METABOLISMO DEL COLESTEROL Y LOS ESTEROIDES

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Metabolismo del colesterol 
y los esteroides
Miguel Ángel Lasunción Ripa
OBJET IVOS DE APRENDIZAJE
●	 Entender las funciones del colesterol en el organismo 
para comprender su papel fisiológico.
●	 Conocer la biosíntesis del colesterol, las principales 
enzimas implicadas y su regulación.
●	 Comprender las consecuencias patológicas 
de las alteraciones de la biosíntesis del colesterol.
●	 Conocer el metabolismo de los ácidos biliares, su 
regulación y sus principales alteraciones.
●	 Comprender la biosíntesis de las hormonas esteroideas 
en las distintas glándulas y su transporte en el plasma.
16.1. INTRODUCCIÓN
En la sociedad actual, la palabra colesterol generalmente se 
asocia con enfermedad por la relación existente entre hiperco-
lesterolemia y aterosclerosis, causa de la enfermedad cardiovas-
cular. Sin embargo, el colesterol es una molécula con una alta 
relevancia biológica. En los animales ejerce numerosas acciones 
y de variado carácter: estructural, precursor metabólico, regula-
dor, etc., de manera que es una molécula esencial para la vida. 
En otros organismos (plantas, levaduras, bacterias), distintos 
esteroles o bien moléculas con estructura similar (hopanoides) 
desempeñan un papel análogo. En este capítulo, además de 
algunas consideraciones sobre su estructura, se revisa la biosín-
tesis, sus alteraciones y regulación, así como las acciones más 
destacadas del colesterol. También se revisa el metabolismo de 
compuestos derivados del colesterol, como los ácidos biliares 
y las hormonas esteroideas.
16.2. ASPECTOS ESTRUCTURALES 
Y FUNCIONES DEL COLESTEROL
Como se ha descrito en el capítulo 12, el colesterol pertenece al 
grupo de los esteroles (fig. 16.1A). Estéricamente la molécula 
de colesterol ofrece dos caras bien diferenciadas: la a (plana, 
la inferior en la figura 16.1B) y la b, donde se proyectan los 
grupos metilo e hidroxilo. El grupo alcohol puede esterificarse 
con un ácido graso, dando lugar a los ésteres correspondientes 
(fig. 16.1C). El colesterol es típicamente animal, mientras que 
otros seres vivos contienen otros esteroles (fig. 16.1D-F).
En cuanto a las funciones del colesterol, cabe reseñar las 
más relevantes:
n Función estructural. Es un constituyente principal de las 
membranas de las células animales, donde se asocia ínti-
mamente con los acilos de los esfingolípidos y los fosfoacil-
gliceroles y contribuye a conferir sus propiedades físicas de 
fluidez y permeabilidad pasiva.
n Función como precursor metabólico. El colesterol es pre-
cursor para la biosíntesis de ácidos y sales biliares y de las 
hormonas esteroideas, que se tratarán más adelante en este 
capítulo.
n Señalización. El colesterol ejerce también funciones de 
señalización, ya sea por interacción directa con determi-
nadas proteínas o por modificación del entorno donde se 
localizan. De hecho, el propio colesterol u otros esteroles 
son activadores de determinados receptores nucleares o 
cambian la conformación de determinadas proteínas, mo-
dificando su funcionalidad.
16.3. BIOSÍNTESIS DEL COLESTEROL
En general, todas las células animales requieren colesterol, por 
lo que todas ellas tienen la capacidad de sintetizarlo a partir 
de acetil-CoA y también tienen la posibilidad de obtenerlo 
del medio interno a partir de las lipoproteínas. Una excepción 
son los insectos y los nematodos, que carecen de alguna de las 
enzimas necesarias para su biosíntesis, pero lo obtienen con la 
dieta (auxótrofos).
La biosíntesis de colesterol es una larga y compleja ruta 
metabólica, que implica más de treinta enzimas, localizadas en 
el citoplasma, el retículo endoplásmico (RE) y los peroxisomas, 
así como proteínas transportadoras. Para su descripción, esta 
ruta puede subdividirse en varias etapas: formación de ácido 
mevalónico, formación de isoprenoides y su conversión a es-
cualeno, ciclación del escualeno y formación de lanosterol, y 
formación final del colesterol.
La ruta comienza en el citoplasma con la unión de dos 
moléculas de acetil-CoA por acción de la acetil­CoA acetil­
transferasa 2, generándose acetoacetil-CoA y liberándose una 
molécula de coenzima A (fig. 16.2). Al acetoacetil-CoA se 
incorporan dos nuevos átomos de carbono a partir de una 
218 Parte V Metabolismo lipídico
nueva molécula de acetil-CoA, formándose hidroximetilglutaril 
(HMG)-CoA por acción de la HMG­CoA sintasa (HMGCS1). 
Conviene recordar que existen dos isoformas de HMG-CoA 
sintasa: la mitocondrial, implicada en la biosíntesis de cuer-
pos cetónicos, y la extramitocondrial, que es la que participa 
en la colesterogénesis. Posteriormente, el HMG-CoA sufre la 
acción de la HMG­CoA­reductasa (HMGR), que utiliza dos 
moléculas de NADPH+H+ para reducir el carboxilo en C5 
a hidroxilo (mevalonato) y desprender la CoA. Esta enzima, 
localizada en el RE, es la que controla el flujo de esta vía y está 
finamente regulada a distintos niveles.
El ácido mevalónico es fosforilado secuencialmente a 
mevalonato 5-fosfato y después a mevalonato 5-difosfato, 
por acción de la mevalonato quinasa y la mevalonato fosfa­
to quinasa, respectivamente (fig. 16.2), con consumo de ATP. 
A continuación actúa la mevalonato 5­difosfato descarboxilasa, 
dando lugar a isopentenil 3-difosfato (IPP), consumiéndose 
ATP y desprendiéndose CO2. El IPP es la unidad básica para la 
síntesis de los isoprenoides. El IPP se isomeriza a 3,3-dimetilalil 
difosfato (DMAPP) por acción de la IPP­isomerasa y ambos 
isómeros se condensan para rendir geranil difosfato, un iso-
prenoide de 10 C, eliminándose un grupo difosfato en una 
reacción catalizada por la geranil sintasa. Ahora se condensa 
otra molécula de IPP para dar lugar a farnesil difosfato (FPP), 
por acción de otra feniltransferasa, la farnesil difosfato sintasa 
(FDPS). El FPP constituye un punto de ramificación de la vía 
por cuanto, además de dirigirse hacia la formación final de 
colesterol, puede utilizarse para la síntesis de isoprenoides no 
esteroles de elevado interés para la célula, para la farnesilación 
de proteínas, etc., como se comentará más adelante.
Siguiendo la síntesis de colesterol, dos moléculas de FPP se 
condensan por acción de la farnesil difosfato farnesiltransferasa 1 
Fig. 16.1 Estructura de esteroles representativos y moléculas relacionadas. A. Colesterol. B. Estructura espacial del colesterol. C. Éster de coles-
terol, donde R es una cadena alífática. D. Las plantas contienen los denominados fitosteroles (b-sitosterol, estigmasterol, campesterol, brasicasterol, 
etc.). E. Los hongos y las levaduras sintetizan ergosterol (o micosterol). F. Las bacterias contienen hopanoides.
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(o escualeno sintasa), con gasto de NADPH+H+ y liberación 
de los dos difosfatos, para dar lugar al escualeno, una molécula 
lineal de 30 carbonos que es el precursor directo de los esteroles 
(fig. 16.3). La ciclación del escualeno para llegar a la síntesis de 
b-sitosterol en el caso de las plantas, de ergosterol en el de las 
levaduras y de colesterol en el caso de los animales requiere 
oxígeno, mientras que para la formación de hopanoides (en 
bacterias) no lo necesita (fig. e16.1). En el caso de la ciclación 
del escualeno para la síntesis del colesterol, se requiere la 
formación del lanosterol, el primer esterol (fig. 16.3). Para 
ello, primeramente se forma un epóxido (2,3-epoxiescualeno 
o monooxidoescualeno [MOS]) por acción de la escualeno 
epoxidasa o monooxigenasa (SM). Esta reacción de oxige-
nación tiene interés evolutivo, pues marca la aparición del 
oxígeno en la atmósfera y permitió la síntesis de esteroles. 
A continuación tiene lugar la ciclación propiamente dicha, 
catalizada por la 2,3­oxidoescualeno ciclasa, que lleva a la 
formación de lanosterol.
La transformación de lanosterol en colesterol requiere 
la participaciónde numerosas enzimas que se localizan en 
el RE (fig. 16.4). Según a qué altura de la vía actúe la esterol 
∆24 reductasa (DHCR24), que satura el doble enlace en la 
Fig. 16.2 Biosíntesis de colesterol. 
 Reacciones hasta la formación de farne-
sil difosfato a partir de acetil-CoA.
220 Parte V Metabolismo lipídico
cadena lateral (entre C24 y C25), así serán los intermedia-
rios que se formen. A este respecto, se han descrito dos vías 
alternativas: la vía de Bloch, donde la DHCR24 actúa sobre 
el desmosterol, y la vía de Kandutsch-Russell, donde actúa 
sobre el lanosterol. La prevalencia de una u otra depende 
de la actividad relativa entre las distintas enzimas y varía 
entre tejidos. Ambas rutas se representan y describen en la 
figura 16.4.
16.3.1. Otros derivados de la ruta 
de biosíntesis de colesterol con interés 
fisiológico. Ramificaciones de la ruta 
de biosíntesis de colesterol
El producto final y mayoritario de la vía descrita en el apartado 
anterior es el colesterol, pero determinados intermediarios o 
bien sus derivados tienen también papel fisiológico propio. 
El mevalonato es un activador selectivo del proteasoma. El 
isopentenil difosfato se emplea para la síntesis de isopentenil 
adenina. El farnesil difosfato (FPP) es necesario para la síntesis 
de dolicoles, ubiquinona, el grupo hemo A y para la prenila-
ción de proteínas. En la última etapa de la colesterogénesis se 
encuentran también intermediarios de enorme importancia 
(fig. 16.4), como el FF-MAS y el T-MAS, que son activadores 
de la meiosis. Por último, a partir de 7-deshidrocolesterol se 
sintetiza la vitamina D3.
16.3.2. Regulación de la biosíntesis 
de colesterol
La principal forma de regulación de esta vía es la retrorre-
gulación de las enzimas implicadas por parte del producto 
final, el colesterol. De hecho, la expresión de todas ellas está 
modulada por los factores de transcripción SREBP (Sterol Res­
ponse Element Binding Protein), cuya actividad, a su vez, res-
ponde a las variaciones de la concentración de colesterol en el 
interior celular. Pero ni ésta es la única señal reguladora ni la 
regulación se ejerce solamente a nivel de la transcripción. Un 
ejemplo característico es el caso de la HMGR, cuya regulación 
se realiza a múltiples niveles.
16.3.2.1. Regulación transcripcional: SREBP
Los SREBP son proteínas que ejercen un amplísimo papel 
regulando la expresión de numerosos genes implicados en 
Fig. 16.3 Biosíntesis de colesterol. Reacciones de formación de lanosterol a partir de farnesil difosfato.
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múltiples metabolismos y procesos. Estos genes contienen 
en su promotor unos elementos respuesta denominados SRE 
(Sterol Response Elements), con los que interactúan los SREBP 
activando la transcripción (v. cap. 29). Existen tres formas de 
SREBP: SREBP-1a, -1c y -2. El SREBP-1c es el que predomina en 
la mayoría de los tejidos y estimula la transcripción de los genes 
implicados en la lipogénesis, la producción de NADPH+H+ y 
la síntesis de triacilgliceroles y de los fosfolípidos. El SREBP-2 
regula la transcripción de todos los genes de la colesterogénesis 
y del receptor LDL, mientras que el SREBP-1a muestra una 
menor especialización.
Para poder alcanzar el núcleo y ejercer así su función acti-
vadora sobre la transcripción de determinados genes, SREBP 
debe experimentar un proceso de proteólisis parcial, que es 
Fig. 16.4 Biosíntesis de colesterol 
a partir de lanosterol. La ruta puede 
desarrollarse tanto por la vía insatura-
da o de Bloch (compuestos con doble 
enlace en C24, en la parte izquierda 
de la figura) como por la saturada o de 
Kandutsch-Russell (en la parte derecha 
de la figura), dependiendo de las activi-
dades relativas de las diversas enzimas 
con respecto a la ∆24-reductasa. La ruta 
de Bloch es la siguiente: la lanosterol 
14a-desmetilasa elimina el grupo metilo 
de la posición C14. El producto genera-
do es el 4,4-dimetilcolesta-8(9),14,24-
trien-3b-ol, que se satura en su doble 
enlace entre los carbonos C14 y C15 
para transformarse en 4,4-dimetilcoles-
ta-8(9),24-dien-3b-ol mediante la ∆14 re-
ductasa. Los dos metilos en posición C4 
son eliminados por la acción secuencial 
de las enzimas esterol C4-metil oxidasa, 
3b-hidroxiesterol deshidrogenasa y 3b-
cetoesteroide reductasa. Como resul-
tado se forma el colesta-8,24-dien-3-
b-ol o zimosterol, que es objeto de la 
isomerización del doble enlace en ∆8(9) a 
∆7 por acción de la esterol ∆8,7 isomerasa 
dando lugar a colesta-7,24-dien-3b-ol. 
Éste sufre la acción de la esterol ∆5 de-
saturasa, que introduce un doble enlace 
en C5, dando lugar a colesta-5,7,24-
trien-3b-ol, que por acción de la esterol 
∆7 reductasa forma colesta-5,24-dien-3-
b-ol o desmosterol, el cual por la esterol 
∆24 reductasa es transformado en coles-
terol. Cualquiera de los esteroles que 
participan en esta ruta puede ser objeto 
de la acción de la ∆24 reductasa, obte-
niéndose los correspondientes esteroles 
saturados. A su vez, cualquiera de las 
otras enzimas puede actuar tanto sobre 
los esteroles saturados en C24 como 
sobre los insaturados.
222 Parte V Metabolismo lipídico
modulado por el colesterol, que se representa en la figura 16.5 
y se describe al pie de la misma.
16.3.2.2. Regulación postranscripcional
Se conocen mecanismos de regulación de las enzimas de la 
colesterogénesis tanto a nivel de la maduración del mRNA, 
como de la traducción, la modificación de la proteína y la 
degradación. Así, el tipo de transcritos de mRNA y su es-
tabilidad varían en distintas situaciones. Por ejemplo, en 
presencia de 25-hidroxicolesterol, los transcritos de la HMGR 
que se generan tienen menor estabilidad y se traducen defi-
cientemente.
La HMGR también está sujeta a regulación mediante 
fosforilación-desfosforilación. La fosforilación de su Ser en 
posición 871 inactiva a la enzima. Esta reacción está catalizada 
por la quinasa estimulada por AMP (AMPK), la cual responde 
a variaciones en el cociente ATP/AMP. Así pues, la deficiencia 
energética detectada por la AMPK produce un descenso en la 
biosíntesis de colesterol.
El control último de la actividad de una enzima descansa 
en la degradación de la proteína. La HMGR es una proteína 
relativamente estable, con una vida media superior a 12 horas, 
pero en presencia de un exceso de esteroles se degrada rápida-
mente (con una vida media inferior a 1 hora). En este proceso 
participan decisivamente las proteínas INSIG (Insulin­Induced 
Gene). Se ha demostrado que los esteroles (especialmente el 
lanosterol) estimulan la interacción de HMGR con la proteína 
INSIG-1, lo cual conduce a la degradación de la enzima por el 
proteasoma.
La degradación de la escualeno monooxigenasa por el pro-
teasoma también es estimulada por el colesterol, aunque en este 
caso no interviene INSIG. La regulación a este nivel permite que 
ante un incremento de la concentración de colesterol puedan 
sintetizarse isoprenoides no esteroideos (manteniendo una 
cierta actividad de la HMGR) sin que se sinteticen esteroles.
16.4. HOMEOSTASIS INTRACELULAR 
DEL COLESTEROL
En la célula debe mantenerse un equilibrio entre el abasteci-
miento de colesterol y su utilización para fines metabólicos 
y estructurales. Las fuentes de colesterol son su biosíntesis, 
que tiene lugar en el RE, y el colesterol lipoproteico, que es 
captado a través de receptores localizados en la membrana 
plasmática (v. cap. 17). Los destinos del colesterol son diversos 
y pueden variar entre los distintos tipos celulares: formación 
de membranas, biosíntesis de esteroides, sales biliares y de 
lipoproteínas, modificación postraduccional de proteínas, etc. 
Estos procesos tienen lugar en distintas zonas de la célula, y 
se necesitan determinados mecanismos de transporte para 
facilitar ese trasiego de colesterol en el interior de la célula 
(fig. 16.6). La entrada y salida del colesterolen la célula forma 
parte del metabolismo de las lipoproteínas, por lo que se des-
cribe en el capítulo 17.
El colesterol del RE puede destinarse a diferentes fines en 
distintos sitios u organelas. Su transporte hacia la membrana 
plasmática es muy intenso. Se realiza en parte mediante proteí-
nas transportadoras, como las SCP (Sterol Carrier Proteins) y las 
OSBP (Oxysterol­Binding Proteins), y también a través de la vía 
secretora vesicular, con participación del aparato de Golgi y el 
trans-Golgi. En este contexto cabe mencionar las denominadas 
balsas lipídicas (lipid rafts), que son estructuras membranosas 
ricas en colesterol y esfingolípidos que se elaboran en el trans-
Golgi y se dirigen hacia la membrana plasmática, donde se 
integran constituyendo microdominios ricos en colesterol. 
Una subclase de lipid rafts son las caveolas, que contienen la 
Fig. 16.5 Activación del SREBP. El SREBP (Sterol Response Element Binding Protein) es una proteína que se localiza en el retículo endoplásmico (RE), 
donde interactúa con la proteína SCAP (SREBP-Cleavage Activating Protein). Cuando la concentración de colesterol en el RE es baja, SREBP/SCAP son 
transportadas al aparato de Golgi y SREBP sufre la acción de las proteasas S1P (Site-1 Protease) y S2P (Site-2 Protease), lo que permite la liberación del 
fragmento N-terminal de SREBP (N-bHLH), que alcanza el núcleo, donde estimula la transcripción de genes que contienen elementos respuesta SRE 
(Sterol Response Element) en su promotor (HMGR, los receptores de LDL [LDLR], SREBP, INSIG, etc.). Cuando la concentración de colesterol se incrementa, 
cambia la conformación de SCAP y se une a la proteína INSIG (Insulin-Induced Gene), de modo que el conjunto se retiene en el RE. COPII: complejo de 
proteínas de revestimiento, que forma vesículas; Sar1,Sec23/Sec24: complejo ternario de proteínas de cubierta; WD: dominio de SCAP que interactúa 
con el dominio terminal C de SREBP.
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proteína caveolina. Estas caveolas están sujetas a endocitosis, 
y también participan en los mecanismos de entrada de coles-
terol a la célula.
En el hígado y el intestino (enterocitos), buena parte 
del colesterol presente en el RE se esterifica con un ácido 
graso por acción de la acil­CoA: colesterol aciltransferasa­2 
(ACAT-2) y es utilizado para la formación de lipoproteínas, 
que son secretadas. En los hepatocitos, el colesterol es también 
hidroxilado en C7 y dirigido a la biosíntesis de ácidos biliares, 
que se excretan por vía biliar. En las glándulas esteroidogé-
nicas, el colesterol del RE es transportado al interior de la 
mitocondria por acción de la proteína StAR (Steroidogenic 
Acute Regulatory Protein), donde se inicia la biosíntesis de 
estas hormonas esteroideas.
Cuando el contenido de colesterol en el RE excede un 
determinado umbral, es esterificado con un ácido graso por 
acción de la acil­CoA: colesterol aciltransferasa­1 (ACAT-1), y 
se acumula en el citoplasma en forma de gotas lipídicas. Este 
proceso es especialmente importante en los macrófagos y en 
los adipocitos. A su vez, estos ésteres de colesterol pueden ser 
hidrolizados por acción de la colesterol esterasa neutra o por la 
lipasa sensible a las hormonas (HSL), que actúan sobre la gota 
lipídica liberando colesterol para los distintos fines.
16.5. METABOLISMO 
DE LOS ÁCIDOS BILIARES
Los ácidos biliares son derivados del colesterol, que se obtie-
nen por hidroxilación del anillo de esterano y pérdida de tres 
átomos de carbono de la cadena lateral. La síntesis de ácidos 
biliares es la vía de degradación de la molécula de colesterol 
más importante, a lo cual se destinan unos 0,5 g/día en los 
humanos; las otras, biosíntesis de hormonas esteroides, oxies-
teroles y vitamina D3, contribuyen la décima parte. Los ácidos 
biliares son mucho más polares e hidrosolubles que el colesterol, 
y ejercen diversas funciones en el organismo: digestivas, regu-
ladoras y en la señalización celular. Se sintetizan en el hígado y 
son segregados a la bilis. En la luz intestinal cooperan con los 
fosfolípidos actuando como detergentes facilitando la emulsión 
de los lípidos y la formación de micelas. Esta acción facilita 
la digestión y la absorción intestinal de las grasas de la dieta, 
incluidas las vitaminas liposolubles (v. cap. 12).
En humanos, los ácidos biliares mayoritarios son el áci-
do quenodesoxicólico y el ácido cólico, con dos y tres hi-
droxilaciones, respectivamente (fig. 16.7). En comparación 
con el colesterol, son más hidrofílicos y solubles en agua, 
y presentan una estructura espacial característica, con una 
unión entre los anillos A y B con configuración cis. A pH 
fisiológico, los ácidos biliares están disociados y forman sales 
con Na+, por lo que se conocen también por sales biliares. Los 
ácidos biliares se conjugan con glicina o con taurina, dando 
lugar a moléculas con marcado carácter anfipático y mayor 
solubilidad en agua.
16.5.1. Biosíntesis de los ácidos biliares
La biosíntesis de ácidos biliares se realiza enteramente en el 
hepatocito con la participación de 16 o más enzimas, que se lo-
calizan en diferentes compartimentos subcelulares (RE, citosol, 
mitocondria y peroxisomas). Existen distintas vías de biosínte-
sis de ácidos biliares. La mayoritaria o clásica parte directamen-
te del colesterol localizado en el RE del hepatocito (fig. 16.8). 
El primer paso, que canaliza al colesterol indefectiblemente 
Fig. 16.6 Destino del colesterol en una 
célula pluripotente ideal. La vía principal 
de entrada del colesterol a las células es en 
forma de lipoproteínas, en particular de 
las lipoproteínas de baja densidad (LDL) a 
través del receptor LDL (RLDL) (v. cap. 17). 
También existen receptores que permiten 
la captación del colesterol de otras lipopro-
teínas, como el SR-B1 (Receptor Scavenger 
B-1)que facilita la captación selectiva de 
ésteres de colesterol de las lipoproteínas 
de alta densidad (HDL), sin internalizar 
la lipoproteína. Por su parte, las células 
tienen la capacidad de desprenderse de 
parte del colesterol presente en la mem-
brana plasmática. Para ello cuentan con 
transportadores de la familia ABC (ATP-
Binding Cassette), como ABC1 y ABCG1, 
que donan colesterol de forma selectiva a 
las lipoproteínas de alta densidad (HDL). 
ACAT: acil-CoA, colesterol aciltransferasa; 
CE: colesterol esterificado; HSL: lipasa 
sensible a las hormonas; NCE: colesterol 
esterasa neutra; NPC1: proteína que regula 
el transporte de colesterol de los endo-
somas-lisosomas a otros compartimentos 
intracelulares; SCAP: SREBP-Cleavage Ac-
tivating Protein; SREBP: Sterol Response 
Element Binding Protein; StAR: proteína de 
regulación aguda de la esteroidogénesis.
224 Parte V Metabolismo lipídico
hacia la síntesis de ácidos biliares, es la incorporación de un 
grupo hidroxilo con configuración a, en C7 del anillo B. Esta 
reacción está catalizada por la colesterol­7a hidroxilasa, una 
enzima microsomal exclusivamente hepática de la familia del 
citocromo P450 (CYP7A1), que da lugar a 7a-hidroxicoles-
terol (5-colestan-3b, 7a-diol). Esta enzima actúa como la 
reguladora del flujo de la vía, y su expresión está regulada 
negativamente a nivel de la transcripción por los propios áci-
dos biliares. El compuesto formado, el 5-colestan-3b,7a-diol, 
es oxidado por la 3b­hidroxi­∆5­C27­esteroide oxidorreductasa 
(C27 3b-HSD) para dar lugar al derivado 3-oxo, ∆
4-insatu-
rado (4-colestan-7a-ol-3ona). Este compuesto puede seguir 
dos vías según actúe sobre él, o no, la esterol 12a­hidroxilasa 
(CYP8B1), lo que conduce finalmente a la síntesis de ácido 
cólico o de ácido quenodesoxicólico, respectivamente. Esta 
enzima suele presentar una alta actividad, lo que determina que 
la biosíntesis de ácido cólico sea mayoritaria. A continuación, 
tanto los intermediarios hidroxilados en C12 como los que no, 
son objeto de la acción dela ∆4­3­oxoesteroide 5b­reductasa 
(AKR1D1), una enzima citosólica que utiliza NADH+H+ 
como cofactor y, a continuación, se reduce el grupo 3-oxo a 
hidroxilo con configuración a por acción de la 3a­hidroxies­
teroide deshidrogenasa (AKR1C4) (fig. 16.8).
A continuación tiene lugar la modificación de la cadena 
lateral. Para simplificar se describen únicamente las reacciones a 
partir del 5b-colestan-3a,7a,12a-triol. En primer lugar actúa la 
enzima mitocondrial esterol 27-hidroxilasa (CYP27A1), que en 
tres oxidaciones sucesivas transforma el metilo C27 en carboxi-
lo, dando lugar al ácido 3a,7a,12a-trihidroxi-5b-colestanoico. 
Este compuesto sale de la mitocondria y sufre la pérdida de los 
tres átomos de carbono terminales en los peroxisomas, a través 
de una serie de reacciones análogas a las que se realizan en la 
b-oxidación de los ácidos grasos. El proceso tiene lugar como 
se indica esquemáticamente en la figura 16.8 y se describe al 
pie de la misma.
Los tioésteres de los ácidos biliares con coenzima A pueden 
ser hidrolizados por la coenzima A tioesterasa 2 para formar 
los correspondientes ácidos biliares: ácido cólico y ácido que-
nodesoxicólico (fig. 16.8). Mayoritariamente, no obstante, 
los tioésteres son conjugados con aminoácidos o moléculas 
relacionadas (fig. 16.9). Esta modificación está catalizada por 
una N-aciltransferasa específica (BAT, Bile Acid:Amino Acid 
Transferase) que enlaza una molécula de glicina o de taurina en 
C24 mediante un enlace amida, dando lugar a los denomina-
dos ácidos biliares conjugados (glicocolato, taurocolato, etc.) 
y liberándose coenzima A. La incorporación de glicina o de 
taurina depende simplemente de la disponibilidad de cada uno 
de ellos. Los ácidos (sales) biliares conjugados están ionizados 
a pH fisiológico y presentan un marcado carácter anfipático.
Existe también una vía alternativa para la biosíntesis de 
ácidos biliares, que se inicia a partir de oxiesteroles (fig. e16.2).
16.5.2. Secreción de las sales biliares 
a la bilis y recirculación enterohepática
Las sales biliares conjugadas son segregadas a los canalículos 
biliares por acción de la proteína transportadora BSEP (Bile 
Salt Export Protein), también conocida como ABCB11 por 
ser miembro de las proteínas ABC (fig. 16.10). Mutaciones de 
esta proteína conducen a la incapacidad de segregar las sales 
biliares a la bilis, produciendo colestasis intrahepática y las 
consiguientes alteraciones digestivas.
Los ácidos biliares son componentes principales de la 
bilis (12% del total), donde, junto con los fosfolípidos (4%), 
Fig. 16.7 Estructura de los ácidos biliares. A. Estructura plana y espacial del ácido quenodesoxicólico. B. Estructura del ácido cólico. C. Estructura 
del ácido taurocólico, un ácido biliar conjugado.
Capítulo 16 Metabolismo del colesterol y los esteroides 225
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solubilizan el colesterol (1%) y otros metabolitos lipofílicos 
como la bilirrubina. En su trayecto hacia el intestino, las sales 
biliares se acumulan transitoriamente en la vesícula biliar y 
posteriormente son liberadas al duodeno en respuesta a la 
colecistoquinina, que es segregada por el epitelio intestinal 
en respuesta al bolo alimenticio. En la luz intestinal, las sales 
biliares actúan como detergentes facilitando la dispersión de los 
lípidos y la formación final de micelas. Esto permite la emulsión 
de las grasas de la dieta (triacilgliceroles, fosfolípidos, esteroles 
y lípidos minoritarios como las vitaminas liposolubles), que 
tras su hidrólisis por las enzimas digestivas pancreáticas son 
absorbidos por los enterocitos. Las sales biliares prosiguen 
en el tracto intestinal y pueden ser objeto de la acción de las 
enzimas de la microflora, que las desconjugan y eliminan el 
grupo hidroxilo en C7, dando lugar a las denominadas sales 
biliares secundarias: ácido desoxicólico y litocólico. Una vez en 
el íleon, la mayor parte de las sales biliares, tanto las primarias 
como las secundarias, son reabsorbidas mediante la proteína 
Fig. 16.8 Reacciones correspondientes a la biosíntesis de ácidos biliares. La secuencia de reacciones desde el colesterol hasta la formación del 
ácido 3a, 7a, 12a- trihidroxi-5b-colestanoico se describe en el texto. Este compuesto entra en los peroxisomas, donde pierde los tres átomos de carbono 
terminales. Para ello, una ligasa (BACS, Bile Acid-Coenzyme A Synthetase) forma un derivado con coenzima A –el isómero 25(R)–, que es transformado 
en el isómero 25(S) por la 2-metilacil-coenzima A racemasa (AMACR). A continuación, la acil-coenzima A oxidasa 2 (ACOX2) genera un doble enlace 
entre C24 y C25 con configuración trans. Después participa la proteína D-bifuncional, que introduce una molécula de agua en el doble enlace, dando 
lugar a un hidroxilo en C24 y luego lo oxida para formar el derivado C24-oxo. Finalmente, la tiolasa 2 ( SCPχ) hidroliza el enlace C24–C25 dando lugar a 
propionil coenzima A por un lado, y el tioéster con coenzima A del ácido biliar por otro (en el caso de esta figura, el ácido cólico). ACOX2: acil-coenzima 
A oxidasa 2; AKR1C4: 3a-hidroxiesteroide deshidrogenasa; AKR1D1: ∆4-3-oxoesteroide 5b-reductasa; AMACR: 2-metilacil-coenzima A racemasa; 
BACS: ácido biliar-coenzima A sintetasa; CYP27A1: esterol 27-hidroxilasa; CYP7A1: colesterol-7a hidroxilasa; CYP8B1: esterol 12a-hidroxilasa; HSB3B7: 
3b-hidroxi-∆5-C27-esteroide.
226 Parte V Metabolismo lipídico
IBAT o SLC10A2 (Ileal Bile Acid Protein) (fig. 16.10), un trans-
portador dependiente de Na+ que se expresa en la membrana 
apical de los enterocitos.
En el interior del enterocito, las sales biliares se difunden 
hacia la membrana basolateral, donde la proteína OSTa/OSTb 
(Organic Soluble Transporter) las expulsa a la circulación 
portal, son transportadas a los sinusoides hepáticos y son 
absorbidas por los hepatocitos por mediación de la proteína 
transportadora NTCP o SLC10A1 (Sodium Taurocholate Co­
transporting Protein) y reutilizadas. Una pequeña parte de los 
ácidos biliares secundarios pueden ser reabsorbidos de for-
ma pasiva en el colon y reciclados hacia el hígado. Todo este 
proceso se denomina circulación enterohepática de las sales 
biliares, y a través de él se estima que aproximadamente el 
95% de las sales biliares presentes en un momento dado en 
la luz intestinal son reabsorbidas; cada molécula de ácido 
biliar realiza este trayecto entre cuatro y doce veces cada día. 
El restante 5% (entre 0,2 y 0,6 g al día) se elimina por las 
heces y debe ser repuesto por biosíntesis a partir de colesterol 
(fig. 16.10). En el hígado, los ácidos biliares más hidrofóbicos, 
como el ácido litocólico, pueden ser conjugados con sulfato 
en la posición 3-hidroxi por acción de la sulfotransferasa 
SULT2A1, mecanismo que permite la eliminación directa de 
estos compuestos tóxicos.
16.5.3. Regulación del metabolismo 
de los ácidos biliares
El principal punto de regulación de la síntesis de los ácidos bi-
liares es la colesterol-7a hidroxilasa (CYP7A1 en fig. 16.8). Los 
ácidos biliares reprimen su expresión y lo hacen indirectamente 
a través del reconocimiento del receptor nuclear FXR (Farnesoid 
Fig. 16.9 Conjugación de los ácidos biliares. BAT: ácido biliar, aminoácido transferasa.
Fig. 16.10 Esquema de la secreción biliar y circulación enterohepáti-
ca de los ácidos biliares. BSEP (ABCB11): proteína exportadora de sales 
biliares. IBAT (SLC10A2) proteína ileal de ácidos biliares; NTCP (SLC10A1): 
proteína cotransportadora de taurocolato sódico; OSTa/OSTb: proteína 
transportadora de compouestos orgánicos solubles.
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X Receptor). El FXR regula también, en este caso positivamente, 
la expresión de las enzimas BACS y BAT y el transportador 
ABCB11. En el intestino, las sales biliares inhiben la secreción 
de colescistoquinina(CCK) e inducen la expresión de la hor-
mona FGF19, la cual estimula el rellenado de la vesícula biliar y, 
en el hepatocito, inhibe la síntesis de ácidos biliares. Finalmente, 
el FXR induce la expresión de OSTa/b, mientras que inhibe la 
de NTCP. Todo ello ilustra el importante papel de este receptor 
nuclear en el metabolismo de los ácidos biliares.
16.6. BIOSÍNTESIS DE ESTEROIDES
Uno de los destinos del colesterol es la síntesis de hormonas 
esteroides. Los esteroides, en general, conservan el anillo de 
ciclopentanofenantreno con alguna modificación y carecen 
de la cadena lateral del colesterol. Según el número de átomos de 
carbono, se distinguen varias clases de esteroides: pregnanos, 
con 21 átomos de carbono (C21); androstanos (C19) y estranos 
(C18). La mayor parte de ellos tienen una función hormonal 
que se ejerce a través de receptores nucleares que regulan la 
expresión génica. Sus efectos son muy variados, ya que afectan 
al metabolismo, a distintos procesos fisiológicos y al desarrollo. 
Se distinguen varios tipos: progestinas, mineralocorticoides o 
glucocorticoides (todos ellos son C21), andrógenos (C19) y estró-
genos (C18). Aparte, se han conseguido sintetizar químicamente 
multitud de esteroides con interés farmacológico.
La biosíntesis de hormonas esteroideas tiene lugar en dis-
tintas glándulas y tejidos, y existe una especialización en cuanto 
a los productos finales que se forman y se segregan al medio 
interno. Aun así, varias de las reacciones enzimáticas son comu-
nes en todos ellos. La mayor parte de las enzimas implicadas en 
la esteroidogénesis pertenecen a la familia del citocromo P450 
(CYP) o bien son hidroxilasas (HSD, Hydroxysterol Dehydroge­
nase). Las enzimas P450 catalizan reacciones irreversibles, tanto 
hidroxilaciones como roturas de enlaces C–C y utilizan para ello 
oxígeno molecular y electrones procedentes del NADPH+H+. 
Las hidroxilasas utilizan NADH+H+/NAD+ como cosustrato y 
catalizan reacciones de oxidorreducción que, aunque normal-
mente son reversibles, en el organismo la reacción transcurre 
en un único sentido.
El tipo de esteroides que se sintetizan en cada glándula 
viene determinado por las enzimas que se expresan en ella, y 
su regulación, por el tipo de receptores presentes.
16.6.1. Incorporación del colesterol a la 
mitocondria y formación de pregnenolona
El primer paso en la esteroidogénesis en cualquier glándula es 
la incorporación del colesterol a la mitocondria. El transporte 
del colesterol desde el citoplasma hasta la membrana mitocon-
drial externa es realizado por la proteína StarD4 (START do­
main D 4) y otras relacionadas, y ahí es recogido por la proteína 
StAR (Steroidogenic Acute Regulatory Protein), que lo trans-
fiere a la membrana mitocondrial interna. A continuación, el 
colesterol es transformado a pregnenolona por acción de la 
enzima de escisión de la cadena lateral (citocromo P450scc, 
Side­Chain Cleavage Enzyme, gen: CYP11A1). Esta reacción 
implica primero dos hidroxilaciones en C22 y C20, sucesi-
vamente, y luego la escisión de la cadena lateral liberándose 
aldehído isocaproico, de 6 átomos de carbono, y el esteroide 
pregnenolona, de 21 (fig. 16.11). Esta reacción es común en la 
síntesis de todas las hormonas esteroides. A continuación, 
la pregnenolona sale de la mitocondria y se expone a la acción 
de enzimas localizadas en el RE (microsomales), que varían 
según la glándula de que se trate, prosiguiendo por las dife-
rentes vías metabólicas.
El control rápido (a corto plazo) de la esteroidogénesis 
depende de la actividad de StAR, que está regulada tanto a 
nivel transcripcional como postraduccional (fosforilación de la 
proteína) por procesos mediados por el AMPc. El control a más 
largo plazo de la síntesis de todas las hormonas esteroideas se 
ejerce a nivel de la reacción limitante del flujo, que es catalizada 
por P450scc. Su regulación se realiza principalmente a nivel de 
la transcripción que, sin embargo, responde de forma distinta 
a diferentes moduladores según la glándula de que se trate.
16.6.2. Biosíntesis de esteroides 
en la corteza adrenal
En la corteza de la glándula suprarrenal del adulto se distin-
guen tres zonas. La más externa, denominada glomerulosa, se 
encarga de la biosíntesis de aldosterona (un mineralocorticoide) 
(fig. 16.11). La capa media o zona fasciculada es la más amplia 
y produce cortisol (un glucocorticoide) (fig. 16.12). La más 
interna es la zona reticular, donde se sintetizan los andrógenos 
deshidroepiandrosterona (DHEA) y androstenediona.
16.6.3. Biosíntesis de esteroides 
en el testículo
Las células que se encargan de la síntesis de andrógenos en el 
testículo son las células de Leydig (fig. 16.13). La regulación de 
ésta descansa principalmente en la hormona luteinizante (LH), 
que activa StAR y la transcripción de CYP11A1. Las reaccio-
nes implicadas son similares a las que tienen lugar en la zona 
reticular de la glándula adrenal. Una vez en el citoplasma, la 
pregnenolona es objeto de la acción de la 17-a-monooxigenasa 
(P450c17), formándose 17a-hidroxipregnenolona y rápidamen-
te DHEA (fig. 16.13). A continuación se reduce el grupo ceto 
en C17 por acción de la 17b-hidroxiesteroide deshidrogenasa 
tipo 3 (17bHSD3), una enzima microsomal dependiente de 
NADPH+H+ que da lugar a androsta-∆5-ene-3b,17b-diol 
(∆5-androstenediol). Esta enzima se expresa casi exclusivamente 
en el testículo. Finalmente, actúa la 3bHSD2 para formar testos-
terona. Ésta es la vía denominada ∆5, que es la preferente debido 
a las características cinéticas de la P450c17. La vía ∆4, que se 
iniciaría por la acción de la 3bHSD2 sobre la pregnenolona 
para producir progesterona, y posterior actuación de P450c17 
y 17bHSD3, contribuye mínimamente a la formación de tes-
tosterona en este tejido.
16.6.4. Biosíntesis de esteroides 
en el ovario
El ovario es la glándula de secreción de estrógenos por excelen-
cia, aunque no es el único tejido donde se sintetizan. Tampoco 
éstos son los únicos esteroides que se sintetizan en el ovario y, de 
hecho, progestinas y andrógenos se segregan incluso con mayor 
intensidad que los estrógenos en determinadas fases del ciclo.
Durante la fase folicular, el principal esteroide que se produ-
ce en el ovario es el 17b-estradiol (fig. 16.14). Para ello colabo-
ran las células de la teca y de la granulosa, que rodean el ovocito 
formando el folículo. En general, la biosíntesis se inicia en las 
células granulosas tras el estímulo de la hormona luteinizante 
(LH), que induce la expresión de la P450scc a través de AMPc 
(v. cap. 28). La pregnenolona formada no puede proseguir la 
esteroidogénesis porque estas células carecen de P450c17, por 
228 Parte V Metabolismo lipídico
lo que se difunde hacia las células tecales. Estas células expresan 
P450c17, así como 3bHSD2, y convierten la pregnenolona en 
androstenediona. Pequeñas cantidades de androstenediona son 
segregadas o bien convertidas en testosterona por acción de la 
reductasa presente en estas células (17bHSD5), pero la mayor 
parte retorna a las células granulosas. Ahí, la androstenediona 
es objeto de la acción de la P450aro, una aromatasa microso-
mal. Esta enzima cataliza una compleja serie de reacciones 
(hidroxilaciones, deshidrataciones y una descarboxilación) que 
conducen a la aromatización del anillo A. En estas reacciones 
se consumen tres equivalentes de oxígeno y NADPH+H+ y se 
produce la pérdida de un átomo de carbono que se libera como 
ácido fórmico. Esta enzima se expresa en las células granulosas 
del ovario, así como en la placenta, pero también en tejidos no 
propiamente glandulares, como el cerebro, el tejido adiposo 
y el hueso, donde también se produce una cierta cantidad de 
estrógenos. La regulación de su transcripción es específica 
para cada tejido; en las células granulosas su expresión está 
gobernada por la hormona estimulante del folículo (FSH).
Como resultado de la acción de la P450aro sobre la andros-
tenediona se sintetiza estrona (estra-1,3,5(10)-triene-3b-ol-17-ona), de escasa actividad estrogénica (fig. 16.14). Finalmente, 
Fig. 16.11 Biosíntesis de aldosterona en las células glomerulosas de la corteza suprarrenal. 
3bHSD2: 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa 2; FdR: ferredoxina reductasa; Fdx: ferredoxina; P450c11AS: 
aldosterona sintasa; P450c21: esteroide 21-hidroxilasa; P450scc: enzima que escinde la cadena lateral de 
los esteroles; StAR: proteína de regulación aguda de la esteroidogénesis.
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la estrona se convierte en 17b-estradiol (estra-1,3,5(10)-trie-
ne-3b,17b-diol) por acción de una 17-cetorreductasa, que 
es distinta que la que se expresa en el testículo. Se trata de la 
isoforma 17bHSD1, que se expresa únicamente en las células 
granulosas del ovario y en la placenta. Como sustratos utiliza 
los esteroides con anillo A aromático y, en las condiciones 
fisiológicas de pH, cataliza preferentemente la reacción en el 
sentido de la reducción del grupo ceto. Una pequeña cantidad 
de estradiol puede sintetizarse por acción de la P450aro sobre 
la testosterona que le llega desde las células de la teca.
Una vez liberado el ovocito, el folículo de De Graaf sufre 
unos cambios histológicos y bioquímicos y se transforma en 
el cuerpo lúteo, órgano que se encarga de sintetizar y segregar 
progesterona (v. cap. 28).
Los estrógenos de las células de la granulosa son segregados 
principalmente, si no enteramente, al líquido folicular. Los es-
trógenos de las células tecales, en cambio, son segregados a la 
circulación sanguínea, donde son transportados por la proteína 
SHBG (Sex­Hormone Binding Globulin).
Durante la gestación, la unidad fetoplacentaria dispone 
de la maquinaria enzimática adecuada para llevar a cabo la 
biosíntesis de esteroides (fig. e16.3).
16.6.5. Proteínas transportadoras 
de esteroides
Los esteroides ejercen su acción hormonal uniéndose a recep-
tores nucleares específicos que están presentes en las células 
diana. Para alcanzar su destino, los esteroides deben ser trans-
portados a través del plasma. Debido a su naturaleza lipídica, 
sólo una pequeña proporción lo hace en forma libre, soluble 
en el plasma. La mayor parte de los esteroides circulan unidos 
a proteínas transportadoras específicas o bien a la albúmina. 
Los derivados sulfatados o con ácido glucurónico (destinados 
a su eliminación por la orina) son más solubles en agua y 
circulan libres.
La unión de los esteroides a dichas proteínas transportado-
ras es de tipo no covalente y reversible. La unión a la albúmina 
es bastante inespecífica y la fracción unida a ella puede re-
presentar un 20-50% del total. Existen otras proteínas más 
especializadas en dicho transporte y que muestran una mayor 
especificidad, como la CBG (Corticosteroid­Binding Globulin) 
y la SHBG (Sex Hormone­Binding Globulin). La CBG es una 
glucoproteína de síntesis fundamentalmente hepática, que 
muestra una alta afinidad por el cortisol (un 80-90% del cortisol 
Fig. 16.12 Biosíntesis de cortisol en las células fasciculadas de la corteza suprarrenal. 3bHSD2: 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa 2; FdR: 
ferredoxina reductasa; Fdx: ferredoxina; P450c11b: esteroide 11b-hidroxilasa; P450c17: 17-a-monooxigenasa; P450c21: esteroide 21-hidroxilasa; 
POR: P450 oxidorreductasa.
230 Parte V Metabolismo lipídico
circulante se encuentra unido a esta proteína), pero también 
enlaza otros corticoides (por ejemplo, el 60% de la aldosterona 
plasmática está asociada a la CBG). La SHBG también es de 
origen hepático y muestra especial afinidad por testosterona 
y estradiol, siendo la principal proteína transportadora de las 
hormonas sexuales en el plasma.
La fracción libre de los esteroides (1-10% de la concen-
tración total en el plasma) se considera que es la fracción bioló-
gicamente activa, es decir, la hormona directamente disponible 
para ejercer su acción. Cuando la concentración de hormona 
libre disminuye, se libera parte de la unida a estas proteínas. 
En este sentido, las proteínas transportadoras actúan como un 
reservorio circulante de hormona. En algunos casos, además, 
estas proteínas pueden facilitar la entrada del esteroide a las 
células diana, y también protegen a estas hormonas de su de-
gradación.
La inactivación de los esteroides ocurre principalmente 
en el hígado (en parte, también en el riñón) y precede a su 
eliminación a la orina. Dependiendo de la estructura inicial 
del esteroide, su catabolismo implica las siguientes reaccio - 
nes:
n Reducción del doble enlace en C4 y reducción del grupo 
ceto en C3 a alcohol.
n Reducción del grupo ceto en C20 a hidroxilo.
n Oxidación del grupo hidroxilo en C17.
n Hidroxilaciones en el núcleo esteroide (por ejemplo, en C7).
n Conjugación final con sulfato o glucurónico para incremen-
tar su solubilidad en el plasma.
Fig. 16.13 Biosíntesis de testosterona en las células de Leydig del testículo. 17bHSD3: 17b-hidroxiesteroide deshidrogenasa 3; 3bHSD: 3b-hidroxies-
teroide deshidrogenasa; b5: citocromo b5; FdR: ferredoxina reductasa; Fdx: ferredoxina; P450c17: 17-a-monooxigenasa; P450scc: enzima que escinde 
la cadena lateral de los esteroles; POR: P450 oxidorreductasa; StAR: proteína de regulación aguda de la esteroidogénesis.
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Fig. 16.14 Biosíntesis de estrógenos en las células de la teca y de la granulosa del ovario. 17bHSD1: 17b-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1; 
3bHSD2: 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa 2; AKR1C3: ∆4-3-oxoesteroide 17-reductasa; b5: citocromo b5; FdR: ferredoxina reductasa; Fdx: ferredoxina; 
P450aro: aromatasa; P450c17: 17-a-monooxigenasa; P450scc: enzima que escinde la cadena lateral de los esteroles; POR: P450 óxido-reductasa; StAR: 
proteína de regulación aguda de la esteroidogénesis.
RESUMEN
1. Las funciones más relevantes del colesterol son: formar 
parte de las membranas de células animales, ser precur­
sor de ácidos y sales biliares y de hormonas esteroideas, 
y ejercer funciones de señalización celular.
2. Salvo escasas excepciones, la biosíntesis del colesterol 
tiene lugar en todas las células animales. Es una ruta 
larga y compleja, con ramificaciones en las que también 
se sintetizan otros compuestos con interés fisiológico. 
Se inicia en el citoplasma a partir de acetil­CoA. Su 
principal forma de regulación, aunque no la única, es 
la retroinhibición por el propio colesterol, a través de la 
modulación de factores de transcripción.
3. La homeostasis intracelular del colesterol implica un 
equilibrio entre su abastecimiento y su utilización. Sus 
fuentes son la biosíntesis y el colesterol que llega a la 
célula por la captación de lipoproteínas, mientras que 
su destino varía entre los tipos celulares.
4. Los ácidos biliares son derivados del colesterol, que se 
sintetizan únicamente en el hígado por hidroxilación 
del anillo de esterano y pérdida de 3C de la cadena la­
teral, siendo el proceso inhibido por los propios ácidos 
biliares. Las sales conjugadas de los ácidos biliares son 
el componente principal de la bilis, y son segregadas al 
duodeno, donde facilitan la emulsión de las grasas de la 
dieta. La microflora intestinal las transforma en sales bi­
liares secundarias, y tanto éstas como las primarias, en su 
mayor parte son reabsorbidas en un proceso dependiente 
de Na+, y son recicladas hacia el hígado.
5. Uno de los destinos del colesterol es la síntesis de esteroi­
des, la cual tiene lugar en distintas glándulas y tejidos. 
Su primer paso es la incorporación del colesterol a la 
mitocondria y la formación de pregnenolona, la cual 
sale al citosol y en el retículo endoplásmico se expone a 
la acción de enzimas que varían según la glándula de que 
se trate, prosiguiendo por las diferentes vías metabólicas.
6. Los esteroides son transportados en plasma en su mayor 
parte unidosde forma no covalente y reversible a proteí­
nas específicas o a la albúmina, aunque la fracción libre 
es la que es biológicamente activa.
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Cap í tu lo 16
Material complementario
16.1. OTROS DERIVADOS DE LA RUTA 
DE BIOSÍNTESIS DE COLESTEROL 
CON INTERÉS FISIOLÓGICO. 
RAMIFICACIONES DE LA RUTA 
DE BIOSÍNTESIS DE COLESTEROL
Determinados intermediarios de la ruta de biosíntesis del 
colesterol o bien sus derivados, tienen también su propio pa-
pel fisiológico. Así, el mevalonato actúa como un activador 
selectivo del proteasoma; el isopentenil difosfato se emplea 
para la síntesis de isopentenil adenina, la cual forma parte de 
algunos t-RNA; y el farnesil difosfato (FPP) puede utilizarse 
para varios fines metabólicos, como la síntesis de dolicoles 
(transportadores de oligosacáridos para la N-glucosilación 
de proteínas), formación de poliiprenoides presentes en la 
ubiquinona (transportador electrónico en la mitocondria y 
antioxidante), el hemo A (grupo prostético de citocromos), 
y para la prenilación de proteínas.
La escualeno epoxidasa puede incorporar al 2,3(S)-epo-
xiescualeno (MOS) un segundo átomo de oxígeno generando 
diepoxiescualeno, el cual sufre la acción de la oxidoescualeno 
ciclasa para dar lugar a 24(S),25-epoxilanosterol y, a través de las 
reacciones de la colesterogénesis, formarse finalmente 24(S),25 
epoxicolesterol (fig. 16.3). Este compuesto es un potente acti-
vador del receptor nuclear LXR.
En la última etapa de la colesterogénesis nos encontramos 
también con intermediarios de enorme importancia (fig. 16.4). 
El compuesto 4,4-dimetilcolesta-8(9),14,24-trien-3b-ol y el 
que le sigue, 4,4-dimetilcolesta-8(9),24-dien-3b-ol, estimulan 
la reanudación de la meiosis en espermatozoides y en oocitos, 
respectivamente.
La biosíntesis de colesterol es la principal fuente de vitami-
na D. El 7-deshidrocolesterol es hidrolizado en su anillo B por 
acción de la radiación ultravioleta en la piel, dando lugar a 
la vitamina D3 (calciferol), que posteriormente se hidroxila 
en C25 y C1 en el hígado y el riñón, sucesivamente, dando 
lugar a la forma activa 1,25-dihidroxicalciferol (calcitriol). El 
ergocalciferol (vitamina D2) sintetizado en las levaduras a partir 
de ergosterol, es una fuente alimentaria de vitamina D para los 
humanos (v. cap. 28).
El colesterol y algunos de sus precursores pueden ser oxi-
genados dando lugar a los denominados oxiesteroles, que son 
más polares que el colesterol. Algunos son intermediarios en 
la formación de ácidos biliares (7a-hidroxicolesterol), otros 
se consideran productos de secreción desde los tejidos hacia 
el hígado para su eliminación final (27-hidroxicolesterol, 24S-
hidroxicolesterol) y otros son resultado de la actividad destoxifi-
cadora del propio hígado o del intestino (4b-hidroxicolesterol). 
El 25- y el 27-hidroxicolesterol promueven la retención del 
complejo INSIG-SCAP-SREBP en el RE y la degradación de 
la HMGR más fuertemente que el propio colesterol. Por otra 
parte, diversos oxiesteroles son potentes activadores de los 
receptores nucleares LXR, que gobiernan la expresión de múlti-
ples genes.
16.2. REGULACIÓN TRANSCRIPCIONAL: 
SREBP
En el promotor de los genes cuya transcripción está modulada 
por el colesterol, se encuentran unas secuencias denominadas 
“elementos de respuesta a esteroles” (SRE), a las cuales se unen 
las formas activas de las proteínas SREBP, que actúan como 
factores de transcripción positivos. Se han descrito tres miem-
bros de la familia SREBP: SREBP-1a, -1c y -2. SREBP-1a y 1c 
provienen del mismo gen como resultado de su transcripción 
desde distintos sitios de iniciación. SREBP-1c es el factor que 
predomina en la mayoría de los tejidos animales incluido el hí-
gado y su expresión se estimula por el propio SREBP, la insulina 
y el receptor nuclear LXR. De forma general, SREBP-1c estimula 
la transcripción de los genes implicados en la lipogénesis, la 
producción de NADPH y la síntesis de trigliacilgliceroles y de 
los fosfolípidos, mientras que SREBP-2 regula la transcripción 
de todos los genes de la colesterogénesis y el receptor LDL; 
SREBP-1a muestra una menor especialización.
Las formas precursoras de los SREBP se localizan inicial-
mente en el RE. Para poder alcanzar el núcleo y actuar como 
factores de transcripción, antes deben experimentar un proceso 
de proteólisis parcial, que les activa. Cuando la concentración de 
colesterol en el RE es baja, el SREBP es transportado al Golgi 
mediante vesículas COPII (Coat­Protein II) y allí sufre la acción 
de las proteasas S1P y S2P sucesivamente, que hidrolizan dos 
enlaces específicos, permitiendo la liberación del fragmento N-
terminal de SREBP (68 kD). Este péptido atraviesa la envuelta 
nuclear e interactúa con los elementos SRE activando la trans-
cripción de los correspondientes genes (fig. 16.5).
En este proceso de activación de SREBP desempeñan un 
papel relevante las proteínas SCAP e INSIG, que también se lo-
calizan en el RE. SCAP consta de dos dominios: uno hidrofílico, 
con motivos WD que le permiten asociarse permanentemente 
a SREBP, y otro hidrofóbico en el extremo N-terminal, deno-
minado SSD, que contiene ocho segmentos transmembrana. 
A su vez, SCAP dispone de un dominio de seis aminoácidos 
(MELADL) que es reconocido específicamente por la proteína 
Sec24, que permite su incorporación a las vesículas COPII y, 
por tanto, su traslado al Golgi.
INSIG (Insulin­Induced Gene) da nombre a una familia 
de proteínas altamente hidrofóbicas que tienen la capacidad de 
unirse al dominio SSD de SCAP. Se ha demostrado que el in-
cremento de la concentración de colesterol en las membranas 
del RE causa un cambio en la conformación de SCAP que pro-
mueve su unión a INSIG. Como consecuencia de este cambio 
conformacional, queda oculto el hexapéptido MELADL en 
Scap y se impide que esta proteína, junto con SREBP, puedan 
ser transportadas al Golgi.
Así pues, cuando las células tienen abundante colesterol 
en el RE, SCAP se une a INSIG y SREBP se retiene en el RE; 
con ello disminuye la forma activa de SREBP en el núcleo y se 
reduce la expresión de los diversos genes diana, incluido INSIG. 
Como resultado, las concentraciones de colesterol y de INSIG 
en la célula decaen progresivamente. Cuando la concentración 
232.e2 Parte V Metabolismo lipídico
de colesterol es suficientemente baja, el complejo SREBP/SCAP 
se disocia de INSIG, de modo que ésta se degrada y permite 
el procesamiento de SREBP en el Golgi. Ahora se estimula la 
transcripción de los genes de la colesterogénesis y el receptor 
LDL. Al mismo tiempo, se estimula la síntesis de INSIG, pero 
mientras no haya suficiente colesterol que permita su unión 
a SCAP, la cantidad de INSIG es limitada porque se degrada 
rápidamente. Para la anulación total del procesamiento de 
SREBP haría falta una altísima concentración de colesterol y 
de INSIG al mismo tiempo, lo cual no parece darse en condi-
ciones fisiológicas. Esto tiene sentido teniendo en cuenta que 
la anulación de los SREBP podría conducir a la inhibición total 
de la biosíntesis no sólo de colesterol (cuya trascendencia sería 
relativa, pues la célula podría adquirirlo de las lipoproteínas), 
sino también de los intermediarios isoprenoides indispensables 
para la supervivencia celular, así como de la lipogénesis.
Los SREBP también están sujetos a regulación por los ácidos 
grasos. Esto se ejerce a dos niveles. Por un lado, los ácidos grasos 
poliinsaturados reducen la expresión de SREBP-1, tanto 1a 
como 1c, a través de la inhibición que ejercen sobre el recep-
tor nuclear LXRa. A su vez, el procesamiento de los SREBP 
también está afectado por el contenido y la naturaleza de los 
ácidos grasos en el RE. Así, los ácidos grasos insaturados, pero 
no los saturados, inhiben el procesamiento de SREBP, efecto 
que es proporcional al grado de insaturación. Estosúltimos 
efectos se atribuyen a los cambios en las propiedades físicas 
de las membranas del RE, que afectan en último término a 
la funcionalidad de las proteínas. El caso es que los distintos 
SREBP se ven afectados diferentemente según varíen el coles-
terol y los ácidos grasos insaturados. En una situación de bajo 
contenido de ácidos grasos insaturados, el aumento del coles-
terol inhibe el procesamiento de SREBP-2 pero apenas afecta al 
de SREBP-1. El incremento de ácidos grasos insaturados y de 
colesterol simultáneamente potencia la activación de esos dos 
factores de transcripción.
16.3. VÍA ALTERNATIVA DE SÍNTESIS 
DE ÁCIDOS BILIARES
La biosíntesis de ácidos biliares puede iniciarse también a partir 
de oxiesteroles, que son derivados del colesterol hidroxilados en 
la cadena lateral. Se han identificado tres enzimas con capacidad 
de formar este tipo de compuestos (fig. e16.2). La 24-hidroxilasa 
(CYP46A1) se expresa selectivamente en el cerebro y cataliza 
la formación de 24(S)-hidroxicolesterol. Este compuesto es 
eliminado a la circulación sanguínea, y una vez en el hígado, por 
acción de una oxiesterol 7a hidroxilasa (CYP39A1), el 24(S)-
hidroxicolesterol es hidroxilado en C7 y puede incorporarse a 
la biosíntesis de ácidos biliares.
La esterol 25­hidroxilasa se expresa en la mayor parte de 
los tejidos, pero a muy bajos niveles, lo que apunta a que su 
relevancia en el contexto de la biosíntesis de ácidos biliares es 
también escasa.
La esterol 27-hidroxilasa (CYP27A1) es capaz de utilizar 
colesterol como sustrato y formar 27-hidroxicolesterol. Esta 
enzima se expresa en el hígado, pero también en otros múltiples 
Fig. e16.1 Ciclación del escualeno: hopanoides y esteroles. Los hopanoides y esteroles son moléculas estrechamente relacionadas entre sí estructural 
y funcionalmente. Todos ellos son terpenos cíclicos o derivados, y proceden biosintéticamente del escualeno, por ciclación.
Capítulo 16 Metabolismo del colesterol y los esteroides 232.e3
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tejidos que generan 27-hidroxicolesterol, el cual es segregado 
a la sangre y utilizado por el hígado para formar sales biliares. 
Se ha estimado que esta vía alternativa puede contribuir hasta 
en un 25% de la producción total de ácidos biliares. Para ello, 
el 27-hidroxicolesterol es hidroxilado en C7 por acción de una 
oxiesterol 7a hidroxilasa microsomal específica, la CYP7B1, y 
el compuesto formado se dirige irremediablemente a la síntesis 
de ácidos biliares.
16.4. BIOSÍNTESIS DE HORMONAS 
ESTEROIDEAS EN LAS DISTINTAS 
ZONAS DE LA CORTEZA ADRENAL
16.4.1. Zona glomerulosa: biosíntesis 
de mineralocorticoides
La pregnenolona es objeto de la acción de la 3b­hidroxiesteroide 
deshidrogenasa (3bHSD), que da lugar a la progesterona 
(fig. 16.12). La progesterona es producto de secreción en el 
cuerpo lúteo y en la placenta, pero en las células granulosas 
prosigue su metabolismo. La siguiente enzima en actuar es 
la esteroide 21­hidroxilasa (P450c21), que permite la forma-
ción de 11-desoxicorticosterona (fig. 16.12). A continuación, 
este esteroide vuelve a la mitocondria, donde es convertido 
a corticosterona y seguidamente a aldosterona, el principal 
mineralcorticoide en humanos. La aldosterona es finalmente 
segregada a la sangre y circula libre (40%) o bien asociada a la 
proteína CBG (Corticosteroid­Binding Globulin) (60%).
16.4.2. Zona fasciculada: biosíntesis 
de glucocorticoides
En las células de la zona fasciculada, la pregnenolona sufre la 
acción de la P450c17, una proteína microsomal que se expresa 
en estas células, así como en las de la zona reticulada y en las 
gónadas. Esta enzima tiene la capacidad de catalizar dos tipos 
de reacciones bien diferenciadas: 17a­hidroxilasa y 17,20­liasa, 
aunque en la zona fasciculada la actividad de la segunda no es 
significativa.
La P450c17 puede actuar tanto sobre la pregnenolona como 
sobre la progesterona, dando lugar a 17a-hidroxipregnenolona 
y 17a-hidroxiprogesterona, respectivamente (fig. 16.13). La 
Fig. e16.2 Utilización de oxiesteroles para la biosíntesis de ácidos biliares.
232.e4 Parte V Metabolismo lipídico
17a-hidroxipregnenolona puede transformase en 17a-hidroxi-
progesterona por acción de la 3bHSD. A continuación participa 
la P450c21, que introduce un hidroxilo en C21, dando lugar 
a 11-desoxicortisol, que entra en la mitocondria y es trans-
formado en cortisol por acción de la P450c11b.
El cortisol es el glucocorticoide más abundante en humanos. 
Una vez segregado, circula en la sangre asociado a la proteí-
na CBG y ejerce sus acciones a través de receptores nucleares 
presentes en las células diana. La desactivación final del cortisol se 
realiza mediante su conversión a cortisona, reacción catalizada por 
la enzima 11bHSD que oxida el grupo alcohol en C11 a grupo ceto.
16.4.3. Zona reticular: biosíntesis 
de andrógenos
En las células de la zona reticular, la pregnenolona es hidro-
xilada en C17 por la P450c17 y, sin salir del sitio activo, esta 
misma enzima escinde el enlace entre C17 y C20 liberando 
acetaldehído y dando lugar a DHEA (fig. 16.14). El DHEA en 
parte es segregado a la circulación como tal o bien tras su trans-
formación a sulfato de DHEA (DHEAS), por acción de una sul­
fotransferasa (SULT2). Una pequeña cantidad de DHEA puede 
transformase en ∆4-androstene-3,17-diona (androstenediona) 
por acción de la 3bHSD2, cuya actividad es relativamente baja 
en este tejido. A su vez, puede sintetizarse algo de testosterona 
por acción de una cetoreductasa. En cualquier caso, el esteroide 
que mayoritariamente se sintetiza en esta zona es DHEA.
16.5. BIOSÍNTESIS DE ESTEROIDES 
POR LA UNIDAD FETOPLACENTARIA
La placenta dispone de dos vías independientes para la síntesis 
de esteroides. Por un lado, sintetiza pregnenolona y proges-
terona a partir del colesterol que obtiene de las lipoproteínas 
de la circulación materna (LDL y HDL) (fig. e16.3). Por otro 
lado, sintetiza estrógenos pero no a partir de las progestinas 
anteriores sino a partir de andrógenos de origen fetal, debido a 
la carencia de P450c17. Esta situación es similar a la que ocurre 
en las células de la granulosa del ovario.
El sincitiotrofoblasto comienza a sintetizar progesterona 
a mitad de la gestación aproximadamente, tomando el relevo 
al cuerpo lúteo. Las reacciones implicadas son similares a las 
 comentadas anteriormente, aunque existen diferencias en cuanto 
a las enzimas responsables y a su regulación. A su vez, la con-
versión de la pregnenolona en progesterona está cataliza por la 
isoforma 1 de la 3b­hidroxiesteroide deshidrogenasa (3bHSD1) 
(fig. e16.3).
Fig. e16.3 Biosíntesis de esteroides en la unidad fetoplacentaria.
Capítulo 16 Metabolismo del colesterol y los esteroides 232.e5
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En cuanto a la síntesis de estrógenos, la placenta reci-
be DHEAS y 16a-hidroxi-DHEA desde la circulación fetal 
(fig. e16.3). De hecho, la síntesis de DHEAS en la corteza suprarre-
nal fetal es muy intensa. Parte de él alcanza el hígado fetal y es 
transformado en 16a-hidroxi-DHEA, que posteriormente es cap-
tado por la placenta junto con el DHEAS. La placenta también 
utiliza el DHEAS que le llega desde la circulación materna. En el 
interior del trofoblasto, el DHEAS es desulfatado por una este­
roide sulfatasa (ES) y el DHEA generado es convertido a estrona 
por la acción sucesiva de la 3bHSD1 y la P450aro. Una pequeña 
cantidad de estrona puede transformarse en estradiol por acción 
de la 17bHSD1. La 16a-hidroxi-DHEA también es objeto de 
la acción de las enzimas 3bHSD1, P450aro y 17bHSD1, que la 
convierten en estriol (estra-1,3,5(10)-trieno-3b,16a,17b-triol) 
(fig. e16.3). La placenta segrega importantes cantidades de es-
triol a la circulación materna, pero su papel fisiológico se des-
conoce porque las alteraciones de la esteroidogénesis fetal que 
suprimen el aporte de C19-esteroidesa la placenta no afectan a 
la gestación ni al parto. Parte del estriol puede llegar al hígado 
fetal e hidroxilarse una vez más, dando lugar a estetrol (es-
tra-1,3,5(10)-trieno-3b,15a,16a,17b-tetraol) (fig. e16.3).
Las hormonas placentarias son segregadas principalmente 
a la circulación materna, donde circulan asociadas a proteínas 
específicas.
232.e6 Parte V Metabolismo lipídico
AUTOEVALUACIÓN
1. Respecto a las funciones del colesterol en los 
mamíferos, señale cuál de las siguientes afirmaciones 
es incorrecta:
a. Desempeña funciones estructurales en la membrana plasmática.
b. Es precursor metabólico de las sales biliares.
c. Modula la asociación molecular entre INSIG y SCAP.
d. Es precursor de la biosíntesis de la vitamina D3.
e. Forma aductos con proteínas.
Correcta: d. El precursor de la vitamina D3 es el 7-deshidrocolesterol, 
el cual no se forma a partir de colesterol sino que es su precursor 
inmediato.
2. En referencia a la biosíntesis de colesterol, ¿qué 
afirmación es incorrecta?
a. La enzima reguladora del flujo es la HMG-CoA reductasa.
b. Se requiere O2 para la síntesis de esteroles.
c. Las enzimas implicadas se localizan en el citoplasma, el retículo 
endoplásmico y la mitocondria.
d. Determinados isoprenoides intermediarios de la ruta son necesa-
rios para la prenilación de proteínas.
e. El mevalonato, el lanosterol y el desmosterol se sintetizan, en ese 
orden, en la ruta.
Correcta: c. Las enzimas implicadas en la biosíntesis de colesterol 
se localizan en el citoplasma, el retículo endoplásmico y los peroxi-
somas, pero no en la mitocondria.
3. En la homeostasis intracelular del colesterol, ¿cuál 
de las siguientes afirmaciones es la correcta?
a. La proteína StAR permite la entrada del colesterol a la mitocon-
dria.
b. El colesterol sintetizado en el retículo endoplásmico alcanza el 
lisosoma por acción de la proteína NPC1.
c. Las proteínas SREBP son receptores nucleares que tienen al coles-
terol como ligando.
d. Los ésteres de colesterol depositados en el citoplasma en forma 
de gotas lipídicas son hidrolizados por la enzima ACAT.
e. El colesterol es transportado entre los distintos compartimentos 
celulares unido a lipoproteínas.
Correcta: a. Para la biosíntesis de hormonas esteroideas, el coles-
terol debe entrar a la mitocondria. La proteína StAR (Steroidogenic 
Acute Regulatory Protein) transfiere el colesterol desde la membrana 
mitocondrial externa hasta la interna.
4. ¿En qué ruta metabólica participa la enzima 
colesterol 7a-hidroxilasa?
a. Biosíntesis de colesterol.
b. Biosíntesis de ácidos biliares.
c. Biosíntesis de mineralcorticoides.
d. Biosíntesis de andrógenos.
e. Ninguna de las anteriores es correcta.
Correcta: b. La enzima colesterol 7a-hidroxilasa cataliza la incorpo-
ración de un grupo hidroxilo con configuración a, en C7 del anillo B 
del colesterol, lo cual canaliza indefectiblemente al colesterol hacia 
la síntesis de ácidos biliares.
5. En la biosíntesis de hormonas esteroideas, ¿qué 
afirmación es la correcta?
a. Todas las enzimas son de la familia del citocromo P450.
b. La aromatasa (P450aro) permite la biosíntesis de los andrógenos.
c. La actividad 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3bHSD) no es 
imprescindible para la biosíntesis de las hormonas esteroideas.
d. La progesterona es precursora de la pregnenolona.
e. La enzima que escinde la cadena lateral de los esteroles (P450scc) 
es necesaria para la biosíntesis de cualquier hormona esteroidea 
a partir de colesterol.
Correcta: e. La escisión de la cadena lateral del colesterol a cargo 
de la P450scc (Side-Chain Cleavage Enzyme) es la primera reacción 
en la síntesis de todas las hormonas esteroideas.