de 
cantidades significativas de acetaldehido-proteina y la severidad del daño hepático juega un rol importante 
en el desarrollo de respuestas inmunes que conducen a patologías. 
 
3. ALTERACIONES MORFOLÓGICAS DE LAS MITOCONDRIAS 
Tanto en el hombre como en animales de experimentación se demostraron alteraciones morfológicas 
de las mitocondrias a altas concentraciones de acetaldehido: descenso del contenido de citocromo a y b; 
descenso de la capacidad respiratoria y de la fosforilación oxidativa. Estudios realizados en alcohólicos 
mostraron degeneración de la mitocondria, desorientación de las crestas e inclusiones cristalinas. Los 
cambios ultra estructurales se asociaron con aumento de la fragilidad y permeabilidad, descenso del 
contenido de fosfolípidos y alterada composición de los ácidos grasos. Estas mitocondrias alteradas 
presentan una reducción de citocromo a y b y descenso de actividad Succinico-dehidrogenasa. En el suero 
se observó un aumento de la actividad enzimática Glutamato Dehidrogenasa, lo cual se ha propuesto como 
un buen indicador del grado de necrosis celular en pacientes alcohólicos crónicos. El mecanismo de 
alteración de las membranas mitocondriales es desconocido, pero podría estar ligado a la deprimida 
síntesis proteica mitocondrial inducida por el consumo de etanol. 
 
4. HÍGADO GRASO 
La ingesta de alcohol causa hígado graso, la alteración histológica más notable en la etapa temprana de 
daño hepático es la esteatosis, asociado a menudo con un estado de hiperlipemia. Con la aparición de 
necrosis e inflamación del hepatocito el cuadro se transforma en hepatitis alcohólica. La cirrosis alcohólica 
se alcanza con la aparición de fibrosis y alteración de la arquitectura normal del hígado. Toda esta variedad 
de problemas hepáticos asociados a la ingesta crónica del alcohol representan etapas de un proceso que 
puede ser considerado como un espectro continuo. 
 Los efectos metabólicos adversos del consumo de etanol que conducen al hígado graso son 
atribuibles más a los productos de oxidación del mismo que al etanol per se: 
a) exceso de equivalentes de reducción. 
b) reducción de la actividad del ciclo de Krebs 
c) menor oxidación mitocondrial: acumulación de ácidos grasos (AG) 
d) aumento de lipogénesis hepática: no solo implica la síntesis de AG, sino su esterificación a triglicéridos. 
 
 
 
 
17 
5. HEPATOMEGALIA 
El hígado graso se relaciona no solo con marcadas alteracionesen el metabolismo lipídico sino 
también con profundas alteraciones en el metabolismo proteico, que tiene una importancia capital en la 
habilidad del hígado para manipular lípidos. En relación a esto las dos fallas más importantes del hígado 
graso inducido por alcohol son: depósito de grasa y aumento del tamaño del hígado (hepatomegalia). 
En ratas alimentadas con alcohol se demostró que en la hepatomegalia (normalmente atribuida al 
acumulo de grasa) el 50% del crecimiento del hígado se debe a los depósitos grasos y la otra mitad está 
relacionada con un incremento del contenido de proteínas. El acúmulo de proteínas es debido, al menos en 
parte, a la retención de proteínas secretorias en el hígado: sin embargo no se observa en la relación 
proteína/tejido húmedo, lo que estaría indicando que se encuentra acompañado de una retención 
proporcional de agua. Puede decirse entonces que el incremento en el tamaño del hígado se asocia a un 
incremento de lípidos, proteínas y agua (hipertrofia del hepatocito). 
 
6. DEPÓSITO DE COLÁGENO (FIBROSIS) 
El proceso de injuria hepática por ingesta crónica de alcohol se ve acompañado por deposición de 
colágeno en una magnitud muy variable. Este depósito puede deberse a un aumento de la síntesis, a un 
descenso de la degradación o ambos. Al presente pudo demostrarse un aumento en la síntesis ya que se 
observó aumento del mRNA y una mayor actividad de la peptidilprolina hidrolasa. 
 
 
V- EFECTOS DE LA INGESTA DE ALCOHOL AGUDA Y CRÓNICA SOBRE LAS PRINCIPALES VÍAS 
METABÓLICAS 
 
1. METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO. 
1.1- Efectos del etanol administrado en forma aguda: 
 a) Disminución de la gluconeogénesis: La hipótesis que un aumento de la relación NADH2
+/NAD+ 
causaría la supresión de la gluconeogénesis hepática está avalada por estudios experimentales. Se ha 
demostrado en ayuno que el etanol causa un rápido y significativo descenso de la gluconeogénesis 
hepática. 
b) Disminución de la utilización periférica de la glucosa: preferencia por la utilización de lípidos en 
desmedro de la glucosa. La lipólisis producida por las hormonas involucradas en el estrés de una ingesta 
aguda estaría proveyendo este sustrato. 
c) Hipoglucemia: sólo cuando la supresión de la gluconeogénesis es más importante que la 
supresión de la utilización de la glucosa periférica sobreviene la hipoglucemia. También puede relacionarse 
con una inadecuada alimentación que a menudo acompaña al cuadro de intoxicación aguda. 
 
1.2- Efectos del etanol administrado en forma crónica: 
a) Aumento de la gluconeogénesis: este efecto fue corroborado experimentalmente por un 
aumento de las enzimas gluconeogénicas en hígado. En relación a los sustratos neoglucogénicos, en hígado 
se produce una acelerada conversión de alanina en piruvato (transaminación) que puede conducir a un 
descenso de alanina en hígado y plasma. Sin embargo el efecto no se produce si existe una dieta muy bien 
balanceada. 
 b) Inhibición de la captación de glucosa: se sugiere que es consecuencia de una disminución de la 
sensibilidad insulínica e intolerancia a la glucosa. En hepatocitos aislados se demostró que la cronicidad del 
etanol afecta la unión insulina-receptor. 
c) Incrementado recambio proteico: El etanol también induce en hígado y en músculo un aumento 
de alfa-amino-n-butírico (2 y 5 veces respectivamente), indicando así que el incremento de dicho 
aminoácido en plasma proviene principalmente de músculo. Los elevados niveles de este aminoácido como 
 
 
 
18 
el de los aminoácidos ramificados en el plasma se explican por un acelerado recambio de proteínas, lo cual 
podría implicar un incremento en los precursores de la gluconeogénesis. 
 
2. METABOLISMO LIPÍDICO 
2.1- Vías implicadas en la génesis del hígado graso 
2.1.1. Etanol administrado en forma aguda: 
Trabajos experimentales mostraron que una única dosis alta de etanol administrado a ratas (intubación 
estomacal o inyección intraperitoneal) provocaba en el transcurso de 12-16 hs una significativa 
acumulación de triglicéridos en tejido hepático. Sin embargo, dicha acumulación disminuía marcadamente 
si el etanol se suministraba en distintas subdosis (fraccionado) y a intervalos de tiempo que permitiesen 
obtener pequeñas concentraciones en sangre. 
Semejante a otras situaciones de estrés, la intoxicación con el alcohol estimula la glándula suprarrenal (o 
adrenal) en sus dos niveles: a través del eje hipotálamo-hipófisis actúa sobre hormonas secretadas por la 
corteza y mediante el sistema nervioso simpático sobre la médula para liberar catecolaminas (adrenalina y 
noradrenalina). La liberación de catecolaminas induce lipólisis del tejido adiposo con la consiguiente 
liberación de ácidos grasos al plasma lo que favorece la acumulación de triglicéridos en tejido hepático. El 
hígado graso inducido por una ingesta aguda de alcohol puede prevenirse, por ejemplo, administrando 
bloqueadores -adrenérgicos, por hipofisectomia, adrenalectomia, etc. sugiriendo que cualquier situación 
de estrés que reduzca los depósitos de catecolaminas antes que se administre alcohol puede prevenir la 
formación de hígado graso agudo. 
 
2.1.2- Etanol administrado en forma crónica 
La administración crónica del etanol es capaz de producir los siguientes efectos que conducen a hígado 
graso: 
a) Aumento de la síntesis de ácidos grasos: se ha demostrado que el consumo de etanol conduce a una 
mayor síntesis de ácidos grasos por inducción de las enzimas lipogénicas. 
b) Aumento de esterificación de ácidos grasos: el incremento de la relación NADH2
+/NAD+ en citoplasma 
favorece también la producción de glicerol-3-fosfato a partir de di-OH-acetona-fosfato necesario para la 
formación de triglicéridos y fosfolípidos. Además se hallan incrementadas incrementadas las actividades de 
las enzimas: -glicerofosfato acil-transferasa microsomal hepática y acil-transferasas microsomales 
involucradas con la síntesis de fosfolípidos. El incremento en las actividades de enzimas microsomales se 
relaciona con la proliferación del retículo endoplásmico producido por una ingesta crónica de etanol. 
c) Aumento de Colesterol: la alimentación con etanol incrementa mayormente los ésteres de colesterol. 
Sin embargo la esterificación del colesterol no se ve afectada por dosis crónicas o agudas de etanol, 
sugiriendo una disminución de la utilización más que a un incremento de la producción. Se sugiere además, 
una disminución de la proteína transportadora de los ésteres de colesterol (CETP). 
d) Disminución de la oxidación de ácidos grasos: este mecanismo demostrado tanto "in vitro" como "in 
vivo" ofrece la mejor explicación para el depósito de grasa de la dieta cuando ésta está disponible, o de los 
ácidos grasos de la síntesis endógena luego de la administración crónica de etanol. La oxidación de ácidos 
grasos ocurre en la mitocondria y se altera por cambios estructurales y funcionales de estas organelas. La 
capacidad respiratoria está deprimida, incluyendo la oxidación de fragmentos de 2 Carbonos provenientes 
de los ácidos grasos. La acumulación de acetil-CoA resultaría en un aumento de cetogénesis la cual puede 
observarse en pacientes con alcoholismo crónico. En contraste, la oxidación microsomal está aumentada. 
e) Disminución de la hidrólisis de los ésteres de ácidos grasos: la mayor disponibilidad de AG conduce al 
aumento de los ésteres de colesterol, los fosfolípidos y los triglicéridos. Otros mecanismos que podrían 
estar contribuyendo a dicho aumento postulan un descenso de la hidrólisis de estos compuestos, una 
actividad que es llevada a cabo en lisosomas por la lipasa ácida y las esterasas. 
 
 
 
19 
f) Descenso de la secreción de grasas hepáticas a la bilis: la concentración de fosfolípidos y de colesterol 
libre en la bilis está afectada en ratas tratadas con etanol. La administración de etanol frena la producción y 
excreción de ácidos biliares secundarios a un descenso de la enzima colesterol-7-alfa-hidrolasa.g) Descenso de la liberación de lipoproteínas séricas: la aparición de hígado graso inducido por ingesta 
de alcohol inicialmente se acompaña de hiperlipemia (tanto en el hombre como en los animales de 
experimentación), sugiriéndose que la misma se debe a un aumento de secreción de lipoproteínas. La 
retención de lipoproteínas en el hígado en una etapa posterior, es el resultado de una interferencia del 
etanol con la secreción de proteínas exportadoras asociadas a una alteración en los microtúbulos hepáticos 
según se describió anteriormente. 
 
2.2- Mecanismos de la hiperlipemia inducida por ingesta de etanol 
Los triglicéridos (TG) son hidrolizados extensivamente en todo el organismo y sus componentes -los 
ácidos grasos- son oxidados por varios tejidos o acumulados en el tejido adiposo, pero solamente son 
producidos de forma mayoritaria en 2 sitios: el intestino y el hígado. Si bien puede sospecharse que la 
hiperlipemia post-prandial producida por la ingesta de etanol puede deberse a una alteración en el vaciado 
gástrico y/o absorción de grasa, se demostró experimentalmente que este proceso es de poca importancia. 
La hiperlipemia alcohólica puede reproducirse experimentalmente aún si la participación del intestino es 
excluida, señalando al hígado como fuente principal. 
Los triglicéridos transportados en circulación como VLDL-TG pueden incrementarse cuando: 
a) aumenta la producción y liberación de lipoproteínas, incrementando así la velocidad de entrada a la 
circulación. Luego de varias semanas de una ingesta alcohólica se demostró un aumento de secreción 
hepática de lipoproteínas que capaz de producir hiperlipemia. 
b) se produce un descenso de remoción de los TG por los diferentes tejidos. En los tejidos extrahepáticos, 
donde se llevada a cabo la mayor parte de la remoción de TG, no se pudo demostrar “in vitro” cambio en 
las actividades enzimáticas Lipoproteínas Lipasas (LPL). No obstante, parte de la remoción de los TG y de los 
esteres del colesterol es llevada a cabo por el hígado, y pudo corroborarse por estudios un descenso de la 
actividad de la triglicérido lipasa hepática que podría causar hipertrigliceridemia. 
c) un efecto combinado de las dos situaciones antes mencionadas (Figura 8). 
2.2.1- Efectos de la ingesta aguda 
La administración oral o intravenosa de etanol que alcanza una concentración de 140-250 mg% produce 
hipertrigliceridemia. Este efecto se ve favorecido por la ingesta adicional de comidas ricas en grasa. La 
hipertrigliceridemia se debe a un aumento de la fracción VLDL. 
2.2.2- Efectos de la ingesta crónica 
Tanto en el hombre como en los animales de experimentación, la exposición crónica al alcohol conduce 
a hipertrigliceridemia. Esta hipertrigliceridemia es transitoria ya que la hiperlipemia disminuye por 
afectación de la salida de VLDL a medida que el hígado empeora. 
 
2.3. Interrelación entre lípidos séricos y hepáticos durante el proceso de injuria del hígado alcohólico. 
La asociación entre hígado graso y aumento en la producción de lipoproteínas séricas sugiere que la 
hiperlipemia alcohólica jugaría un rol compensatorio en relación a la acumulación de grasa, ya que la 
disponibilidad de lípidos intrahepáticos es el mayor determinante de la síntesis de lipoproteínas. En la rata 
este mecanismo se ve solo cuando la ingesta es crónica pero en el hombre se ve tanto en ingesta aguda 
como crónica, en forma más acentuada en la última. Esto indica que existe una adaptación de la capacidad 
hepática para la producción de lipoproteínas en respuesta a un aumento en la disponibilidad de grasa 
hepática. Se observa que cambios en los lípidos séricos, particularmente un descenso de VLDL, podría ser 
un indicador temprano de la transición de hígado graso a lesiones avanzadas. A medida que el daño avanza 
se observan alteraciones de las estructuras de las lipoproteínas que disminuyen la remoción de los 
remanentes de quilomicrones y VLDL. El colesterol sérico disminuye a expensas de la fracción esterificada 
con aumento del colesterol libre, asociado a un descenso de la actividad Lecitina-colesterol-acil-transferasa. 
 
 
 
20 
Figura 8. Posibles mecanismos de la hiperlipemia inducida por consumo de alcohol. 
 
 ACIDOS GRASOS 
 CO2 
 
 
 
 QUILOMICRONES 
 
 
 SINTESIS DE 
 ACIDOS 
 GRASOS 
 
 ACIDOS GRASOS 
 ACIDOS 
 GRASOS 
 
 
 
 VLDL 
 
 
 
 
 VLDL 
 
INTESTINO 
MUSCULO 
TEJIDO 
ADIPOSO 
HIGADO 
 
 
 
21 
3- METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS Y SÍNTESIS PROTEICA. 
La alimentación con etanol altera el metabolismo hepático de aminoácidos como la metionina y 
homocisteína, en el cual el N-5-metil-tetrahidrofolato se halla involucrado. La homocisteína está elevada en 
alcohólicos, debido en parte a la deficiencia de folato y a una menor actividad de la metionina sintasa. 
Como consecuencia se produce una acumulación de proteínas desenrolladas en el retículo endoplásmico 
(estrés del RE) que puede llegar a diferentes efectos que incluyendo aumento de proteínas proapoptóticas 
y un incremento de síntesis de lípidos para reparar las membranas celulares. 
Estudios en animales de experimentación han demostrado que el abuso de alcohol tanto crónico como 
agudo conlleva a una disminución en la velocidad de síntesis de proteínas, indicando que el alcohol impacta 
en la eficiencia de la traducción. Este efecto que ocurre luego de una ingesta aguda de alcohol, no se 
acentúa aún más en respuesta a una ingesta crónica; sin embargo en la cronicidad parece ejercerse en la 
elongación de la cadena proteica. 
 
 
VI- MECANISMOS MOLECULARES INVOLUCRADOS EN LA MAYOR SINTESIS Y MENOR OXIDACION 
DE ACIDOS GRASOS HEPATICOS POR CONSUMO DE ALCOHOL. 
Trabajos de investigación más recientes han revelado algunos caminos adicionales por los cuales el alcohol 
interfiere en el metabolismo de los lípidos 
1- EFECTO DEL ETANOL SOBRE LA OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS: PPAR. 
El consumo de etanol disminuye la unión del PPAR/RXR al DNA y por tanto puede influir en la 
expresión de diferentes genes, efectos que parecen ser mediados por el acetaldehído. El PPAR está 
también involucrado en la regulación de la maquinaria exportadora de ácidos grasos. La proteína 
transferidora de triglicéridos (MTP) que se necesita para el ensamblaje de las VLDL previo a su exportación 
está regulada positivamente por PPAR. Se ha encontrado que la MTP en hígado de animales alimentados 
con etanol está disminuída. 
2- EFECTO DEL ETANOL SOBRE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS: SREBP1 
Son factores de transcripción que regulan la síntesis de ácidos grasos, triglicéridos y colesterol. El 
aumento de la síntesis de novo de ácidos grasos en el hígado con la ingestión de etanol se correlacionó con 
la inducción de enzimas regulatorias, siendo el SREBP1 la clave en este sistema. El alcoholismo crónico 
aumenta el SREBP-1c maduro y activo pero no el SREBP-2, y experimentalmente se vio que este efecto 
podría ser mediado por el acetaldehído. Así, la exposición al alcohol conducea una regulación positiva del 
SREBP1 y sus enzimas blanco de la síntesis de novo de ácidos grasos. Las enzimas sintetasa de ácidos grasos 
(FAS), esteroil-CoA desaturasa (SDC), enzima málica (ME), ATP-citrato liasa y acetil-CoA carboxilasa (ACC) 
aumentan tanto en alcoholismo crónico como agudo. 
 
 
BIBLIOGRAFÍA 
- Ángel Gil. Tratado de Nutrición. Tomo I. Capítulo 30. Metabolismo del alcohol y de otros components de 
los alimentos. Ed. Panamericana. 2º edición (2010). 
-Baraona E, Lieber Ch S. Effects of ethanol on lipid metabolism. J of Lipid Research 20: 289-315 (1979). 
-Bing RJ. Cardiac metabolism: its contribution to alcoholic heart disease and myocardial failure. Circulation 
58:965-970 (1978). 
-Cederbaum AI, Lieber Ch S, Rubin E. Effect of chronic ethanol consumption and acetaldehyde on partial 
reactions of Oxidative Phosphorylation and CO2 production form citric acid cycle intermediates. Archives of 
Biochemistry and Biophysics 176: 525-538 (1976). 
-Crabb DW. First pass metabolism of ethanol: Gastric or hepatic, mountain or molehill. Hepatology 
25:1292-1294 (1997). 
-Kalant H, Khanna J, Seymour F, Loith J. Acute alcoholic fatty liver. Metabolism or stress. Biochem 
Pharmacol 24:431-434 (1975). 
 
 
 
22 
-Karinch AM, Martin JH, Vary TC. Acute and chronic ethanol consumption differenctially impact pathways 
limiting hepatic protein synthesis. Am J Physiol Endocrinol Metab 295 E3-E9 (2008). 
-Lieber Ch S. Alcohol, protein metabolism and liver injury. Gastroenterology 79:373-390 (1980) 
-Madison LL. Effects if ethanol on carbohydrate metabolism. Int Symp. Alcohol and the liver (1970). pp 50-
54. 
-Marmot MG, Shipley MJ, Rose G, Thomas BL. Alcohol and mortalitity: a U shaped curve. Lancet 580:3 
(1981). 
 -Mallow S, Bloch JL. Role of hypophysis and adrenals in fatty infiltration of livers resulting from acute 
ethanol intoxication. Am J Physiology 184:29-34 (1956). 
 -Molina PE. Alcohol-intoxicating roadblocks and bottlenecks in hepatic protein and lipid metabolism Am J 
Physiol. Endocrinol Metab 295:E1-E2 (2008). 
-Nassiff-Hadad A, Giral P, Brueckert E. Efectos del alcohol sobre las lipoproteínas. Rev. Cubana Med 36:51-
60 (1997). 
-Se IO, Cho-II K, Hui JC, Sang CP. Chronic ethanol consumption affects glutathione status in rat liver. J Nutr 
128:758-7863 (1998). 
-Seitz HK, Oneta CM. Gastrointestinal alcohol dehydrogenase. Nutrition Review 56:52-60 (1998). 
-Sozio M, Crabb DW, Alcohol and lipid metabolism. Am J Physiol. Endocrinol Metab 295:E10-E16 (2008). 
-Volpi E, Lucidi P, Crucianbi G, Monnachia F, Santoni S, Reboldi G, Brunetti P, Bolli G, Pieropaolo DF. 
Moderate and large doses of ethanol differentially affect hepatic protein metabolism in human. J Nutr 
128:198-203 (1998).