PARCIAL RESUELTO DE QUIMICA BIOLÓGICA (24)

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LIPIDOS 
Los lípidos son sustancias insolubles en agua y solubles en solventes orgánicos. Estos a su vez se clasifican en simples, como los ácidos 
grasos, las grasas neutras y las ceras; complejos, como los fosfoglicéridos, glucolípidos y las lipoproteínas; y asociados, como las 
prostaglandinas, los terpenos y los esteroides. Se caracterizan por no ser compuestos poliméricos, como los HdC, AN, etc. 
 
ÁCIDOS GRASOS 
Los lípidos a estudiar son los triglicéridos (TG), el colesterol y los Ácidos Grasos (AG o FA por Fatty Acid). Estos AG pueden ser 
saturados o insaturados, siendo muy importantes el ácido linoleico (18 C, insaturaciones en C-9 y C-12) y ácido linolénico (18 C, 
insaturaciones en C-9, C-12 y C-15) llamados esenciales dado que el hombre no posee enzimas para sintetizarlos, y son componentes 
fundamentales de las membranas celulares, y deben ser incorporados en la dieta. 
 
Ampliar clasificación, características y estructuras en la clase teórica 
Funciones de los lípidos 
 Estructurales: son componentes esenciales de las membranas biológicas (principalmente fosfolípidos) 
 Energéticas: 
o sirven como depósitos de energía (triglicéridos) 
o gran importancia nutricional: lípidos de la dieta son fuente importante de calorías (aportan 9 kcal/g) 
 Participan en vías de señalización intracelular e intercelular 
 Actúan como agentes emulsionantes 
 Participan del transporte de vitaminas liposolubles 
 Actúan como lubricantes de superficies corporales 
 Actúan como aislantes térmicos (TA) y eléctricos (nervios mielinizados) 
DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN DE LOS LÍPIDOS 
 
El metabolismo de los lípidos comienza en la boca, a través de la LIPASA LINGUAL secretada por las glándulas salivales, que actúan a 
un pH óptimo de 4-5, y toman como sustrato ésteres de TG de ácidos grasos de cadena mediana o corta y producen AG libres y 1-2 
diacilgliceroles (DAG). También existen las lipasas gástricos, secretadas en el estómago 
Al pasar al intestino, la vesícula biliar secreta bilis. La bilis contiene sales biliares que actúan como detergentes disminuyendo la 
tensión superficial, provocando la emulsificación de las grasas formando micelas. Estas micelas formadas tienen en su superficie la 
cara hidrófila de las sales biliares, y en su interior la cara hidrófoba y las TG. A su vez, las micelas van a favorecer la acción de la lipasa, 
la absorción de vitaminas y estimular la producción de bilis. 
 
La secreción de las sales biliares y la producción de las micelas, como también la presencia de colesterol activan la secreción de 3 
enzimas pancreáticas: 
1) LIPASA PANCREÁTICA: su sustrato son los TG, a los cuales hidroliza en sus enlaces ester en posición 1 y 3, siendo los productos 
principales AG y 2- monoacilglicéridos (MAG). Esta enzima es activada por las sales biliares. Los AG van a seguir formando parte 
de las micelas. 
2) COLESTEROL ÉSTER HIDROLASA (COLESTEROL ESTERASA): también producida por el páncreas y activada por sales biliares, toma 
como sustrato los ésteres de colesterol y produce colesterol libre y AG. 
3) FOSFOLIPASA A2: es secretada como proenzima y es activada por tripsina y Ca2+, sus sustratos son fosfolípidos (PL o FL) y 
produce AG y un compuesto llamado lisofosfolípidos (igual estructura que los PL pero sin el AG del C-2). 
Los productos generados son absorbidos a favor de su gradiente a través del ribete en cepillo de los enterocitos (células intestinales), 
es decir, por difusión simple. Si los AG están unidos a las sales biliares, su velocidad de absorción aumenta significativamente. 
 
En base a los productos, alrededor del 72% de los 2-MAG son absorbidos, el resto de ellos (28%) son usados como sustrato de una 
enzima isomerasa que los transforma en 1-MAG de los cuales el 6% correspondiente a ese 28% transformado son absorbidos. Al 22% 
restante, la lipasa pancreática los transforma en AG y glicerol (ya que ahora que están en posición 1 si puede actuar, en posición 2 no 
podía), y son absorbidos. 
Dentro de la pared intestinal, los AG libres no pueden estar como tales debido a que son tóxicos para la célula, por lo que la enzima 
ACIL-COA SINTETASA los toma junto con coenzima A y ATP para formar Acil-CoA, un precursor de TG. Por otro lado, el 1-MAG a través 
de una lipasa intestinal, libera el AG (que es transformado a Acil-CoA) y el glicerol que por una gliceroquinasa es transformado a 
glicerol-3-fosfato (glicerol-3-P), que parte de este compuesto proviene también de la glucólisis; y este glicerol es transformado por 
enzimas de esterificación a TG. 
El camino más importante es la vía del MAG, donde al 2-MAG (recordar que el 72% 
de lo absorbido era este), se le esterifica primero un acilo graso, catalizado por la 
enzima MONOGLICÉRIDO ACIL TRANSFERASA; y luego se le adiciona el otro acilo 
graso, catalizado por la DIGLICÉRIDO ACIL TRANSFERASA, generando el TG. Estos 
TG formados no pueden salir a la circulación libres, sino que se asocian a 
colesterol libre, colesterol esterificado, a fosfolípidos y a una apolipoproteína B 
(apoproteína B o Apo-B) sintetizada en las células intestinales. Todos estos 
compuestos forman el quilomicrón, que salen por vía linfática y luego a la 
circulación en general. 
En los quilomicrones se puede distinguir una zona interna compuesta por TG y 
colesterol esterificado (CE) que es muy hidrofóbica, una zona externa hidrofílica 
compuesta por las apoproteínas y las cabezas polares de los PL, y una región media 
cercana a la supeficie donde se ubica el colesterol libre (CL). 
LIPOPROTEÍNAS 
Los lípidos absorbidos por el intestino, así como también los 
lípidos endógenos, no pueden circular libremente por la sangre 
debido a que son insolubles en agua. Estos son transportados por 
lipoproteínas, unas estructuras compuestas por TG, PL, CE, CL; y una 
parte proteica que son las apoproteínas. Estas lipoproteínas si 
pueden viajar por el plasma ya que en su exterior son hidrofílicas (por 
los PL y las apo). 
Existen 4 grupos mayores de lipoproteínas: 
1) Quilomicrones: son lipoproteínas generadas por la absorción de los 
lípidos a nivel intestinal 
2) VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad, que son generadas por el hígado 
para el transporte de los TG. También se las llama pre-beta-lipoproteínas 
3) IDL: Lipoproteinas de densidad intermedia 
4) LDL: lipoproteínas de baja densidad, producto del catabolismo de las VLDL 
5) HDL: lipoproteínas de alta densidad o alfa-lipoproteínas, que intervienen en el metabolismo de las VLDL y los 
quilomicrones y en el transporte del colesterol. 
La clasificación en base a la densidad resulta de la relación de lípidos a proteína, y como la grasa es menos densa que el agua, las de 
menos densidad tienen un mayor contenido de lípidos. 
También pueden ser clasificadas por diámetro (quilomicrones de mayor diámetro y HDL de menor) o por Peso Molecular 
(quilomicrones de mayor peso y HDL de menor). 
 
 
Una lipoproteína típica consiste en un 
núcleo lipídico formado en gran parte 
por TG y CD rodeado por una 
monocapa de fosfolípidos (a excepción 
de las HDL) y colesterol libre. Además, 
poseen una fracción proteica formada 
por las apoproteínas que pueden ser 
integrales (no removibles), en tanto 
que otras pueden ser transferidas 
libremente. 
 
FUNCIÓN Y DISTRIBUCIÓN DE LAS APOPROTEÍNAS 
Las apolipoproteínas tienen 3 funciones principales: 1) Activadores o cofactores de enzimas; 2) Unión a receptores (sirven como 
ligandos); 3) Formación de nuevas partículas en el plasma a través del intercambio de lipoproteínas y lípidos (pseudolipoproteínas) 
Las apoproteínas se clasifican en 5 familias: A, B, C, D y E; y cada familia tiene distintas apo. Todas las familias excepto la B pueden 
intercambiarse con las otras lipoproteínas, la Apo-B comienza y termina en el mismo ciclo. 
 
Observación: las ratas no son buenos modelos para hacer pruebas de colesterol, ya que no son propensos a la ateroesclerosis porquepueden sintetizar tanto B-100 como B-48 en el hígado, mientras que el hombre sintetiza la B-100 en hígado y la B-48 en intestino. 
Entonces, la rata al tener 2 Apo capaces de transportar colesterol hace que no se deposite el colesterol en los tejidos. 
Observación: la Apo-C2 activa a la Lipoprotein Lipasa (LPL), mientras que la Apo-C3 realiza la función inversa, inhibe la acción de esta 
enzima. 
METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS 
 
METABOLISMO DE LOS QUILOMICRONES 
La mayor parte de los TG exógenos van a ser vehiculizados en la molécula del quilomicrón. Los TG que no lo hacen, son los TG de 
cadena media o corta, son metabolizados por lipasas de las células de la mucosa generando AG de cadena media o corta y glicerol; 
que se unen a la albúmina y van directamente a hígado. 
El quilomicrón naciente Qn (formado por exocitosis de las células intestinales) tiene una Apo-B48 y una Apo-A (mezcla de Apo-A1, 
Apo-A2 y Apo-A3). Estos quilomicrones drenan en los vasos quilíferos del intestino delgado, transportándose vía linfática hasta su 
desembocadura en la sangre, en donde se distribuye a los tejidos. 
Cuando este Qn circula en sangre, toma de un pool de HDL (que se encuentra en circulación) la Apo-C (función de activador 
enzimático ∆) y la Apo-E (función de unión a receptores *). Ese pool funciona como un reservorio de Apo-C (su síntesis es lenta pero 
tiene una vida media más larga en el plasma). Cuando este pool cede Apo-C y Apo-E, también pierde CE (colesterol esterificado?) a 
través de la proteína transportadora de CE, que va a formar parte de otras lipoproteínas. 
Para mantener el balance de los elementos, la molécula del Q pierde su Apo-A y cierta porción de PL, que van a formar parte de la 
HDL-3. De esta manera se transforma en un Quilomicrón maduro o suero. 
Así, gracias a la presencia de la Apo-C (Apo-C2 y Apo-C3 tomado del pool), el Q maduro va siendo delipidado en los tejidos adiposo, 
muscular, esquelético y cardíaco gracias a que sobre él actúa la LIPOPROTEÍNA LIPASA que se encuentra en la superficie de las 
células endoteliales de los capilares sanguíneos de dichos tejidos, y es activada por la Apo-C2 (que es el cofactor de la enzima y se une 
a través de una cadena de polisacáridos). La acción de esta enzima provoca la pérdida de TG que son hidrolizados a 2-MAG y AG, y 
esos 2-MAG son transformados a AG y glicerol por la enzima que está presente llamada MONOGLICEROL HIDROLASA. El glicerol va 
al hígado, y los AG liberados pueden regresar a circulación unidos a la albúmina o transportarse al tejido (esto sucede en mayor 
medida). El quilomicrón pierde también la Apo-C, y ésta vuelve a formar parte del pool original de HDL. Al actuar la LPL, el Q maduro 
se transforma en Q remanente. 
 
La función de la Apo-C3 evita la DELIPIDACION COMPLETA del Qm en los tejidos. El Qr se dirige al hígado para ser removido gracias a 
un receptor de Apo-E. Si en esta molécula estuviese presente la Apo-C3, ésta inhibe la unión de la Apo-E con su receptor, y permite 
que continúe la degradación del Q en los tejidos extrahepáticos. Cuando la Apo-C vuelve al pool, el Qr ahora sí es removido en el 
hígado gracias al receptor de Apo-E. En primer lugar es incorporado por endocitosis, y luego digerido por el lisosoma, el cual degrada 
las partes proteicas en AA, el CE en CL, y los TG en AG y glicerol (que van a ser reutilizados en el hígado). 
 
 
Observación: La Apo-C3 es un inhibidor de la LPL, pero en condiciones normales, la relación Apo-C3/Apo-C2 no es suficiente para 
inhibirla (esta relación debería ser mayor a 20), pero su concentración es lo suficientemente elevada para inhibir al receptor de Apo-E 
Observación: El colesterol exógeno que ingresa a las células, luego del metabolismo de los quilomicrones cuyo producto final es CL, 
regula la síntesis de colesterol a nivel hepático, ya que esta síntesis depende en parte de la cantidad de CL presente en el tejido. 
METABOLISMO DE LAS VLDL 
La mayoría de las VLDL son de origen hepático, y son el transporte de los TG desde el hígado hasta los tejidos extra hepáticos. Estos 
TG que transporta son los TG endógenos, que fueron sintetizados de novo a partir de acetil-CoA y por esterificación de los AG que 
llegan unidos a la albúmina desde el tejido adiposo. Cuando el hígado la sintetiza, esta VLDL tiene mucho menor contenido de TG 
(55%) comparada a los quilomicrones (90%), posee un poco más de CE que los Q, y en la superficie posee PL, Apo-B 100 y Apo-E. 
La cantidad de Apo-E que tiene la VLDL naciente no es la suficiente para ser metabolizada, y al salir a la circulación, de forma similar a 
los Q, va a tomar del pool de HDL Apo-C (2 y 3) y Apo-E, al mismo tiempo que pierde CE por su proteína transportadora. Para 
mantener el balance de sus componentes, la VLDL también va a perder PL que van a formar parte de otra HDL3. 
Ahora como VLDL suero, la Apo-C2 va a actuar de forma similar como lo hace con los Q, activando a la LPL y provocando la 
delipidación de los TG en los tejidos periféricos. Pierde entonces, parte de ApoC, junto con PL y CE que van a formar parte de 
vesículas lipoproteicas y HDL2. La molécula resultante, es una IDL (lipoproteína de densidad intermedia), y tiene algo de ApoC, 
ApoB-100 y ApoE. Esta IDL, puede ahora tomar 2 caminos: puede unirse a su receptor ApoE100 en el hígado y ser removida, o 
puede ser modificada (debido al poco contenido de ApoC que le queda) por la LPL o por la LH (lipasa hepática, ubicada en los 
capilares hepáticos) y ser transformada en LDL (lipoproteína de baja densidad). En esta transformación perdió su ApoE (por lo que 
no puede unirse a esos receptores hepáticos), el resto de ApoC, CE, PL y casi todos sus TG. 
En base a la remoción de la IDL, solo 1 de cada 1000 por vuelta que llegan al hígado es removida, el resto es transformado a LDL. 
Ahora, la LDL puede ser removida en el hígado a través del receptor B-100, pero el camino de ésta es fundamentalmente hacia los 
tejidos periféricos con receptores ApoB. 
 
 
Debido a esto se dice que el hombre es susceptible a presentar problemas de aterogénesis, ya que una muy pequeña parte de las IDL 
son metabolizadas en hígado, siendo redirigidas a tejidos periféricos, donde el colesterol es reesterificado, a diferencia del hígado que 
lo metaboliza. 
Observación: En base a lo mencionado anteriormente, la rata no es susceptible a problemas de aterogénesis ya que al poseer 
receptores B-100 y B-48 en hígado, del 80-90% de las VLDL son transformadas a IDL y metabolizadas; mientras que en el hombre no 
llegan al 40% las IDL. 
Además de la glándula 
mamaria, los tejidos 
intestinal y hepático son 
los únicos donde se 
excretan lípidos 
particulados. 
Los quilomicrones y las 
VLDL son incapaces de 
atravesar las células 
endoteliales de los 
capilares sin una 
hidrólisis previa. 
El hombre necesita 6 horas para transformar la VLDL en IDL, mientras que la rata solo 1 hora.; y el pico máximo de LDL se da en 24 
horas, tiempo suficiente para que la LDL llegue a todos los tejidos. 
 
Observación: en los metabolismos explicados se puede ver como la ApoB es la única apoproteína que no se intercambia para formar 
otras lipoproteínas, como son la ApoC y la ApoE. 
Observación: si bien la función principal de las VLDL es la de transportar los lípidos endógenos, hay situaciones en que con dietas 
muy bajas en grasas, las células intestinales sintetizan VLDL. En dietas normales (ricas en grasas) el transporte de los lípidos 
exógenos está dado fundamentalmente por los Q y el aporte de las VLDL es muy poca. Pero al disminuir el contenido de grasa, esta 
contribución se va haciendo más parecida. 
En todas las curvas se nota un pico de TG de 5 a 8 horas luego de la ingesta, y a las 10 horas ya se alcanzan los valores basales, y esto 
es lo que importa al realizarse una determinación plasmática de lípidos. 
METABOLISMO DE LAS HDL 
Las lipoproteínas de alta densidad tienen su origen en el hígado,en el intestino delgado y en algunas células periféricas. Estas no 
tienen forma esférica, sino que poseen una forma de disco compuesta por una bicapa fosfolipídica, CL, ApoA (principalmente A1), 
ApoC y ApoE. Cumplen dos funciones importantes: 1) actúan como reservorio de Apo C y E, las cuales son requeridas en el 
metabolismo de Q y VLDL como hemos visto; 2) toman el colesterol de los tejidos periféricos y lo dirigen hacia el hígado para ser 
metabolizado, mediante un TRANSPORTE INVERSO DEL COLESTEROL. Al colesterol contenido en estas lipoproteínas se lo conoce 
como colesterol bueno. 
Sobre la HDL naciente va a actuar la enzima LCAT (Lecitin Colesterol Acil Transferasa) que necesita de ApoA1 para ser activa. Esta 
enzima es de origen hepático pero actúa en el plasma y su función es transferir un AG desde la lecitina (fosfolípido superficial) al 
grupo 3-OH del colesterol, transformándolo en CE y convirtiendo la lecitina en lisolecitina. 
El CE formado penetra en el interior hidrófobo de la HDL, mientras que la lisolecitina, que es muy nociva, se une a la albúmina en el 
plasma. La reacción continúa generando un núcleo hidrofóbico que empuja a la doble capa hacia el exterior hasta que se forma una 
HDL pseudoesférica cubierta por una película superficial y apoproteínas polares, que se la denomina HDL madura (HDL3). De este 
modo, el sistema LCAT interviene en la eliminación del exceso de colesterol no esterificado de los tejidos. 
Se ha propuesto un ciclo de las HDL para explicar el transporte inverso de colesterol. El ciclo considera la captación y esterificación 
del colesterol mediante HDL3, que a su vez se torna menos densa debido al contenido de CE que adquirió formando HDL2. La lipasa 
hepática hidroliza PL y TG de la superficie de HDL2, liberando el colesterol para la captación hepática, lo que permite la formación 
de HDL3 más pequeños y más densos, con lo que el ciclo se repite. 
En el hígado, el colesterol es degradado a nivel lisosomal y se vuelve a liberar CL por la acción de una enzima hidrolasa, o pasa a 
síntesis de ácidos biliares, o a otros procesos metabólicos. 
 
 
 
 
 
 
Enzimas relacionadas con el transporte lipídico 
ENZIMA SUSTRATO LP SUSTRATO LIPÍDICO PRODUCTO SITIO DE ACCIÓN ACTIVACIÓN 
LPL 
Qm, VLDL TG AG 
Capilar sanguíneo asoc. a tejido 
adiposo, mamario, cardíaco y 
hepático (en el recién nacido) ApoC2 
LH HDL2 y Qr TG, PL AG capilar hepático 
LCAT HDL3 CL CE Plasma (sint hepát) ApoA1 
LA 
Lipasa ácida LDL, Q naciente CE,TAG C, AG Lisosoma 
ACAT 
Colesterol 
aciltransferasa - CL CE REL 
LSH 
- TAG AG Adipocito cAMP (PKA) 
 
 
 
 
FUENTE DE ÁCIDOS GRASOS PARA LA SÍNTESIS DE VLDL-TG 
Cuando el hígado secreta las VLDL nacientes, a través de varios ciclos van a sufrir la delipidación en los tejidos periféricos por la acción 
de la LPL. Durante todo este proceso, cierta cantidad de los TG (“x mol”) fueron removidos de las lipoproteínas, y las lipoproteínas 
que contienen aún algo de TG son regresadas al hígado y son delipidadas por la acción de la LH. Esos AG generados van a formar un 
pool de AG, que también está formado por los AG de la síntesis de novo en el hígado y por los AG provenientes de la lipólisis en el 
tejido adiposo. Este pool de AG está en equilibrio con un pool de secreción que va a dar lugar a las VLDL y el pool de almacenamiento 
que los va a mantener en el hígado, y cuando lo requiera, se desplaza el equilibrio para la secreción de las VLDL. 
SALIDA DEL AG DEL TEJIDO ADIPOSO 
El tejido adiposo es el principal sitio de almacenaje de TG del 
cuerpo. Estos depósitos de TG están continuamente 
experimentando lipólisis y reesterificación. Los TG de reserva 
salen del tejido adiposo fundamentalmente como AG, y de 
acuerdo a las necesidades metabólicas del organismo, se 
determina como salen, hacia qué sitio van y como se 
metabolizan. Dentro de este tejido hay un pool de TG y una 
LIPASA SENSIBLE A HORMONAS (LSH), que es la que va a 
clivar los TG liberando los AG y glicerol. Esta enzima es 
sensible tanto a hormonas lipolíticas (adrenalina o 
noradrenalina) como lipogénicas. 
En período de ayuno, las hormonas adrenalina o 
noradrenalina van a unirse a sus receptores en la membrana 
celular del adipocito, estos pueden ser β-adrenérgicos (β1, β2 
y β3) que son estimulatorios, o α-adrenérgicos que bloquean 
a los anteriores funcionando como antagonistas. La adrenalina al unirse al receptor β-adrenérgicos va a activar a la enzima 
Adenilato Ciclasa que se encuentra también en la membrana, y ésta enzima unida a una proteína Gs, va a transformar el ATP en 
AMPc. El AMPc generado activa a la Proteína Quinasa A (PKA), que va a fosforilar a la LSH dejándola activa, y a las Peripilinas, que 
son proteínas que funcionan de barrera, impidiendo que la LSH actúe. Para que la degradación ocurra, tanto las peripilinas como la 
LSH deben estar fosforiladas. Cuando ambas quedan fosforiladas, la LSH degrada los TG a AG y a 2-MAG. Luego, ese MAG es 
degradado gracias a la acción de una hormona MONO GLICEROL LIPASA (MGL) a AG y glicerol. Puesto que el tejido adiposo no puede 
aprovechar con facilidad al glicerol, este es enviado al hígado o riñón, y los AG se unen a la albúmina y viajan tanto al hígado como a 
otros tejidos. 
En el caso contrario, en un período post pandrial, al unirse la insulina a su receptor en la membrana plasmática, activa a la enzima 
Fosfoinositol-3-Quinasa (PI3K), y ésta activa a la enzima FOSFODIESTERASA que se encontraba inactiva. Esta enzima toma el AMPc 
(AMP 5´3´) y lo transforma en AMP 5´. Este compuesto no puede activar a la LSH, por lo que el proceso de lipólisis se inhibe. Por 
esta razón se dice que la insulina es una hormona antilipolítica. La insulina también aumenta la síntesis y el traslado de la LPL en el 
tejido adiposo. 
SITIOS DE CONTROL DE LA LIPÓLISIS: 
 Sitio de control 1: cuando activamos un receptor alfa-adrenérgico unido a la proteína Gi inhibe la adenil ciclasa. 
 Sitio de control 2: cuando hay una lipólisis exacerbada se inhibe la adenilato ciclasa. 
 Sitio de control 3: los glucocorticoides son otras hormonas que favorecen la lipólisis, pero no en una vía tan directa como lo 
hacen los beta-adrenérgicos, estimulando la LSH. 
 Sitio de control 4: la fosfodiesterasa, a través de su activación por la insulina, inhibe la lipólisis. 
 Sitio de control 5: es a través de la Lipasa Fosfatasa que es capaz de desfosforilar a LSH, inactivando la enzima y por lo tanto 
inhibiendo la lipólisis. 
 
 
 
RUTA DEL TRANSPORTE DE ÁCIDOS GRASOS 
Los AG sólo pueden llegar a los tejidos ya sea unidos a la albumina sérica (movilización plasmática) o pueden llegar formando parte 
de los TG, en los quilomicrones o en las VLDL. 
 
 
En el endotelio celular existe una proteína denominada ABP (Alb. Binding Protein), que se une a la albúmina, desplazando los AG 
para que éstos puedan llegar primero al espacio intersticial, y luego al citoplasma donde van a ser metabolizados. Existen dos 
formas de atravesar el endotelio celular: 1) En los hepatocitos, el endotelio de las sinusoides hepáticos posee espacios que le 
permiten al AG pasar directamente al espacio intersticial (Transporte paracelular). 2) Por difusión a través de la célula endotelial 
(transporte transcelular). Esto sucede en riñón y en el músculo ya que los capilares asociados a esos tejidos no poseen esos espacios 
intercelulares. 
 
Ya en el espacio intersticial se unen a la albúmina nuevamente, y también en la membrana plasmática se encuentra una ABP, que 
toma la albúmina, y libera los AG. Esos AG van a pasar al citoplasma por 2 mecanismos diferentes. 
1) Uniéndose a una FABP (proteína de unión a AG), que es por la cual pueden atravesar la membrana plasmática. 
2) A través de una simple difusión de la capa bicapa fosfolipídica. 
 
Ya dentro de la célula, los AG se van a mover siempre unidos q su proteína transportadora, debido a su toxicidad, y dependiendo 
de la longitudde los AG van a ser dirigidos a ciertos lugares de la célula. En las organelas donde pueden ser direccionados se 
encuentra la enzima Acil-CoA Sintetasa, que tiene varias isoformas, y ésta va a tomar el AG junto con coenzima A y ATP para formar 
Acil-CoA (el cual se va a mantener FABP, siendo así como se transportan los AG dentro de la célula). Estos Acil-CoA pueden cumplir 
diferentes funciones: 
 Formar parte de los Fosfolípidos (con el glicerol, ejemplo, lecitina); 
 Esterificarse, y formar parte de los TG (que a su vez ambos, por turnover tanto fosfolípidos como TG van a liberar AG); 
 Como Acil-CoA puede β-Oxidarse, para ingresar al ciclo de Krebs, y producir energía en forma de ATP; 
 Dependiendo de la longitud de la cadena, podrán actuar como moléculas de transmisión de señales, por ejemplo, los AG de 
cadena muy larga, poliinsaturados de la serie n3, van a ser ligandos de receptores nucleares hepáticos, como puede ser el 
PPARα o el SREBP, o de otros receptores que se encuentran en el hígado y que van a regular la actividad de distintos genes 
relacionados con la oxidación de las grasas o de síntesis lipídica. 
 
 
CATABOLISMO DE ÁCIDOS GRASOS: β-OXIDACIÓN 
 
En este proceso, las moléculas de Acil-CoA, a través de una serie de reacciones químicas, son oxidadas en la mitocondria para la 
producción de energía en forma de ATP. La oxidación de AG es un proceso aerobio y los tejidos más oxidativos son el músculo 
cardíaco y esquelético, aunque el hígado también parte de los AG se van a oxidar. Como primer punto, los AG deben estar activados 
para empezar su oxidación: 
 
𝑅 − 𝐶𝑂𝑂𝐻 + 𝐴𝑇𝑃 + 𝐶𝑜𝐴 − 𝑆𝐻 + 𝑀𝑔2+ → 𝑅 − 𝐶𝑂 − 𝑆 − 𝐶𝑜𝐴 + 𝐴𝑀𝑃 + 𝑃𝑃𝑖 
 𝑃𝑃𝑖 → 2𝑃𝑖 (𝑝𝑜𝑟 𝑎𝑐𝑐𝑖ó𝑛 𝑑𝑒 𝑝𝑖𝑟𝑜𝑓𝑜𝑠𝑓𝑎𝑡𝑎𝑠𝑎) 
 
 
La reacción de activación ocurre en el citoplasma y requiere de ATP, de la coenzima A libre, de Mg2+ como cofactor y de la enzima 
Acil-CoA Sintetasa. Esta enzima se encuentra en el RE y en la membrana externa mitocondrial. Las isoformas de esta enzima que 
actúe va a depender del n° de carbonos del AG (los de cadena corta son de 8-10 C, mediana hasta 14 C, y cadena larga 16 o más). 
Como los Acilos-CoA no pueden pasar la membrana externa mitocondrial (los de cadena corta ingresan directamente como 
acilosCoA, los de cadena mediana y larga no), existe un transportador que les permite atravesar esta membrana, la Carnitina 
Aciltransferasa I. Esta enzima utiliza la carnitina para formar, junto con el Acil-CoA, una molécula de Acilcarnitina con la liberación 
de CoA-SH. Esa Acilcarnitina atraviesa la membrana interna por un transportador de carnitina, en un transporte acoplado con la 
salida de una molécula de carnitina. Una vez en la matriz mitocondrial, la acilcarnitina reacciona con Co-A, por la acción de la 
Carnitina Aciltransferasa II, formando nuevamente carnitina y Acil-CoA. 
De las 2 enzimas, la Carnitina aciltransferasa 1 es fundamental en la regulación de la oxidación, ya que ésta es inhibida por malonil 
CoA, que es el primer eslabón en la síntesis de AG, por lo que al haber malonil CoA en el medio, se inhibe el catabolismo de los AG. 
La activación de los AG más pequeños y su oxidación pueden ocurrir en el interior de las mitocondrias. Para esto otra enzima, la 
Carnitina Acetiltransferasa, que se encuentra en las mitocondrias, cataliza la transferencia de grupos acilo de cadena corta entre la 
CoA-SH y la carnitina. 
 
 
β-OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS SATURADOS 
En el proceso de oxidación de los AG, por cada vuelta se liberan 2 
átomos de C (correspondientes a un acetil CoA), mediante la 
ruptura del enlace entre los átomos de carbono alfa(2) y beta (3), 
de aquí el nombre de beta-oxidación. Cada vuelta consta de 4 pasos, 
que son deshidrogenación, hidratación, deshidrogenación y tiólisis 
esquematizados: 
 
En el primer paso, la Acil-CoA deshidrogenasa produce una oxidación 
en C-3 a expensas de la reducción de FAD a FADH2. Este cofactor 
reducido es capaz de producir 2 ATP en la cadena respiratoria 
gracias a la coenzima Q. En el segundos paso, la enzima Enoil-Coa 
hidratasa incorpora una molécula de agua para saturar el doble 
enlace. En el tercer paso, el NAD+ es reducido a NADH a expensas de 
la deshidrogenación sobre el C-3, por la acción de la 3-L-Hidroxiacil-
CoA deshidrogenasa. La cantidad de cofactor reducido genera en la 
cadena respiratoria 3 ATP. Por último, se incorpora una CoA-SH y por 
acción de la Beta-cetoacil Tiolasa dando como producto final un acil-
CoA con 2 carbonos menos que el original y un Acetil-CoA. 
Destino del Acetil-CoA: 1) Ciclo de Krebs (y metabolizarse 
completamente a H2O, CO2 y ATP); 2) Síntesis de AG de novo, 
colesterol o a la formación de cuerpos cetónicos. 
Destino del Acil-CoA: vuelve a entrar en este ciclo hasta finalmente 
terminar en Acetil-CoA. 
 
El número de vueltas que da un AG saturado es n= (N°C/2)-1; y el 
número de ATP producido es = 5*n - 2 ATP (que son los que se 
usaron en la activación del AG). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Rendimiento general del proceso 
 
 
 
β-OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS SATURADOS CON NÚMERO IMPAR DE CARBONOS 
 
 
β-OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS INSATURADOS 
Para la oxidación de los ácidos grasos insaturados, se toma como ejemplo el ácido oleico (18C) con doble enlace en C9 y 10: 
Este AG va a eliminar los 6 primeros carbonos en 3 vueltas produciendo 3 acetilCoA (la parte terminal no tiene dobles enlaces, se trata 
como un saturado). Resulta un AG con 12 átomos de C y el doble enlace en posición 3-4 CIS. Para poder ser oxidado necesita pasar a 
la posición 2-3 TRANS, y para ello interviene la Δ-3,4-cis-2,3-trans-isomerasa; para transformar el enlace CIS 3-4 en TRANS 2-3. La 
primer deshidrogenación que lleva acabo la Acil-CoA deshidrogenasa, se da en posición TRANS, para dar el 2,3-trans-enoil-CoA, el 
cual puede seguir la β-Oxidación hasta completar todas las etapas. 
 
 
El ácido oleico posee 18 C, por lo que da 8 vueltas. Si en cada vuelta se producen 5 ATP, se tendran 40 ATP. A estos se les resta los 2 
ATP de la activación del AG; quedan 38 ATP, pero a su vez, cuando se comienza el cuarto ciclo, y actúa la Δ-3,4-cis-2,3-trans-
isomerasa, el acilCoA ya está dehidrogenado, no necesita que se reduzca el FAD: la acción de la DH es formar un doble enlace que ya 
está formado en este ácido, es por ello que no se necesita la acción de la DH. Se Tiene un FADH2 menos, es decir, 2 ATP menos, o sea 
36 ATP. 
 
 
Para el AG esencial linoleico (∆9-10 y ∆12-13), el proceso al principio es de forma igual al oleico, primero da 3 vueltas perdiendo 6 C, 
luego actúa la Δ-3,4-cis-2,3-trans-isomerasa y genera un Acetil-CoA más. Pero ahora, con la segunda insaturación, esta enzima no 
puede actuar, ya que esta actúa solo si el doble enlace es 3-4 cis, y en este caso es 2-3 cis. En este punto actúa ahora la Hidratasa 
(que en un saturado actuaba en 2-3 trans) que también puede actuar en 2-3 cis, solo que en vez de generar 3-L-hidroxiacil-CoA, 
genera 3-D-hidroxacil-CoA, esta enzima no distingue entre los isómeros cis y trans. Como para la siguiente reacción no puede actuar 
la 3-L-hidroxacil-CoA deshidrogenasa para isómeros D, la enzima EPIMERASA lo transforma a L y ahora si continua el ciclo. Como 
resultado se obtienen 34 ATP, (40 ATP de las 8 vueltas, -2 ATP de la activación y -4 ATP debidos a que no actúa la acilCoA 
deshidrogenasa). 
 
OXIDACIÓN PEROXISOMAL (AG DE MÁS DE 18C) 
 
Dentro de una célula, la relación entre la presencia de peroxisomas y mitocondrias es de 1 a 4. La oxidación peroxisomal ocurre para 
los AG de cadena muy larga (AG de 20 o 22C, con 5 o 6 insaturaciones), y este proceso constituye solo el 10% de la oxidación total de 
AG (bajo ciertas condiciones puede llegar del 20-30%), y NO produce ATP. 
En este proceso, la primera reacción utiliza una OXIDASA, que está acompañada de una flavoproteína que transfiere electrones 
desde el FADH2al O2 para formar H2O2 (muy tóxico), el cual por acción de una catalasa se transforma en agua y O2. En la oxidación 
mitocondrial, el AG es llevado hasta acetil-CoA, mientras que en esta oxidación, se genera como máximo Octanoil-CoA (AG con 8C). 
Este producto ahora puede unirse a la carnitina y terminar de oxidarse en la mitocondria (pasa directo por ser AG de cadena corta). 
Otra diferencia entre las 2 oxidaciones es que los cofactores reducidos no se utilizan para generar ATP, sino que son exportados 
para su reoxidación. 
No todos los AG de cadena larga van a ser oxidados en los peroxisomas, sino que otros pueden ser reesterificados y pasar a formar 
parte de los PL de la membrana; esto va a depender de los receptores PPARα que tienen los peroxisomas y de los AG de cadena larga 
(los ligandos). Al haber una alta concentración de TG de cadena larga, se van a unir y activar a los peroxisomas. 
 
OTROS TIPOS DE OXIDACIONES 
 
CETOGÉNESIS: FORMACIÓN DE CUERPOS CETÓNICOS 
Los cuerpos cetónicos se forman principalmente en el hígado, a nivel mitocondrial. Sucede cuando hay un alto índice de oxidación de 
ácidos grasos. El acetoacetato y el beta-hidroxibutirato se transportan a tejidos extrahepáticos (musculo esquelético, cardiaco, 
cerebro en inanición) y se utilizan como fuente de energía. La acetona se produce en menos cantidades, y no es fácilmente oxidable. 
Gran parte se volatiliza en los pulmones, exhalándose. 
 
La cetogénesis es una adaptación metabólica para la inanición. En ciertas condiciones metabólicas relacionadas con un índice alto 
de oxidación de AG, el hígado produce cantidades considerables de cuerpos cetónicos, como por ejemplo el β-hidroxibutirato, el 
acetoacetato y la acetona. El hígado parece ser el único órgano que agrega cantidades significativas de cuerpos cetónicos a la sangre, 
mientras que los tejidos extrahepáticos los utilizan como sustratos respiratorios. Normalmente, estos cuerpo cetónicos están en una 
muy baja concentración, pero en ayunos prolongados o en diabetes no equilibrada aumentan de forma significativa, y se produce la 
cetonemia y su eliminación por orina, la cetonuria. 
La cetogénesis es realizada preferentemente en las mitocondrias de los hepatocitos, y se puede llevar a cabo por 2 vías conectadas 
por un metabolito inicial común, el ACETOACETIL-COA: 1) La vía primaria es la más importante y en la que participa una enzima 
llamada Hidroxi Metil Glutaril-CoA Sintasa (HMG-CoA sintasa); 2) En la vía secundaria actúa una enzima Deacilasa. 
 
El proceso de la vía primaria es: 
1. El Acil-CoA se transforma, por β-oxidación, en Acetoacetil-CoA 
2. El Acetoacetil-CoA junto con un acetil-CoA va a dar 3-Hidroxi-3-Metil Glutaril-CoA (HMG-CoA) por la acción de la HMG-
CoA sintasa. 
3. Por la acción de HMG-CoA liasa se libera acetil-CoA y acetoacetato 
4. El acetotacetato por la acción de la β-hidroxibutirato dehidrogenasa y oxidando NADH a NAD+, se transforma en β-
hidroxibutirato. 
 
 
 
 
 
 
 
Esta vía es la más importante debido a la acción de la HMG-CoA sintasa, que es una enzima que tiene 2 isoformas: una que se 
encuentra en la mitocondria y participa en la formación de cuerpos cetónicos, y la otra isoforma que se encuentra en el citosol y 
participa en la síntesis de colesterol. 
 
Respecto a la vía secundaria, el proceso es: 
1. Se parte de 2 acetil-CoA y por la acción de la β-cetotiolasa se produce acetoacetil-CoA y se libera un CoA. 
2. Ahora, en vez de actuar la HMG-CoA Sintasa, actúa la enzima DEACILASA, que incorpora una molécula de agua y libera el CoA 
restante, formando acetoacetato 
3. Este acetoacetato puede, por decaboxilación espontánea generar acetona, o por la acción de la β-hidroxibutirato 
deshidrogenasa (y también oxidando NADH) generar la β-hidroxibutirato. 
 
 
 
 
El Acetoacetato está en equilibrio con el 3-Hidroxibutirato gracias a la 3-hidroxibutirato deshidrogenasa, y también puede 
descarboxilarse espontáneamente para dar acetona. El cuerpo cetónico cuantitativamente predominante en la sangre y orina es el 
3-Hidroxibutirato. 
Estos cuerpos cetónicos son precursores de la síntesis de colesterol en el hígado, pero se metabolizan de forma menos activa en este 
órgano. En el músculo el acetoacetato reacciona la succinilCoA (proveniente del ciclo de Krebs) formando succinato y 
acetoacetilCoA. Éste último puede perder CoA por una acetoacetilCoA tiolasa, y transformarse en 2 acetilCoA para ser oxidados en 
el ciclo de Krebs. Los cuerpos cetónicos son oxidados en los tejidos extrahepáticos de modo proporcional a su concentración en la 
sangre, si esta se eleva, la oxidación de ellos aumenta. 
 
REGULACIÓN DE LA CETOGÉNESIS: 
La regulación de la cetogénesis se da en 3 pasos críticos: 
1. El primer control se ejerce en el tejido adiposo a través de la regulación de la lipólisis, ya que la cetogénesis solo se va a 
producir si la concentración de AGL (los precursores cetogénicos) es muy elevada. Por lo tanto, los factores que regulan la 
lipólisis y la movilización de AG desde el tejido adiposo también regulan la cetogénesis 
2. El segundo control se efectúa entre el equilibrio de la oxidación (β-oxidación o cetogénesis) y la esterificación. Este equilibrio se 
da por la concentración de malonil-CoA, que es un intermediario en la biosíntesis de AG de novo, y afecta la actividad de la 
Carnitina aciltransferasa 1 (CPT1). En estado de alimentación, la concentración de malonil aumenta, por lo que la actividad de 
esta enzima se inhibe, inhibiendo la importación de los acilos CoA a la mitocondria, por lo que tanto la β-Oxidacion como la 
cetogénesis se inhiben. Por el contrario, en ayuno, con el aumento de los acilos CoA y la disminución de malonil, la CPT1 se 
desinhibe, la entrada de Acil CoA aumenta, entonces aumenta la cetogénesis. 
Estos procesos se refuerzan por la caída de la relación insulina/glucagón. El resultado directo de este decremento es la 
inhibición de la acetil-CoA Carboxilasa (ACC) en el hígado mediante fosforilación covalente; el indirecto es el aumento de 
lipólisis en el tejido adiposo y la liberación de AG libres, los cuales, después de su captación, forman acil-CoA en el hígado e 
inhiben a la ACC. 
3. Conforme aumenta la cantidad de AG que se oxida, se incrementa la formación de cuerpos cetónicos y disminuye la degradación 
de los AG a CO2, lo que hace que la producción total de ATP en el hígado se mantenga constante. 
 
BIOSINTESIS DE ACIDOS GRASOS 
Los ácidos grasos son sintetizados en el citoplasma a partir de Acetil-CoA (intermediario clave en el metaboliso de los HdC y AG) y 
dando como producto final el palmitato libre. Sus requerimientos de cofactores incluyen NADPH, ATP, biotina y HCO3- (como fuente 
de CO2). El sistema de biosíntesis de AG está presente en muchos tejidos, que incluyen el hígado, riñón, encéfalo, glándula mamaria y 
tejido adiposo. 
 
 
Los pasos involucrados en la síntesis de AG son: 
1. Síntesis de palmitato (en citosol) 
2. Elongación de la cadena (en mitocondria y RE) 
3. Desaturación (en RE) 
La lipogénesis ocurre en el hígado, glandula mamaria, tejido adiposo, riñon, pulmones y cerebro. 
SÍNTESIS DE PALMITATO 
PASAJE DEL ACETIL-COA AL CITOSOL 
 
 
Las moléculas Acetil-CoA provienen de los procesos de β-Oxidación, de la acción de la piruvato deshidrogenasa sobre los piruvatos y 
de la degradación de los aminoácidos. Estos Acetil-CoA son generados todos en la mitocondria; como este compuesto no puede 
atravesar la membrana interna, existe un mecanismo de transporte que permite exportarlos al citosol para iniciar el proceso de 
biosíntesis. 
Una vez formado el acetil-CoA, este se une al oxalacetato (que proviene del ciclo de Krebs) por la enzima condensante de Ochoa 
(Citrato Sintasa), y se forma citrato y se libera CoA-SH (1). Este compuesto sí puede atravesar la membrana, porque tiene un 
transportador específico (transportadores tricarboxílicos, antiporter con malato). El citrato, ahora en el citosol, es transformado en 
acetil-CoA y oxalacetatopor la enzima Citrato Liasa (requiere la presencia de ATP y de un CoA) (2). El Acetil-CoA va a ser usado para 
la síntesis de AG, mientras que el oxalacetato, por la enzima Malato Deshidrogenasa (y consumiendo un NADH) es convertido a 
malato (3). Este malato ahora puede atravesar la membrana a través de su transportador, y luego por la Malato Deshidrogenasa 
mitocondrial (y obteniendo NADH y H+) restablecer el oxalacetato; o sobre el malato puede actuar la Málico Deshidrogenasa 
transformándolo en piruvato (con producción de NADPH y CO2) (4), el NADPH producido es muy importante en la síntesis de AG. El 
piruvato atraviesa la mitocondria, y dependiendo la cantidad de acetil-CoA presente, puede ser transformado a acetil-CoA por la 
Piruvato Deshidrogenasa; o puede ser transformado a oxalacetato por la piruvato carboxilasa (requiere ATP y CO2) (5). 
 
ETAPA 1: FORMACIÓN DE MALONIL-COA 
Los acetil-CoA en el citoplasma, por acción de la ACC (Acetil-CoA Carboxilasa) en presencia de HCO3-, biotina como cofactor y ATP 
son transformados en Malonil-CoA, el precursor para la síntesis de ácidos grasos. Esta reacción es la limitante de la velocidad de la 
vía lipogénica. 
 
 
 
 
 
 
 
El proceso de biosíntesis de AG tiene 2 enzimas regulatorias: la ACC y la 
Ácidos Grasos Sintasa (que es un gran complejo de 7 enzimas), ambas para 
la síntesis de palmitato (16C), que luego pueden elongarse. 
La ACC es regulada tanto por la presencia de ciertos compuestos, como por 
una regulación covalente (por fosforilación), una enzima quinasa la fosforila 
y la deja inactiva, mientras que una enzima protein-fosfatasa le quita el 
fosfato y la deja activa. En base a la regulación hormonal, el glucagón, a 
través del AMPc, activa a la proteína quinasa dependiente de AMP, que 
estimula a la protein-quinasa activada por AMP, y ésta es la que fosforila a 
la ACC. La regulación de esta enzima está dada por la relación 
insulina/glucagón explicada anteriormente. 
La ACC se dice que es una enzima adaptativa, ya que su actividad se 
modifica en base a las condiciones fisiológicas, y sus mecanismos son muy 
rápidos. 
Regulación de la ACC: 
 Hormonal 
 Alostérica (activada por citrato; inhibida por AG de cadena larga) 
 Fosforilación (activada por fosfatasa; inhibida por quinasa) 
 Sustrato (activada por conc. sustrato 2,4 mM; inhibida por conc. 
Sustrato menor a 0,2 mM) 
 
ETAPA 2: FUNCIÓN DE LA ACIDO GRASA SINTASA 
Este proceso es realizado por el COMPLEJO DEL ÁCIDO GRASO SINTASA, un homodímero que contiene 7 enzimas y una ACP 
(proteína transportadora de acilos) por cada subunidad, la cual es un brazo que une los acilos a través de un grupo sulfhidrilo, de 
forma análoga al CoA. Los grupos malonil se va a unir a través de este sulfihidrilo, y permite que vaya pasando por todas las 
enzimas hasta llegar a formar el Ácido Palmítico (16C). 
La enzima tiene 3 dominios, cada uno conformado por distintas enzimas del complejo: 
1. Dominio de condensación: Cetoacil Sintasa (KS) y Malonil/Acetil Transacilasa (MAT) 
2. Dominio de oxidación: Deshidratasa (DH), Enoil Reductasa (ER) y Cetoacil Reductasa (KR) 
3. Dominio de liberación: Tioesterasa (TE) 
 
 
 
El proceso que ocurre es: 
1. En un principio, una molécula cebadora de Acetil-CoA se combina con un grupo –SH de cisteína adherido a la KS por acción de la 
Acetil transacilasa y libera la CoA-SH. Al mismo tiempo se combina el Malonil-CoA con el grupo –SH de la ACP del otro monómero, 
catalizado por la Malonil transacilasa. 
2. Ambos compuestos reaccionan, por la acción de la β-cetoacil-CoA sintasa (enzima condensante), para generar un acetoacetil 
unido a la ACP, liberando una molécula de CO2. Esto libera el grupo –SH de cisteína, ocupado hasta el momento por el grupo 
acetilo. Esta descarboxilación permite que la reacción prosiga hasta su terminación actuando como una fuerza impulsora. 
3. Ahora actúa la KR reduciendo al acetoacetil-ACP a expensas de la oxidación de NADPH, formando 3-hidroxibutiril-ACP. 
4. Sobre este compuesto actúa la DH, generando enoil-ACP (que posee una instauración en posición trans 2-3), liberando una 
molécula de agua. 
5. Para deshacer este doble enlace actúa una reductasa, usando NADPH y H+, que lo reduce a butiril-ACP. 
6. Una nueva molécula de malonil-CoA se combina con el –SH de la ACP y desplaza al residuo acilo saturado en el grupo –SH libre de 
la cisteína. Este proceso se repite 6 veces (se agregan de a 2 carbonos, porque el malonil que tiene 3 carbonos en cada ciclo 
pierde 1 CO2) hasta que se ha ensamblado un radical acilo saturado de 16 C (palmitilo). El balance de carbonos sería 2 del acetil 
inicial, 2 del malonil inicial, y 12 de la repetición de ciclos, que da en total 16 carbonos. 
7. Una vez formado el palmitoil-ACP, la tioesterasa libera al palmitato que sale del complejo. El palmitato libre debe esterificarse 
antes que pueda proceder a otra ruta metabólica. El destino habitual es su esterificación a acilgliceroles. 
 
 
 
 
 
Este NADPH proviene principalmente de la vía de las pentosas, por la 
acción de la fosfogluconato deshidrogenasa, o de la reacción que convierte el malato en piruvato, catalizada por la enzima málico 
deshidrogenasa. 
 
 
 
ELONGACIÓN Y DESATURACIÓN DE LA CADENA 
El palmitato es el precursor de acidos grasos mas largos, mediante la alargación de la cadena preexistente, realizada por 
los sistemas encontrados en el REL y en la mitocondria. El mecanismo de síntesis es similar al del palmitato: 
condensación, reducción, deshidratación, reducción. El donador de electrones es el NADPH y el de 2C el malonilCoA. El 
proceso es catalizado por el sistema de ácido graso elongasa 
 
 
 
La desaturación se produce en el REL 
 
SINTESIS DE LOS AG INSATURADOS Y DE LOS EICOSANOIDES 
Los tejidos animales tienen una capacidad limitada para desaturar a los ácidos grasos. Por esto se requiere ingerir de 
los alimentos ciertos ácidos grasos esenciales, que dan origen a los AG EICOSANOICOS (C20), de los que derivan familias 
de compuestos conocidos como EICOSANOIDES. Estos constituyen las prostaglandinas (PG), los tromboxanos (TX), los 
leucotirenos (LT) y las lipoximas (LX). Las PG y TX son hormonas locales, los LT causan contracción muscular y tiene 
propiedades quimiotácticas que sugieren una intervención importante en las reacciones alérgicas y en la inflamación. 
AG MONOINSATURADOS 
 
Varios tejidos, incluyendo al hígado, se encargan de su formación a partir de AG saturados. En el reino animal la doble 
ligadura se añade siempre en cercanías a la posición Δ9, gracias a un sistema enzimático Δ9 DESATURASA ubicado en el 
RE. Los ácidos palmitoleico y oleico no son esenciales en la alimentación debido a que los tejidos pueden introducir una 
doble ligadura en el ácido saturado correspondiente. El ácido palmítico (16:0) formará el palmitoleico (n-7; 16:1), 
mientras que el ácido esteárico (18:0) formará el oleico (n-9; 18:1) 
 
AG POLIINSATURADOS 
Los mamíferos no pueden sintetizar algunos AG polinsaturados por lo cual son esenciales en la nutrición humana. Se ha 
visto que en la síntesis de ácidos grasos monoinsaturados en humanos y en el reino animal solo pueden introducirse 
dobles ligaduras desde el C9 hasta el carboxilo, pero en el reino vegetal las dobles ligaduras se pueden introducir desde 
el C9 hacia el metilo terminal (carbono omega). Esos AG esenciales son el ácido linoleico, el ácido alfa-linolénico y el 
ácido araquidónico. 
Los miembros de la familia n-3 se pueden encontrar en los vegetales como el aceite de soja (ácido alfa-linolénico), y 
este puede convertirse en los n-3 de cadena larga como lo es el eicosapentanoico, pero esta proporción sigue siendo 
muy baja, ya que el aceite de soja solo tiene un 7% de n-3 y un contenido mucho mayor de n-6. Además los dos 
comparten una enzima, que es la que es la Δ-desaturasa. Si bien esta enzima tiene mayor afinidad por el alfa-linolénico, el 
linoleico se encuentra en mayor cantidad y toma esta vía como la principal. Entoncesla única forma de poder obtener el 
eicosapentanoico es a través de la ingesta de determinados alimentos. 
El Ácido araquidónico deriva de la posición 2 de los fosfolípidos de membrana plasmática, como resultado de la 
actividad de la fosfolipasa A₂. No obstante, el ácido araquidónico también puede formarse a partir del ácido linoleico. 
 
ACIDOS GRASOS INSATURADOS 
Familia omega-3 Ac. Alfa-linolenico (18:3; Δ9,12,15) 
Ac. Eicosapentaenoico [EPA] (20:5; Δ5,8,11,14,17) 
Ac. Docosahexaenoico [DHA] (22:6; Δ4,7,10,13,16,19) 
Familia omega-6 Ac. Linoleico (18:2; Δ9,12) 
Ac. Araquidónico (20:4; Δ5,8,11,14) 
Familia omega-7 Ac. Palmitoleico (16:1; Δ9) 
Familia omega-9 Ac. Oleico (18:1; Δ9) 
 
En el reino vegetal el ácido 
esteárico junto con una Δ9-
desaturasa da un ácido 
oleico que con una Δ12-
desaturasa da un ácido 
linoleico, y luego una Δ15-
desaturasa el ácido alfa-
linolénico. 
 
 
 
 
EICOSANOIDES 
El araquidonato y algunos otros AG insaturados con 20 átomos de carbono dan origen a los eicosanoides, compuestos 
activos de manera fisiológica y farmacológica. 
 
El ácido araquidónico es sustrato para la síntesis de prostaglandinas PG₂, tromboxanos TX₂, leucotrienos LT₄, y lipoxinas 
LX₄. Sus vías metabólicas son divergentes, compitiendo la síntesis de las series PG₂, TX₂, (prostanoides), con la de LT₄, y 
LX₄ por el sustrato aranquinodato. Estas dos vías se conocen respectivamente como la VIA DE LA CICLOOXIGENASA (COX) 
y LA DE LA LIPOXIGENASA (LOX). 
 
Hay tres grupos de eicosanoides (cada uno conteniendo PG, TX, LT y posiblemente LX) que son sintetizados de acidos 
grasos esenciales, linoleato y alfa-linolenato, o directamente del araquinodato (AA) y eicosapentanoato (EPA) en la dieta. 
 
 
LA SINTESIS DE AG 
POLIINSATURADOS IMPLICA A 
LOS SISTEMAS ENZIMÁTICOS DE 
DESATURASA Y ELONGASA. 
 
 
 
 
REGULACIÓN 
La desaturación y el sistema de alargamiento de las cadenas están muy disminuidos en el estado de ayuno, en la 
administración de glucagón y adrenalina y ante la falta de insulina. 
 
 
(*)Integrated effects of EPA and DHA on liver, skeletal muscle, and adipose tissue metabolism. EPA and DHA promote 
hepatic fatty acid oxidation and suppress lipogenesis. This leads to reduced accumulation of TG in the liver. These fatty 
acids also increase adipose tissue fatty acid oxidation and increase secretion of adiponectin, leptin, and visfatin. EPA and 
DHA also alleviate adipose tissue inflammation via GPR120 and resolvins/protectins. In the skeletal muscle, EPA and DHA 
promote fatty acid oxidation, thereby preventing accumulation of fatty acid intermediates. All these mechanisms account 
for the EPA- and DHA-mediated improvement in insulin sensitivity. 
COMPARACIÓN ENTRE SÍNTESIS Y OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS 
 
 
 Oxidación Síntesis 
Lugar mitocondria Citoplasma 
Transportadores de 
electrones 
NADH y FADH2 NADPH 
Transportadores de 
compuestos 
CPT1 
[inhibido por malonil-CoA] 
Transportador tricarboxílico 
[inhibido por acil-CoA] 
Derivado hidroxilado Isómero L Isómero D 
 
REGULACIÓN DE LA BIOSÍNTESIS 
El ser humano toma su alimento como comidas espaciadas y por tanto, deben almacenar gran parte de la energía de su dieta para 
usarla entre alimentos. Por lo tanto el estado nutricional del cuerpo es el factor principal de control de la velocidad de la síntesis de 
lípidos. De este modo, la velocidad es alta en el animal nutrido cuya dieta contiene una elevada proporción de carbohidratos y se 
deprime en situaciones de ingestión calórica restringida, con dietas ricas en lípidos o cuando hay deficiencia insulínica. Existe una 
relación inversa entre lipogénesis hepática y la concentración sérica de AGL, debido a que estos aumentan durante la transición de la 
alimentación a la inanición. Además, cuando la alimentación contiene más de 10% de lípidos, es escasa la conversión de carbohidratos 
a grasa. 
Las enzimas más relevantes en la regulación de la lipogénesis son: la ácidos grasos sintasa, la acetilCoA carboxilasa (ambas 
adaptativas ya que se ajustan a los requerimientos fisiológicos del organismo), la citrato liasa, la enzima málica y la glucosa 6-fosfato 
deshidrogenasa (estas dos últimas catalizan los pasos de la producción de NADPH). Otra enzima, no relacionada directamente pero 
que es muy importante, es la piruvato deshidrogenasa (PDH). 
 
 
Enzima Agente regulador Efecto 
AcetilCoA carboxilasa (corto 
plazo) 
- Citrato – isocitrato Activación alostérica 
- AcilCoA (C16-C18) Inhibición 
- Insulina Estimulación 
- Glucagón Inhibición 
- cAMP (fosforilación – 
desfosforilación) 
Fosforilado inhibe, desfosforilado 
activa 
AcetilCoA carboxilasa y ácidos 
grasos sintasa (mediano y largo 
plazo) 
- Dieta rica en HC Estimulación 
- Dieta rica en AG Inhibición 
- Ayuno Inhibición 
- Glucagón Inhibición 
PDH 
CoA Estimulación 
NAD+ Estimulación 
Piruvato Estimulación 
Acetil-CoA Inhibición 
Ca2+ Estimulación 
Insulina Estimulación (en el tejido 
adiposo y no en el hígado) 
NADH Inhibición 
 
REGULACIÓN DEL COMPLEJO PIRUVATO DESHIDROGENASA (PDH) 
El complejo PDH está formado por 3 enzimas: piruvato deshidrogenasa (α y β), dihidrolipoil transacetilasa y dihidrolipoil 
deshidrogenasa. Este complejo es el encargado de tomar el piruvato, junto con CoA y NAD+ y transformarlo a acetil-CoA, NADH y 
CO2; cuyo destino del acetil-CoA pueden ser síntesis de AG, ciclo de Krebs, etc. Este complejo es regulado de forma covalente, puede 
ser fosforilado en 3 sitios por una quinasa dejándolo inactivo, o mediante una fosfatasa quitarle esos 3 fosfatos y dejarlo activo. La 
presencia de los sustratos y productos son los que estimulan la actividad de estas enzimas. 
Para la quinasa, ésta es estimulada por la presencia de NADH y acetil-CoA, esto tiene sentido ya que al actuar PDH aumenta la 
concentración de acetil-CoA y NADH, y para mantener un equilibrio ahora debería ser inhibida esta PDH. Mientras que en presencia 
de los sustratos de la PDH, que son el CoA, el NAD+ y el piruvato, esta enzima es inhibida. Para la fosfatasa, esta enzima es 
estimulada por el Ca2+ y por la insulina. Esta regulación ocurre principalmente en el tejido adiposo. 
En hígado, se produce una regulación entre PDH y CPT1, que concluye en una regulación entre la síntesis y oxidación de los AG. La 
presencia de AG y el incremento de acilCoA van a favorecer la actividad de CPT1, con lo cual el último va a entrar a nivel mitocondrial 
y se va a oxidar, con la producción de NADH y acetilCoA. 
Por otro lado, la glucosa, a través de la glucólisis va a producir piruvato, el cual mediante el complejo PDH va a producir acetilCoA. 
Pero un incremento en la relación acetilCoA:CoA (que estimula la enzima quinasa) va a inhibir la PDH. El incremento de NADH va a 
inhibir también a la PDH. 
Por otro lado, la acetilCoA va a formar citrato, que va a salir al citosol para formar acetilCoA y luego malonilCoA. Esta puede ir a la 
síntesis de AG y luego a la de triglicéridos. En esta parte interviene la acetilCoA carboxilasa, que es inhibida por los AG; en cambio, el 
incremento de malonilCoA inhibe a la CPT1. Esto se debe a que si se tienen los AG formados, es un efecto negativo el hacer 
degradación de esos AG, y se estimula la formación de malonilCoA para la síntesis de TAG. 
 
El incremento de acilCoA va a inhibir el transportador de citrato con lo cual se va a inhibir la pérdida de citrato al citoplasma. Este 
caso deriva de un incremento de acilCoA, lo que quiere decir que se está en una situación de ayuno, donde se necesita una mayor 
oxidación de acilCoA. Esto está todo regulado por la relación insulina/glucagón. Además el acil-CoA bloquea un transportador del 
intercambio ATP-ADP dentro de la mitocondria, lo que conduce a un aumento de ATP y por tanto la inactivación de PDH. 
 
REGULACIÓN COORDINADA DE SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE LOS AG 
 
Según como se ve en el esquema, esta regulación implica tanto componentes de las vías de metabolismo de lípidos, como 
componentesde las vías del metabolismo de hidratos de carbono: 
1. El aumento en la concentración de glucosa en sangre (período post pandrial), produce el aumento de los niveles de insulina 
2. Esta insulina producida debido a la concentración de glucosa en sangre, va a estimular a la fosfatasa que desfosforila a la ACC, 
dejándola activa 
3. Con la ACC activa, esta toma acetil-CoA producto de la glicólisis y de la acción de PDH, y lo transforma en Malonil-CoA 
4. El malonil-CoA, que es el precursor de la biosíntesis de los AG, ejerce su acción de inhibir la β-oxidación, inhibiendo la CPT1 
5. Contrario a la situación en 1), la concentración baja de glucosa en sangre, estimula la producción de gluacagón 
6. Este gluacagón producido, estimula la PKA, que toma la ACC activa y la fosforila dejándola inactiva, estimulando así la oxidación 
de los AG. 
7. Ahora en la mitocondria, los acilos grasos-CoA que entraron por la acción de la CPT1, van a sufrir la β-oxidación para generar 
Acetil-CoA para la obtención de energía por el ciclo de Krebs. 
LA INSULINA Y EL METABOLISMO DE AG 
 
Estimula la lipogénesis por diversos mecanismos: 
 Acelera el transporte de glucosa al interior de la célula y por consiguiente aumenta la disponibilidad de piruvato para la 
síntesis de AG y de glicerol-3P para la esterificación de esos AG. 
 Convierte en activa a la PDH en el tejido adiposo, pero no en el hígado. 
 Activa a la ACC por desfosforilación. 
 Disminuye la concentración de AMPc intracelular, inhibiendo la lipólisis en el tejido adiposo y por tanto, reduce la 
concentración de Acil-CoA (un inhibidor de ACC). 
 Tanto el glucagón como la adrenalina inhiben la ACC por fosforilación. 
 
TRIGLICÉRIDOS 
METABOLISMO DE TRIGLICÉRIDOS 
Los triglicéridos (TG) o triacilgliceroles son los lípidos principales localizados en los depósitos de grasa y en los alimentos. Los TG son 
hidrolizados a sus ácidos grasos constituyentes y glicerol por las lipasas. Gran parte de esta hidrólisis tiene lugar en el tejido adiposo 
con la liberación de AG libres en el plasma, donde se hallan combinados a la albúmina sérica. Esto va seguido por la absorción de AG 
libre en los tejidos (incluyendo hígado, corazón, riñón, glándula mamaria, músculo y en muy baja cantidad el cerebro) y la oxidación 
subsiguiente o su esterificación. 
 
METABOLISMO DEL GLICEROL 
El glicerol proveniente de la hidrólisis completa de TG llega al hígado 
donde es metabolizado. La utilización del glicerol depende de la presencia 
de la GLICEROL QUINASA en los tejidos, la cual se ha encontrado activa 
solamente en el hígado, riñón, glándula mamaria y en el tejido adiposo 
pardo. 
 
CATABOLISMO: el glicerol es transformado en gliceraldehído-3P, el cual 
ingresa a la vía glicolítica. 
ANABOLISMO: el glicerol 3-P se utiliza para la síntesis de TG y 
fosfolípidos. El FOSFATIDATO es el precursor común en la biosíntesis de TG 
y muchos fosfogliceroles. En este caso tanto el glicerol como los ácidos 
grasos deben ser activados por el ATP, que en el caso del glicerol, la 
enzima Glicerol quinasa es la que cataliza esta reacción. En los tejidos 
donde esta enzima se halla ausente o su actividad es baja (como el tejido 
adiposo), la mayor parte de Gli-3P se deriva de la Dihidroxiacetona (DHA) 
de la vía glucolítica, la cual es reducida por la Glicerol-3P deshidrogenasa. 
 
 
 
FOSFOLÍPIDOS 
Los fosfolípidos son un tipo de lípidos anfipáticos compuestos por una molécula de alcohol (glicerol o de esfingosina), a la que se unen 
dos ácidos grasos (1,2-diacilglicerol) y un grupo fosfato. El fosfato se une mediante un enlace fosfodiéster a otro grupo de átomos, 
que generalmente contienen nitrógeno, como colina, serina o etanolamina y muchas veces posee una carga eléctrica. Todas 
las membranas plasmáticas activas de las células poseen una bicapa de fosfolípidos. 
Los fosfolípidos se dividen en fosfoglicéridos (en que el alcohol es glicerol, un alcohol de cadena corta) y esfingolípidos (el alcohol es 
esfingosina, un alcohol de cadena larga). 
 
METABOLISMO DE FOSFOGLICÉRIDOS 
BIOSINTESIS 
Estos fosfolípidos son sintetizados a partir de FOSFATIDATO; como por ejemplo el FOSFATIDILINOSITOL, o a partir del 1,2-
DIACILGLICEROL como la FOSFATIDILCOLINA y la FOSFATIDILETANOLAMINA. Se muestra a continuación el esquema donde a partir 
de Ácido Fosfatidico (fosfatidato) se obtienen los principales fosfogliceridos: 
1) Un fosfato de alta energía formado a partir de ATP reacciona con el ac. Fosfatidico para formar citidina-difosfato-diacilglicerol 
(CDP- diacilglicerol). 
2) El CDP-diacilglicerol reacciona con inositol para formar fosfatidilinositol 
3) por fosforilaciones sucesivas el fosfatidilinositol es transformado primero a fosfatidilinositol-4-fosfato, y luego a fosfatidilinositol-
4,5-bifosfato. Este último es hidrolizado en DAG e IP3 por las hormonas que incrementan la concentración de calcio. 
4) La cardiolipina es un fosfolípido presente en la membrana interna de las mitocondrias, y se requiere de manera específica para 
el funcionamiento del transportador de fosfato y la actividad citocromooxidasa. 
 
DEGRADACIÓN 
Aunque los fosfolípidos son degradados activamente, cada porción de la molécula se recambia a una velocidad distinta. Esto se debe 
a la presencia de enzimas que permiten la degradación parcial, seguida por una nueva síntesis: 
 Fosfolipasa A: tenemos 2 dentro de este tipo: la fosfolipasa A₂ cataliza la hidrólisis del enlace éster en la posición 2 de los 
glicerofosfolipidos, para formar el ácido graso libre y un lisofosfolipido, los cuales pueden ser reacilados por la acil-CoA en 
presencia de una aciltransferasa. La fosfolipasa A₁ ataca el enlace éster en la posición 1. 
 Fosfolipasa C: ataca el enlace éster en la posición 3, liberando 1,2-diacilglicerol mas una base fosforilo. 
 Fosfolipasa D: descrita principalmente en los vegetales, se encarga de hidrolizar la base nitrogenada de los fosfolipidos. 
 Lisofosfolipasa: ataca al lisofosfolipido, eliminando el grupo 1-acilo residual. 
 
 
https://es.wikipedia.org/wiki/L%C3%ADpido
https://es.wikipedia.org/wiki/Anfip%C3%A1tico
https://es.wikipedia.org/wiki/Alcohol
https://es.wikipedia.org/wiki/Glicerol
https://es.wikipedia.org/wiki/Esfingosina
https://es.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_graso
https://es.wikipedia.org/wiki/Acilglicerol
https://es.wikipedia.org/wiki/Fosfato
https://es.wikipedia.org/wiki/Enlace_fosfodi%C3%A9ster
https://es.wikipedia.org/wiki/%C3%81tomo
https://es.wikipedia.org/wiki/Nitr%C3%B3geno
https://es.wikipedia.org/wiki/Colina_(qu%C3%ADmica)
https://es.wikipedia.org/wiki/Serina
https://es.wikipedia.org/wiki/Etanolamina
https://es.wikipedia.org/wiki/Membrana_plasm%C3%A1tica
https://es.wikipedia.org/wiki/Bicapa_lip%C3%ADdica
https://es.wikipedia.org/wiki/Fosfoglic%C3%A9rido
https://es.wikipedia.org/wiki/Esfingol%C3%ADpido
 
 
FUNCIONES DE ALGUNOS GLICEROFOSFOLIPIDOS 
 Fosfolípidos: 
o Son componentes importantes de la membrana plasmática y otras membranas importantes (debido a que son 
antipáticos). 
o Intervienen en el metabolismo de muchos lípidos. 
o Los fosfolipidos de inositol actúan como precursores de los segundos mensajeros de las hormonas. 
o La dipalmitoil lecitina es el componente principal del surfractante pulmonar. 
 Glucoesfingolipidos: 
o Se encuentran en la capa externa de la membrana plasmática formando parte del glucocáliz. Se consideran 
importantes en la comunicación intercelular y contacto, como receptores para las toxinas bacterianas y como 
sustancias de los grupos sanguíneos ABO 
 
 
 
COLESTEROL 
El colesterol es un lípido anfipático, derivado del esterano, que se encuentra en los tejidos animales y en las lipoproteínas 
plasmáticas como colesterol libre (CL) o, combinado con un ácido graso de cadena larga, como éster de colesterilo (CE). Es 
sintetizado en numerosos tejidos a partir del acetil-CoA y finalmente eliminado del cuerpo en la bilis, como sales biliares o 
colesterol. 
Es precursor de todos los demás esteroides delorganismo como los corticoesteroides, las hormonas sexuales, los ácidos biliares y 
la vitamina D. A su vez es un componente estructural de las membranas celulares y de la membrana exterior de las lipoproteínas 
plasmáticas (porque es un lípido anfipático). El CE es una forma de almacenamiento de colesterol que se encuentra en la mayor 
parte de los tejidos. Es transportado en el nucleo de las lipoproteínas, en el torrente sanguíneo. 
DIGESTIÓN 
El colesterol de la dieta se obtiene junto a los triglicéridos en el intestino delgado. El CE se escinde por acción de una COLESTEROL 
ESTERASA PANCREÁTICA a CL, el cual puede residir en los ácidos biliares o formando los quilomicrones. La enzima que interviene en 
la transformación del CL a CE en los tejidos es la ACILCOLESTEROL ACIL TRANSFERASA (ACAT). Ese CE generado forma parte de los 
quilomicrones y así llega al hígado. Una vez allí puede transformarse nuevamente en CE por acción de la COLESTEROL ÉSTER 
HIDROLASA para mantener un balance entre el CE y CL, y de acuerdo a este balance se va a producir mayor o menor cantidad de 
colesterol. Por ejemplo, el CE como vimos es una forma de almacenamiento del colesterol, por lo que una disminución significaría que 
se están acabando las reservas de colesterol y que hay que estimular su síntesis. 
TRANSPORTE 
Es transportado como CL y CE en las lipoproteínas. La LDL es la mediadora de su captación en muchos tejidos. Por otro lado, las HDL 
remueven el colesterol libre de los tejidos y lo transportan al hígado para su conversión en ácidos biliares en el transporte inverso del 
colesterol. La vida media del colesterol es de entre 60 y 100 días, pudiendo provenir de: 
METABOLISMO DEL COLESTEROL 
BIOSINTESIS 
 
Un poco más de la mitad del colesterol del organismo se origina de su síntesis (aprox. 700mg/día) y el resto es proporcionado por la 
dieta. Prácticamente todos los tejidos con células nucleadas pueden sintetizarlo, aun así un 10% del total del colesterol lo sintetiza el 
hígado y otro 10% los intestinos. Esta cantidad sintetizada va a depender de la ingesta del mismo, y la regulación de su metabolismo 
se lleva a cabo por 3 enzimas clave: 
1. Hidroxi-metil-glutaril-CoA reductasa: regula la síntesis del colesterol 
2. Lecitin: colesterol acil transferasa (LCAT): se encuentra en el plasma, y esterifica al CL, sobre todo en las HDL, transformándolas a 
CE con el cual entra al interior de la molécula, adquiere más colesterol y va tomando una figura esférica. 
3. 7-alfa-hidroxilasa: es clave en la síntesis de ácidos biliares, un compuesto resultante del catabolismo del colesterol. 
 
La biosíntesis del colesterol se lleva a cabo en el citoplasma y en el RE, y puede dividirse en cinco etapas: 
 
1) LA ACETIL-COA FORMA HMG-COA Y MEVALONATO: se condensan 2 moléculas de acetil-CoA (que pueden provenir 
de la glicólisis, de la oxidación de ac. Grasos o de la degradación de aminoácidos), para formar acetoacetil-CoA, reacción que es 
catalizada por una enzima citosolica, la tiolasa. Como alternativa en el higado, el acetoacetato formado en el interior de la 
mitocondria en la cetogenesis, difunde al citosol y puede ser activado a acetoacetil-CoA, por acción de la acetoacetil-CoA sintasa, que 
requiere ATP y CoA. 
La acetoacetil-CoA se condensa con otra molecula de acetil-CoA, formando HMG-CoA, reacción catalizada por HMG-CoA sintasa 
(beta-Hidroxi-Metil-GlutarilCoA sintasa). El HMG-CoA forma cuerpos cetonicos en la mitocondria, pero en el citosol sigue la vida del 
colesterol. 
El HMG-CoA es convertido a mevalonato en una reducción en 2 etapas, en presencia de NADPH y catalizado por la HMG-CoA 
reductasa (PASO LIMITANTE DE LA VELOCIDAD DE LA VÍA DEL COLESTEROL). 
 
 
2) EL MEVALONATO FORMA UNIDADES ISOPRENOIDES ACTIVAS: el mevalonato es fosforilado por una quinasa en 
presencia de ATP, formando varios intermediarios activos. Por medio de una decarboxilación se obtiene la unidad isoprenoide activa: 
isopentenil pirofosfato. Este está en equilibrio con el dimetilalil-pirofosfato. 
 
 
 
3) SEIS UNIDADES ISOPRENOIDES FORMAN EL ESCUALENO: este dimetilalil-pirofosfato se condensa con una molecula 
de isopentenil-pirofosfato, por acción de una geramil sintetasa, formando un geramil-pirofosfato. Posteriormente otra molécula de 
dimetilalil-pirofosfato se adiciona para formar el farnesil-pirofosfato (15C). Este último se asocia con otro farnesil-pirofosfato para dar 
lugar al escualeno en una reacción donde se libera el PPi y se oxida NADPH catalizada por la Farnesil pirofosfatasa. 
 
 
4) EL ESCUALENO SE CONVIERTE EN LANOSTEROL: el escualeno en el retículo endoplásmico se transforma en 2,3-oxido 
de escualeno, oxidación catalizada por la escualeno epoxidasa. Luego este se cicla por acción de la lanosterol ciclasa, formando el 
lanosterol. 
 
5) EL LANOSTEROL SE CONVIERTE EN COLESTEROL: la formación de colesterol a partir de lanosterol tiene lugar en las 
membranas del retículo endoplásmico. Se produce la pérdida de uno de los carbonos para dar lugar a zimosterol, que luego pasa a 
desmosterol, y así sigue hasta llegar a colesterol. 
 
 
 
MECANISMOS POSIBLES PARA LA REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DEL COLESTEROL POR LA HMG-COA REDUCTASA 
La HMG-CoA reductasa es la enzima clave, limitante de la velocidad, que regula el pasaje a mevalonato en la primera etapa de la 
síntesis de colesterol y se encuentra en el retículo endoplasmático. 
1_Esta enzima se presenta en 2 formas: fosforilada (forma inactiva) y desfosforilada (forma activa), y la regulación entre estos 2 
estados, es llevado a cabo por la reductasa quinasa, que también funciona de forma opuesta (fosforilada= activa; desfosforilada= 
inactiva). 
2_Esta reductasa quinasa es regulada a su vez por 2 enzimas: la reductasa quinasa quinasa (dependiente de ATP) que la lleva a su 
forma fosforilada activa, y la proteína fosfatasa que la lleva a su forma desfosforilada inactiva. Esta misma proteín-fosfatasa es la que 
activa a la HMG-CoA reductasa, llevándola a su estado desfosforilado activo. 
3_La HMGCoA reductasa está regulada a su vez por los niveles de colesterol. Este puede provenir de la síntesis de colesterol o del 
colesterol que transportan las lipoproteínas de baja densidad (LDL) cuando llegan al hígado o a los tejidos. De cualquiera de las 2 
maneras el colesterol y los oxiesteroles van a inhibir la síntesis de colesterol, inhibiendo la actividad de la HMGCoA reductasa. 
También es inhibida la síntesis en el hígado por el nivel de mevalonato y por las LDL capatadas por medio de receptores Apo-
B100,E. 
4_Los glucocorticoides y el glucagón actúan a través del AMPc, favoreciendo un inhibidor-1, que inhibe a la protein-fosfatasa y que 
por lo tanto va a mantener a la reductasa quinasa activa (mantieniendo la HMG-CoA reductasa inactiva). 
5_Por otro lado, la insulina y la tiroidea favorecen a la protein-fosfatasa, con lo cual se puede mantener activa a la HMG-CoA 
reductasa. 
 
EQUILIBRIO TISULAR DEL COLESTEROL 
El incremento se debe a: 1) captación de lipoproteínas que contienen colesterol; 2) captación de colesterol libre; 3) síntesis de 
colesterol; 4) hidrólisis de depósitos de CE por la enzima Colesterol éster hidrolasa. 
La reducción se debe a: 1) efusión de colesterol de la membrana a las lipoproteínas pobre en colesterol (HDL3 o HDL naciente), 
promovida por LCAT; 2) almacenamiento del colesterol libre como CE gracias a la enzima ACAT; 3) utilización del colesterol para 
sintetizar otros esteroides, como hormonas y ácidos biliares en el hígado. 
 
REGULACIÓN DEL RECEPTOR DE LDL 
La degradación de las VLDL produce IDL y LDL. Las LDL tienen una Apo-B100 en el hombre y van hacia los tejidos extrahepáticos y 
hepáticos (donde parte se metaboliza). Los receptores para LDL (apo-B100, E) se encuentran en la superficie celular en hendiduras de 
la membrana plasmática unidas a una proteína llamada clatrina. Luego de fijarse a su receptor, la LDL es captada intacta por 
endocitosis. Esta vesícula se conviene con los lisosomas donde esdegradada por hidrólisis de las apoproteinas y del CE, seguida de la 
translocación del colesterol dentro de la célula. Los receptores no son destruidos sino que retornas a la superficie celular. 
Entonces el colesterol dentro de la célula disminuye la síntesis endógena, porque inhibe la HMG-CoA reductasa; se esterifica porque 
aumenta la actividad de la ACAT y disminuye la síntesis de receptores, hasta que se establece un nuevo equilibrio entre el CL y el CE y 
todo el proceso vuelve a producirse. 
-Factores que incrementan los receptores en el hígado: hormona tiroxina, disminución del colesterol celular, los inhibidores 
farmacológicos de la HMG-CoA reductasa. 
 
-Factores que disminuyen los receptores en el hígado: la hipercolesterolemia familiar, un incremento del colesterol celular, dieta 
pobre en grasas. 
CATABOLISMO DEL COLESTEROL: SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES 
Todo el colesterol debe entrar al hígado y excretarse en la bilis, como colesterol o como ácidos biliares (sales). El cuerpo elimina 
aproximadamente 1g/día de colesterol, del cual cerca de la mitad es excretado en las heces como ácidos biliares; el resto se excreta 
como derivados del colesterol. El CORPANOSTEROL es el esterol principal de las heces, y se forma del colesterol en la porción 
inferior del intestino por acción de la flora bacteriana que allí reside. 
Una gran proporción de la excreción de sales biliares es reabsorbida en el íleon y dirigida a la circulación portal, donde es captada 
por el hígado y excretada de nuevo a la bilis. Este ciclo se conoce como circulación enterohepática. Las sales biliares no resorbidas o 
sus derivados, se excretan en las heces. 
 
 
 
 
BIOSINTESIS 
Los ácidos biliares primarios son sintetizados en hígado a partir de colesterol. El ácido cólico es el ácido biliar más abundante en la 
bilis, junto con el ácido quenodesoxicólico, se forman de un precursor común, que deriva del colesterol. 
La 7-alfa-hidroxilación del colesterol es el primer paso obligado en la biosíntesis de ácidos biliares y es la reacción limitante de la 
velocidad en la vía. La reacción es catalizada por la 7 alfa-hidroxilasa, una enzima microsómica. Requiere oxígeno, NADPH y 
citocromo P450. La vitamina C favorece esta reacción. 
La vía de la biosíntesis de ácidos biliares primarios se divide pronto en una derivación que conduce a colilCoA caracterizado por un 
grupo alfa -OH extra en la posición 12, mientras que la otra derivación conduce a quenodesoxicolilCoA. Sin contar esta diferencia, 
las 2 vías comprenden reacciones de hidroxilación semejantes y el acortamiento de la cadena lateral para dar las estructuras típicas 
de los ácidos biliares con núcleo esteroide totalmente saturado y grupos alfa OH en las posiciones 3 y 7. Estos ácidos biliares 
primarios entran a la bilis como conjugados de glicina o taurina. En el ser humano, la proporción de los conjugados de glicina a los 
conjugados de taurina es normalmente 3:1. 
Puesto que la bilis contiene cantidades importantes de sodio y potasio y su pH es alcalino, se presume que los ácidos biliares y sus 
conjugados están en realidad en forma de sales, de aquí el término “sales biliares”. 
Una proporción de los ácidos biliares primarios en el intestino está sujeta a ciertos cambios ulteriores por la actividad de las 
bacterias intestinales, por ej. desconjugacion y 7-alfa deshidroxilación, que producen los ácidos biliares secundarios. 
 
 
 
FUNCIÓN DE LOS ÁCIDOS BILIARES 
Los ácidos biliares poseen 3 funciones muy importantes: 
-Emulsificación: las sales biliares disminuyen la tensión superficial y esto permite emulsificar las grasas en el intestino y disolver los 
AG en agua. 
-Neutralización de ácidos: la bilis tiene un pH ligeramente superior a 7, neutraliza al quimo ácido del estómago y lo prepara para la 
digestión intestinal. 
-Excreción: la bilis es un vehículo importante para la excreción de ácidos biliares y colesterol, aunque también elimina numerosos 
fármacos, toxinas, pigmentos biliares y diversas sustancias inorgánicas como Co, Zn y Hg. 
 
REGULACIÓN 
La regulación en la síntesis de ácidos biliares se da a nivel de la reacción catalizada por la 7-alfa-hidroxilasa, la enzima limitante de 
la velocidad de reacción. 
Se ha demostrado que se induce la expresión genética de esta enzima mediante el colesterol dietético y se suprime por medio de 
las sales biliares (regulación por sustrato y producto). Respecto a esto, el retorno de las sales biliares al hígado es un control 
importante que, si es interrumpido, conduce a la activación de la enzima. 
Esta enzima puede ser controlada por fosforilación (regulación covalente) y en contraste con la HMG-CoA reductasa, es la forma 
fosforilada la que incrementa la actividad de la enzima. 
REGULACIÓN MOLECULAR DE LAS ENZIMAS QUE REGULAN LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS 
La regulación de las enzimas de la síntesis de novo de ácidos grasos, la actilCoA carboxilasa (ACC), y la ácido graso sintasa (FAS), 
poseen regulación a nivel alosterico, covalente (fosforilacion/desfosforilacion), y a nivel de sustratos. Para analizar la regulación a 
nivel molecular de la síntesis de ácidos grasos, vamos a analizar una serie de ejemplos: 
1) Objetivo: observar si se induce la expresión génica de las enzimas de la lipogénesis (FAS y ACC), por la glucosa o sus análogos. 
Se pretende observar como la glucosa y la insulina inducen la expresión del ARNm de FAS y ACC. 
Procedimiento: en un medio de cultivo adecuado se incubaron adipocitos aislados (células adiposas provenientes de células de 
animales con 19 días de vida), durante un periodo de 6-24 hs. Estos fueron 
incubados en diferentes condiciones: 
-unos en un medio de cultivo sólo (sin agregado de glucosa) 
-otros con un agregado de glucosa 5mM 
-con un agregado de glucosa 20mM 
-por otro lado se hacen los mismos 3 preparados agregándole además 
insulina 100nM 
Resultados: 
-en el caso del agregado 5mM de glucosa (sin insulina), ya se obtiene un 
incremento en la expresión de la FAS. 
-con 20mM el incremento prácticamente se duplica 
-cuando agrego insulina sin glucosa en el medio, no se produce ningún 
efecto. 
-cuando agrego insulina con concentración de glucosa en el medio, el 
incremento es mucho mayor. 
Conclusiones: 
-la glucosa de por si incrementa la expresión del gen de la FAS; esto se ve potenciado cuando además de glucosa se tiene insulina. 
-la insulina sola no produce ningún efecto sobre la expresión del gen de la FAS. 
2) Objetivo: ver si algún derivado de la glucosa en presencia y ausencia de insulina producía el mismo efecto. Se intentaba 
dilucidar si lo que inducía la expresión de los genes de las enzimas era solamente el paso de la glucosa al interior celular (uso 
de O-3-metil-glucosa), o si la inducción se realizaba a partir de algún derivado de la glucosa (uso de 2DOG), o era la glucosa 
en su metabolización completa. 
Procedimiento: se tomaron 2 derivados: 2-deoxiglucosa que se transporta pero luego se metaboliza en el primer paso de la glucolisis 
según la reacción: 
2DOG 2-DG-6P, y después el 2-DG-6P no se metaboliza más. El otro derivado 
es el O-3-metil-glucosa que no se metaboliza dentro de la celula, sino que solo se 
transporta. 
Se incubaron las células de tejido adiposo por un periodo de 6 a 24 hs, en presencia 
de lactato-piruvato (proporción 10:1) para darle energía al medio. Luego se 
adiciono a estos medios insulina (+). Como control se utilizo un medio con glucosa 
20mM con y sin insulina. 
Resultados: 
-el O-3-metil-glucosa prácticamente no induce la expresión génica de las enzimas, 
tanto en presencia como en ausencia de insulina. 
 
-la 2DOG que termina como 2-DOG-6P produce un incremento de la expresión 
génica tanto en presencia como en ausencia de insulina (aunque el incremento es 
menor que cuando se utiliza glucosa). 
 
 
Conclusiones: 
- Se puede pensar que un metabolito de la glucosa también es importante en la regulación de la región promotora del gen para 
inducir la expresión de la enzima. 
-