Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia Vol 3

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María Zieher
a Cristina Brío
Tratado de 
Psícofarmacología y Neurociencía 
Volumen III 
Trastornos del estado de ánimo: bipolaridad 
Trastornos psiquiátricos y cognitivos en la epilepsia
Luis María Zieher
María Cristina Brió
Tratado de 
Psicofarmacología y Neurociencia
Volumen III 
Trastornos del estado de ánimo; bipolaridad 
Trastornos psiquiátricos y cognitivos en la epilepsia
Editorial Sciens
BUENOS AIRES
Tratado de psicofarnnacología y neurociencia : tra stornos del estado de án im o : 
bipoLaridad.
T rasto rnos psiqu iátricos y cognitivos en La epilepsia / Lu is M aría Zieher... 
[et.al.l ; dirigido
por Lu is M aría Z ieher - 1a. ed. - B u e n o s A ire s : Sc iens, 2011.
V. 3, 224 p. ; I k x M cm.
IS B N 978 -987 -23649-8 -4
1. Psicofannacología. 2. Farm acología. 3. Neurología. I. Zieher, L u is María. II. 
Zieher. Lu is María, din 
C D D 615.1
PR IM ERA EDICIÓN 
MAYO DE 2011
IM PRESO EN ARGENTINA
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IS B N 978 -987 -23649-8 -4
© 2011, EditorialSciensS.R.L. ® 
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y 25.¿¿6.
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índice
A u to r e s ....................................................................................................................................... 10
P r ó lo g o ....................................................................................................................................... 13
María Cristina Brió
Presentación de la o b r a ............................................................................................................... 15
1 - Neurobiología y endofenotipos de lo s trastronos b ip o la re s .....................................................19
Lu is María Zieher
2 - Farnrjacología del epigenonna. Investigaciones sobre nuevos usos
de las drogas estabilizantes del estado de áninno/anticonvulsivantes.......................................... 27
María Cristina Brió
3 - Estabilizadores del estado de ánimo. Parte I. L it io ...................................................................^1
Héctor Bertera. Leticia Pérez Millán
4 • Estabilizadores del estado de ánimo. Parte II.
Antiepilépticos de utilidad en el tratamiento del trastorno b ip o la r ............................................... 57
Héctor Bertera. Natalia Fantacone. Carolina Kralj
5 - Tratamiento farm acológico de lo s trastornos b ip o la re s......................................................... 103
Héctor Bertera
6 - Resistencia múltiple a fárm acos en epilepsias re fractarias.................................................. K 1
Alberto Lazarowski. Liliana Czornyj
7 - P s ic o s isy epilepsia. C línica y terapéutica..............................................................................163
Luciana D 'A lessio
8 - Trastornos psiquiátricos en niños y adolescentes con e p ile p sia ............................................. 177
María Cristina Brió. Luciana D 'A lessio
9 - Trastornos de aprendizaje y e p ile p sia ................................................................................... 193
Natalio Fejerman
10 - El u so de la s neuroim ágenes en el d iagnóstico de la e p ile p sia ............................................. 215
Darío Saferstein
9
EDl'rORIAL SCIENS
Director
Luis María Zieher
Médico.
Ex Profesor Titular y Director del Curso de Médico Especialista en Farmacología. 1° 
Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires (DBA]. 
Investigador Principal del CONICET.
Director de la Maestría en Psiconeurofarmacología. Universidad Favaloro.
Presidente del Comité Independiente de Ética para Ensayos en Farmacología Clínica. 
FEFyM.
Editora
María Cristina Brió
Médica.
Especialista en Psiquiatría infantil.
Especialista en Pediatría.
Magister en Psiconeurofarmacología y en Psiconeuroinmunoendocrinología. Universidad 
Favaloro.
Docente del Posgrado de Psiconeurofarmacología. Universidad Favaloro.
Médica psiquiatra del CESAM N° 1 "Hugo Rosarios". CABA.
10
Autores
Héctor J. Bertera
Médico Psiquiatra.
Médico Especialista en Psiquiatría y en Psicología Médica.
Profesor de "Terapéuticas Biológicas", Carrera de Especialistas en Psiquiatría. Universidad 
del Salvador.
Docente Adscripto DBA. Jefe de Trabajos Prácticos. Cátedra de Farmacología, 
Universidad de Buenos Aires.
Liliana A. Czornyj 
Pediatra y neuróloga infantil.
Médica principal. Servicio de Neurología. Hospital "J. P Garrahan".
Ex presidente. Sociedad Argentina deNeurología Infantil.
Miembro de la International Child Neurology Association [ICNA] y de la Academia 
Iberoamericana de Neurología Pediátrica.
Experta en NeuroSIDA-infantil.
Ex-Fellow. Infectous D iseases Department. Duke University. North Carolina. EE.UU. 
Luciana D'Alessio
Doctora en Medicina. Universidad de Buenos Aires lUBAl.
Médica especialista en Psiquiatría.
Investigadora del Centro de Epilepsia del Hospital Ramos Mejía. Instituto de Biología 
Celular y Neurociencias 'Prof. E. De Robertis". CONICET.
Jefa de trabajos prácticos de la 1° Cátedra de Farmacología de la Universidad de Buenos 
Aires lUBAl.
Natalia Fantacone
Médica.
Residente de Psiquiatría. Hospital Tornú.
Departamento de Docencia e Investigación. CITPAD.
Ex Becaria de la Fundación contra la Lucha de las Enfermedades Neurológicas de la 
Infancia [FLENI],
Ex Becaria del Hospital Italiano de Buenos Aires.
Natalio Fejerman
Consultor honorario del Servicio de Neurología. Hospital de Pediatría Juan P Garrahan". 
Buenos Aires.
Ex Secretario General de la Liga Internacional contra la Epilepsia [ILAEI.
Ex Vice-presidente de la Asociación Internacional de Neurología Infantil lICNA).
Autor de una serie de libros relacionados con Epilepsia. Trastornos del desarrollo y 
Neurología Pediátrica.
EUrrORlAI. SClklNS
Carolina Kralj
Médica.
Residente de Psiquiatría. Hospital Cosme Argerich.
Departamento de Docencia e Investigación. CITPAD.
Ex docente de la 3^ Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina. Universidad de 
Buenos Aires.
Alberto J. Lazarowski
Bioquímico de la Universidad de Buenos Aires [UBA] lFFyB-19801.
Doctorado en Bioquímica en 1988. Tema: "Ácido fólico en los procesos convulsivos. Estudio 
clínico en niños y su confirmación experimental en ratones".
Profesor adjunto en Bioquímica clínica (FFyB-UBAl. área Hematología.
Magíster en Biología Molecular e Ingeniería Genética (Universidad Favaloro, 1999-2001]. 
Especialista en Radioisótopos y Hematología Nuclear.
Invetigación en Epilepsia Experimental y Stroke. del Instituto de Biología Celular y 
Neurociencias Prof. E de Robertis, Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires (UBA). 
Visitor Scholar Research in Cystic Fibrosis/Pulmoray Research and Treatment Center, 
School of Medicine. University of North Carolina at Chapel Hill. NC. EE.UU. Junio 2002- 
febrero 2003.
Faculty of Department of Pharmaceutics. School of Farmacy. University of Washington. 
Seattle. EE.UU. Febrero-abril 2003.
Member of Fellows Association of the International Unión Against Cáncer lUICC). 1993. 
Leticia Pérez Millán
Médica. Residente de Salud Mental. Hospital Pirovano y Centro de Salud Mental N°1. 
Departamento de Docencia e Investigación de CITPAD.
Médica Especialista en Arteterapia.
Darío Saferstein
Médico. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires (UBAl.
Especialista en Psiquiatría. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires [UBA). 
Especialista en Medicina Nuclear. Ministerio de Salud Pública de la República Argentina. 
Miembro titular de la Asociación de Psiquiatras Argentinos APSA.Presidente del Capítulo de Neuroimágenes de la Asociación de Psiquiatras Argentinos (APSA). 
Ex Consultor Médico del Ministerio de Relaciones Exteriores y Culto de la República 
Argentina. Programa de Naciones Unidas.
12
P r ó l o g o
El trastorno bipolar (TP] es una patología conocida desde la antigüedad pero recién en el 
sig lo XX se la describ ió con características distintivas de otros trastornos psiquiátricos. 
Em il Kraepelin, psiquiatra alemán, fue el primero en considerar las diferencias con la 
esquizofrenia, ya que si bien las dos patologías en la presentación aguda pueden incluir 
a lucinaciones y delirios, la depresión m aníaca está caracterizada por un com ienzo abrup ­
to y un cu rso fluctuante característico con intervalos de relativa norm alidad entre los epi­
sodios.
La neurobiología de la bipolaridad. si bien está delineada, no está aún totalmente com ­
prendida. Se la asocia con alteraciones en el sistem a nervioso central desde un nivel que 
involucra los circuitos cerebrales hasta m ecan ism os de transducción de la señales. 
Artícu los recientes desarrollan una perspectiva epigenética en la com prensión de la bipo­
laridad. a través de la inclusión de varios m ecan ism os no M endelianos de herencia como 
son. el alto grado de d iscordancia que se observa en gem elos monocigóticos. la edad crí­
tica de susceptibilidad, la diferencia entre m ujeres y varones y la fluctuación en el cu rso de 
la enfermedad, entre otras características.
La relevancia de la epigenética en los estud ios del TB se dem uestra utilizando hallazgos 
sobre el crom osom a 11 p y el crom osom a X y permite dem ostrar que estos factores no pue­
den se r desestim ados en fenotipos complejos com o la bipolaridad.
En este volum en se analizarán tanto la neurobiología del TB com o también el tratamiento 
a la luz de investigaciones recientes.
Por otro lado, reunir en un m ism o volum en bipolaridad y trastornos v inculados a la epi­
lepsia puede resultar poco ortodoxo. S in embargo, nuevas conceptualizaciones permiten 
avanzar en la com prensión sobre la eficacia de la s d rogas estabilizantes del estado de 
ánimo/anticonvulsivantes. perm itiendo e laborar desde otra óptica las razones de la efecti­
vidad compartida por patologías d isím iles y por otras no vinculadas a la psiquiatría.
Esta segunda parte está destinada, adem ás, a tratar las com orb ilidades psiquiátricas y 
cognitivas m ás frecuentes en pacientes epilépticos, com o también así. su tratamiento.
Dra. María Cristina Brió
15
EDITOKIAI, SCIKNS
Descripción de la obra 
C a p ítu lo 1
Neurobiología y endofenotipos de los trastronos bipolares 
Se describen la s ú ltim as conceptualizaciones en torno a la neurobiología y al desarrollo de endo- 
íenotipos útiles com o m arcadores a la hora de realizar el diagnóstico.
Capítulo 2
Farmacología del epigenoma. Investigaciones sobre nuevos u sos de las drogas estabilizantes del estado 
de ánimo/anticonvulsivantes 
Se analizan lo s avances de la epigenética en la com prensión de d iversas patologías psiquiátricas y 
el avance en la s investigaciones farm acológ icas que permitan en un íuturo tener com o blanco a la s 
m odificaciones epigenéticas de diversos cuadros nosológicos.
Capítulo 3
Estabilizadores del estado de ánimo. Parte I. Litio 
Trata sobre el abordaje terapéutico con litio, el m ecan ism o de acción, la farmacocinética, la íar- 
m acodinam ia, los efectos adversos y la s indicaciones y contraindicaciones de una de la s d rogas con 
m ayor eficacia en el tratamiento de la bipolaridad.
Capítulo U
Estabilizadores del estado de ánimo. Parte II. Antiepilépticos de utilidad en el tratamiento del trastorno bipolar 
Describe la utilización de fárm acos antiepilépticos com o estabilizantes del estado de ánimo, el 
m ecan ism o de acción, la farmacocinética. la íarm acodinam ia, lo s efectos adversos y la s indicaciones 
y contraindicaciones de e sta s drogas en m onoterapia o a soc iada s a otras en el tratamiento de la 
bipolaridad.
Capítulo 5
Tratamiento farmacológico de los trastornos bipolares
E l artículo brinda una actualizada descripción de lo s diferentes tratam ientos farm acológ icos para 
encarar la patología bipolar evitando la s recaídas y sosteniendo el objetivo de una adecuada reinser­
ción laboral y socia l del paciente.
Capítulo 6
Resistencia múltiple a fárm acos en epilepsias refractarias 
Analiza lo s m ecan ism os de resistencia a la s d rogas anticonvulsivantes y la s c au sa s que pueden 
determ inar una epilepsia refractaria a través de d iversas hipótesis com o la del ' blanco modificado" 
y de lo s "transportadores'* com o también la identificación m á s precisa de variantes o alteraciones 
genéticas que inciden en la eficacia terapéutica de lo s fárm acos.
Capítulo 7
Psicosis y epilepsia. Clínica y terapéutica 
Trata el tema de la p sicosis epiléptica desde varias perspectivas: histórica, estado actual del cono­
cimiento. diagnóstica y terapéutica.
15
EDITORIAL SCIENS
Capítulo 8
Trastornos psiquiátricos en niños y adolescentes con epilepsia 
Describe la s com orbilidades psiquiátricas y su tratamiento de sarro lladas en un grupo etario par­
ticular: n iños y adolescentes.
Capítulo 9
Trastornos de aprendizaje y epilepsia 
Analiza la s c a u sa s del deterioro cognitivo en lo s n iños que desarrollan epilepsia, vinculándolo con 
lo s diferentes cuadros de aparición en la infancia.
Capítulo 10
El uso de las neuroimágenes en el diagnóstico de la epilepsia 
La s neuroinrtágenes se constituyen cada vez m á s com o una herram ienta útil que acom paña la 
toma de decisiones c lín icas en diversas patologías. En este capítulo se analizan la importancia de la 
utilización de técnicas tales com o la resonancia m agnética, tom ografía por em isión de positrones y 
la de em isión de fotón único en la epilepsia.
16
1
Neurobiología y endofenotipos de los trastornos 
bipolares
Luis María Zieher 
Resumen
El trastorno bipolar (TBPl es una enfermedad cíclica caracterizada por la alternancia de 
episodios depresivos mayores con episodios maniacos (TBP I] o hipomaníacos ITBP lll.
El diagnóstico se realiza, en promedio. 10 años después de iniciado el trastorno dada la 
heterogeneidad de los signos y síntomas, por lo que se confunden los diagnósticos y/o tra­
tamientos. que en algunos casos empeoran el TBP resultando en frecuentes hospitaliza­
ciones y problemas conyugales, laborales y económicos.
Los factores etiopatogénicos son genéticos [indiscutibles! y ambientales, que pueden ser 
históricos o desencadenantes marcando una alta susceptibilidad a estresores.
En los estudios neurobiológicos se han tratado de caracterizar los fenotipos intermedios 
o endofenotipos y entre ellos los m ás vinculados a función cerebral en TBP. a saber, défi­
cits atencionales. en memoria y aprendizaje verbal, en función cognitiva. inestabilidad de 
ritmos circadianos. en la dismodulación de motivación y recompensa [gratificación!, en 
parámetros anatómicos (reducción de volumen de la corteza cingulada anterior! y en las 
alteraciones del ritmo sueño-vigilia así como la sensibilización a drogas estimulantes 
lanfetamina. cocaína) con vulnerabilidad en mecanismos neuronales y redes neurales 
involucradas en la estabilización del ánimo. Se destacan los efectos neuroprotectores de 
los estabilizadores del ánimo.
Trastorno bipolar (TBP) La edad de comienzo es de 15 a 30 años.
Es una enfermedad crónica cíclica carac- El diagnóstico se realiza aproximadamente 
terizada por la alternancia de episodios 1 0 años después de iniciado el trastorno 
depresivos mayores con episodios manía- dada la heterogeneidad de los signos y sín- 
cos (TBP 11 o hipomaníacos (TBP II!. Las tomas por lo que se confunden los diagnós- 
prevalencia son para el TBP 1: 0.4 a 1.6 %. ticos. La enfermedad conlleva hospitaliza- 
para el TBP II: 5.3 % y para la ciclotimia: 0.4 ciones frecuentes y problemasconyugales, 
a 1 % (1 ). laborales y económicos (4!.
19
EDITORIAL SCILNÍS
LM Zteher • MC 8ri6 // Tritado de Psi(0<atmac0(09ia t Neurociencta. Vobcn«fl in. Tr»st«n«s del estado de átíiM: bipolaridad. Trastornos psiquiátricos t co^niiivos et la epilepsia
Hay poca adherencia al tratamiento (50 
%] con cumplimiento tardío (aceptan solo 
después de algunas recaídas]. Aumenta la 
mortalidad por causas cardiovasculares y 
hay altas tasas de suicidios.
En su etiopatogenia se suman:
- Factores genéticos [indiscutibles] que 
conforman una susceptibilidad genética.
- Factores ambientales, desencadenan­
tes [muerte de la madre, autonomía de los 
hijos, mudanzas, divorcios, despidos] e his­
tóricos (muerte del padre, muerte del 
abuelo, emigración] conformando en con­
junto una alta susceptibilidad a estresores.
Los factores genéticos se evidencian en:
- Presencia de la enfermedad en la familia.
-Alta heredabilidad y variabilidad genética.
- Genes que interactúan entre sí con mode­
rado o escaso efecto por sí solos (epitasis].
- Interacción con factores ambientales.
Genes candidatos:
- Gen de lSERT
- Gen de la COMT
- Gen del receptor dopaminérgico D2 
(DRD2]
- Gen del transportador vesicular de ami­
nas de las vesículas sinápticas [SVMT]
- Gen de la proteinkinasa de la proteína 
G:GRK3
- Polimorfismo del gen del BDNF:
• Alelo Val - 6 6 - Val: factor de riesgo para 
inicio precoz y ciclización rápida.
• Alelo Val - 6 6 - Met: se asocia con d is­
función cognitiva en normales, bipolares y 
esquizofrénicos [15].
- Polimorfismo del gen CLOCK que inter­
viene en la modulación de los ritmos circa- 
dianos (1 0 ).
- Gen DISC-1: factor de riesgo para seve­
ras enfermedades mentales:
- Esquizofrenia
-T B P
- Depresión mayor
- Trastorno esquizoafectivo
Neurobiología del trastorno bipolar
La neurobiología del trastorno bipolar 
[TBP] ha sido limitada en su avance por la 
heterogeneidad de los fenotipos clínicos y 
la falta de conocimiento sobre su diátesis 
genética y los mecanismos ambientales, 
epigenéticos y estocásticos que son poco 
definidos, en particular por la característi­
ca cíclica de la enfermedad [1. 2. 3. 4].
Los fenotipos intermedios o endofenoti- 
pos putativos son signos o marcas medi- 
bles. internas [no obvias para el ojo inex­
perto] que tienden a cerrar la brecha de la 
cadena de causalidades entre los genes (o 
genes -entorno] por un lado, y los trastor­
nos clínicos distantes por el otro, ya que los 
genes involucrados en los endofenotipos 
son más limitados que los vinculados al 
trastorno completo [3],
Los métodos o aproximaciones disponi­
bles para identificar endofenotipos incluyen 
parámetros mensurables o medidas:
• neuropsicológicas
• cognitivas
• neurofisiológicas
• imagenología neuroanatómica
• bioquímicas
El endofenotipo debe cumplir los siguien­
tes criterios:
• asociarse con la enfermedad en la población
• ser heredable
• debe ser independiente del estado, o 
sea. estar presente en el individuo tanto 
con la enfermedad activa como inactiva
• poder ser desencadenado por un desafío 
[como el test de tolerancia a la glucosa en 
los parientes de un diabético]
• dentro de la familia, el endofenotipo y la 
enfermedad deben cosegregarse
• el endofenotipo detectado en los enfer­
20
IM Zieher U Neurobiolosía y endolenolipos de los trastornos bipolares
m os debe encontrarse en s u s parientes 
con m ayor frecuencia que en la población 
general.
Endofenotipos vinculados a función cerebral en TBP
1. Déficits atencionales
Se encuentra en la vulnerabilidad central 
al TBP. aunque es poco específico, ya que 
se presenta en otras patologías com o la 
depresión m ayor recurrente, la esquizofre­
nia y el ADH D.
En el TBP. tiende a se r m ás pronunciado 
con la repetición de episod ios y se exacer­
ba en los episod ios m an íacos agudos.
La función ejecutiva, que incluye regiones 
frontales ricas en DA. valorada en el para­
digm a de Stroop. involucra anorm alidades 
en la vm PFC. y se asocia con riesgo gené­
tico a padecer T B P [31.
2. Déficits en rYiemoria y aprendizaje verbal 
Los trastornos son cualitativamente sim i­
lares a los de la esquizofrenia, pero en tests 
de m em oria verbal la perform ance es peor 
en T B P 191. E l correlato neural identifica 
redes am pliam ente distribuidas en el cere­
bro que incluyen
• lóbulo tem poral medial
• corteza tem poral
• corteza frontal
que son correlatos neurales de la m em oria 
declarativa [Miyashita 2004).
Dado que estás á reas son reorganizadas 
en el neurodesarrollo. s u s falencias se han 
vinculado a factores neurotróficos [C REB y 
B D N F l y son independientes del estado tími- 
co del paciente (independencia de estado).
3. Déficits cognitivos posdepteción de tríptófano 
L a s alteraciones derivadas de un bajo
nivel de serotonina pueden representar 
endofenotipos del T B P y se presentan en 
enferm os y fam iliares luego de una deple- 
ción de triptófano. en particular el control 
de im pu lso s (también características del 
TO O . la velocidad de procesam iento de
información en pruebas ad hoc y la planifi­
cación y memoria.
4. Inestabilidad de ritmos circadianos incluyen:
• variaciones d iu rnas en el hum or
• despertar tem prano en la m añana
• ciclicidad
• estacionalidad
• d isturbios en el ciclo sueño-vigilia [el 
pródromo m ás común del episodio maníaco)
• la deprivación de sueño induce hipom a- 
nía o m anía (13)
• las d rogas antim aníacas estabilizan los 
ritm os circadianos
• bajos niveles de actividad diurna
• insom nio nocturno
• una mutación del gen C LO C K (10) ha 
sido asociada a la fluctuación del hum or y 
la recurrencia de la enfermedad en T B P 
[Benedetti et. al. 2003)
• el litio que inhibe G SK -3 también inhibe 
un ortólogo identificado en insectos de esta 
enzima llam ada SHAGG Y que interviene en 
los ritm os circadianos. por lo que la inesta­
bilidad de los ritm os circadianos podría se r 
factor etiológico en T B P
• un polim orfism o en el gen prom otor de 
la GSK-3(Í se asocia con T B P (factor de vu l­
nerabilidad)
5. Dism odulación de motivación y recom pen­
sa (gratificación)
En la fase depresiva del T B P se presenta 
falta de reactividad a los eventos positivos y 
anhedonia. m ientra s que en la s fa se s 
m an íacas hay aum entada motivación por 
incentivos y compulsividad hacia las con­
ductas gratificantes.
E sta s funciones de recom pensa cerebral 
se asocian con actividad neural en estriado 
ventral y P FC m esia l (Knutson 2001. 2003, 
Schu lz 2002) y en e llas se ha detectado una 
d ism inución del volum en de sustancia gris 
com o factor de rie sgo a T B P (11. 12. 13).
La función dopam inérgica claram ente 
vinculada a esta función (como en la se n s i­
EDITORIAL SClklNS
21
LM fieher • MC 8ri6 / / Tratado de Psieoiatinacolo^a i Neurociencta. Volmen in. Tristernos del estado de m m : bipolaridad. Trastornos ̂ « í t r ic o s y cogniiivos e i la epilepsia
bilidad a psicoestim ulantes y su capacidad 
de provocar manía) se vincula con elem en­
tos del nivel m olecular del procesam iento 
de información com o la aum entada función 
del factor C R E B en NAcc, junto a una acu ­
m ulación del factor de transcripción ó-fos 
p relacionado con gratificación e incentiva­
da motivación (U).
6 . Reducción del volumen de la CCA
La s reg iones ventra le s Isubgenua l] y 
anteriores Ipregenual) a la rodilla del cuer­
po calloso han sido im plicadas en los tra s­
tornos afectivos.
Específicamente una reducción del volu­
m en de la C C A subgenua l izquierda ha sido 
asociada con trastornos unipolar y bipolar 
fam iliares en e stud io s m orfom étrico s 
IR M N ] y neuropatológicos posm ortem . La 
reducción de volum en preexiste a la enfer­
medad (M D D y TBPl, pero se intensifica 
luego del comienzo.
Esta región contiene abundantes recep­
tores a glucocorticoides (GRl fundam enta­
les en el apagadodel eje HPA frente al 
estrés. En su conjunto, las d isfunciones de 
esta región pueden relacionarse, y a s í ha 
sido dem ostrado con las reducciones en 
capacidad hedónica, incentivación y moti­
vación en depresión, a s í com o los estados 
h iperm otivacionales con elevada capacidad 
hedónica característicos de la manía.
En cuanto a los factores genéticos / 
m oleculares v incu lados a este endofenoti- 
po. Manji [1 y 3] señala el rol de la cascada 
de factores neurotróficos / proteína kinasa 
activada por m itogenos (M APK l y la proteí­
na antiapoptótica bcl-2 . todos e llos vincula­
dos con el delicado balance entre superv i­
vencia y muerte celulares com o asociando 
el reducido volum en de la C C A con los 
genes [11. Pezaw as 12005] presenta eviden­
cias prelim inares del rol del alelo s del 
S E R T cuyos portadores presentan signifi­
cativamente reducido el vo lum en de la s u s ­
tancia g r is en am b os lados, en la zona su b ­
genual de la C C A 115].
7. Deprivación de sueño
La m anía se asocia con una reducida 
necesidad de sueño y la deprivación de 
sueño tanto puede inducir un episodio 
m aníaco com o se r autoreforzador en el 
desarrollo y mantenim iento del m ism o.
Lo s factores genéticos en las alteracio­
nes del sueño presentes en T B P ly su s 
fam iliares] se vinculan con la inducción de 
los genes de plasticidad en relación con los 
s istem as neurom odulatorios noradrenérgi- 
cos y serotonérgicos que proyectan d ifusa­
mente a la m ayor parte de la s á reas cere­
brales. donde regulan expresión génica y se 
encuentran quiescentes solo en el sueño REM.
El tratamiento antidepresivo crónico y la 
deprivación de sueño por cortos períodos 
presentan singu la re s coincidencias o sim i- 
laridades en la cascada de señalización del 
BDNF. ¿E s ta s alteraciones pueden jugar un 
rol en la habilidad de inducir sw itches en 
individuos su scep tib le s? A lguno s estudios 
asocian una excesiva transm isión del alelo 
de valina en el am inoácido 6 6 del B D N F en 
el T B P con aum entada liberación por esti­
m ulación in vitro y edad m ás joven de inicio 
en el T B P
Esto sugiere que el alelo val / val en el 
genotipo del B D N F en sujetos con T B P 
puede generar un m ayor riesgo de switcheo 
hacia m anía por u so de antidepresivos, o 
deprivación de sueño [151. También el gen 
G SK -3 [que es target del Li+] puede estar 
vinculado a la respuesta de la deprivación 
de sueño.
8 . Endofenotipos de provocación farmacológi­
ca de síntom as del TBP.
Lo s psicoestim ulantes. incluidos anfeta- 
m inas [ANF] y cocaína, inducen sín tom as 
m an íacos en a lgunos individuos no bipola­
res y pueden inducir m anía completa en 
personas con T B P En pacientes con tras­
22
IM Zieher / / Neurobiología y endolenotipos de los trastornos bipolares
tornos afectivos, se detecta un m ayor efec­
to gratificante de los psicoestimulantes.
La respuesta euforizante a los psicoesti­
m ulantes parece relacionarse con la libe­
ración de DA en el estriado ventral en 
hum anos. Hay evidencias prelim inares de 
variantes genéticas específicas para expli­
car la s variaciones individuales en las re s­
puestas a psicoestim ulantes. Puestos en 
conjunto, todos estos hechos sugieren que 
los cam bios conductuales del tipo maníaco 
observados luego de la exposición a A N F 
podrían se r útiles biom arcadores de T B R
La duradera sensib ilización conductua ly 
s u s cam bios neuroadaptativos fueron tradi­
cionalm ente asociados a la repetida adm i­
nistración de psicoestim ulantes (Psi E). Si 
bien ya hace años se describe la sensib ili­
zación por do sis únicas de Psi E y en traba­
jos recientes [Louk JM et. al. 1211 se 
dem uestra a todo nivel Iconductual, neuro- 
quím ico y neuroendócrino] que la adm in is­
tración única de A N F [5 mg/kg i.p.I en ratas 
c au sa sensib ilizac ión independiente de 
contexto que se intensifica con el tiempo: 
e s m arginal a los 3 d ías (medida en los 
efectos locomotores), m ás evidente a la 
sem ana, y m ucho m ás profunda a la s 3 
se m a n a s del tratamiento donde se ob se r­
va. adem ás, sensib ilización cruzada con la 
cocaína 12).
El pretratamiento con anfetamina causa:
• Increm ento en la liberación de (3H) DA 
por NAcc. CPu y PFC medial.
• incremento en la liberación de (U C )A ch 
en NAcc y CPu.
• hiperactividad de los term inales DA en 
NAcc entre los 3 d ías y las 3 sem anas.
• d ism inución de la hiperactividad de los 
te rm ina le s d opam iné rg ico s en la PFC 
m edial en e so s m ism os períodos luego del 
efecto inicial.
• sensib ilización del eje H PA a anfetam i-
na entre 1 y 3 sem anas, pero no a los 3 días 
con hipersecreción de ACTH y corticostero- 
na. la que es bloqueada por RU486 (mife- 
pristonal junto a los efectos conductuales 
de ANF. indicando un rol facilitatorio de los 
receptores a corticosteroides centrales en 
la expresión de la sensib ilización a P si E [2).
Hay evidencias prelim inares de la here- 
dabilidad de las respuestas conductuales a 
las anfetam inas a partir de estud ios en 
m ellizos hom ocigotas. donde se encontró 
una alta correlación entre la sensibilización 
conductual para A N F entre 13 pares de 
m ellizos hom ocigotas normales.
Diferentes conjuntos de genes están pro­
bablemente involucrados en la s respuestas 
heterogéneas conductuales. y se m encio­
nan entre otros a aquellos que codifican 
para B D N F y SERT.
Si bien las evidencias de asociación entre 
respuestas conductuales a A N F y vu lnera­
bilidad a l T B R son limitadas, los genes que 
afectan la variabilidad a las respuestas a 
A N F tam bién pueden reflejar vulnerabili­
dad a l T B R Un polim orfism o en el prom o­
tor del gen de la G-proteína receptor kina- 
sa-3. [16) involucrado en las respuestas 
hom eostáticas del cerebro a AN F/D A ha 
sido asociado con rie sgo a padecer T B R 
[Barrett et. al. 2003).
También los cam bios adaptativos genera­
dos por la adm inistración aguda de A N F 
tanto en la liberación provocada por esti­
m ulación eléctrica de DA [^H] y A C h [^^C] 
presentan sem ejanzas entre adicción a Psi 
E y manía.
En la estim ulación por A N F aumenta la 
reactividad de los te rm inales ne rv iosos 
dopam inérgicos y colinérgicos en NAcc. 
CPu y m PFC hacia la despolarización, lo 
que se incrementa luego de un único pre­
tratamiento con A N F desde los 3 d ías hasta 
las 3 se m an a s [1.6 % . 2.4 % y 3.8 % en las
EUrrORlAI. SClklNS
23
LM aeher • HC 8fi6 fl Tratado de Pskoiatnacoto^a y Neurociencia. Voüneo III. Trastornos del estado de m m : blpolaridad. Trastornos psiqMtricos y co^niilvos e i U epilepsia
áreas indicadas previamente para 3H D A y 
A.2 y 6 % para AC h en NAcc y CPu).
La respuesta de todos los tipos de term i­
nales se increm entó desde los 3 d ías a las 
3 se m an a s con un aum ento de la reactivi­
dad de los term inales D A en NAcc del 41 % 
a los 3 d ías a l 69 % a las 3 sem anas y para 
los term inales colinérgicos desde el 39 % (3 
díasi al 41 % (3 sem anas). En C Pu los cam ­
bios adaptativos fueron sim ila re s a los del 
NAcc [20 % a 3A % para DA. N.S.I y 37 % a 
3 4 % para ACh [N.S.I.
En la m PFC hubo gran aum ento a los 3 
días [78 % I y declinó significativamente a 
las 3 sem anas a un 36 % de incremento, lo 
que se asocia con las respuestas de senti­
do inverso en el estriado [aumento inicial y 
reducción ulterior) [21 .
La disfunción colinérgica en T B P p resen­
ta ca racte rística s e spec ífica s se gú n el 
estado timico: la depresión se asocia con 
hiperreactividad co linérgica (medida en 
respuestas neuroendócrinas y pupilares), 
m ientras que la m anía se vincula con un 
estado hipocolinérgico y esto se asocia, 
adem ás, con anorm alidades circad ianas 
(ciclo sueño-vigilia l de aprendizaje, m em o­
ria y atención, que parecentener también 
características hereditarias conform ando 
un endofenotipo para este m arcador bioló­
gico que se m ide en la inducción del sueño 
R E M por agentes colinérgicos (dism inución 
del tiempo de latencia para el sueño REM ] 
que se asocia consistentem ente con TBP. 
aunque las evidencias son solo preliminares.
En cuanto a los m ecan ism os intracelula- 
res re lacionados tanto con la m anía induci­
da por Psi E com o al TBP. la glucógeno- 
s in ta sa -k in a sa (G SK-3) está claram ente 
involucrada y la A N F induce una reducción 
de la fosforilación de G S K -3 a y 3p en el 
estriado, efecto opuesto a l observado por 
adm inistración de litio.
Todos los inhibidores de la G SK -3 atenú­
an la hiperreactividad a A N F y también al 
test de natación forzada frecuentemente 
usado com o modelo de depresión, por lo 
que se supone que la inhibición de la G SK -
3 resulta en cam bios conductuales relevan­
tes tanto para m anía com o para depresión, 
indicando (Manji) que la m anipulación de 
este cam ino de seña lizac ión especifico 
resulta en efectos tanto de tipo antim ania- 
cos. como antidepresivos en m odelos an i­
males. lo que e s confirm ado por O 'B rien 
[20041. quien dem uestra que ratones KO 
heterocigotas a GSK-3(3 dem uestran d ism i­
nuido tiempo de inmovilidad en el FST [al 
igual que la inhibición farmacológica de 
G SK -3 por ARAÜ14418 y L803-m ts. que 
también atenúan la hiperactividad psico- 
motriz por A N F l [171.
La activación de P K C tam bién resulta en 
conductas de tipo maníaco, m ientras que la 
inhibición puede resultar en efectos anti- 
m aniacos. lo que puede no solo vincularse 
a l efecto inhibidor de P K C sobre GSK-3p. 
sino también a la activación de otros cam i­
nos de señalización com o las M A P k ina sa s 
y M A R C K S-G A P 43 . éstas ú ltim as asoc iadas 
con variados efectos neuroplásticos.
Se ha hipotetizado (Kato T. 2008. 4l una 
alteración en los circuitos neuronales re s­
ponsables de la estabilización del ánimo. 
En el TBP2. el intervalo entre episod ios se 
acota con la progresión de la enfermedad y 
los pacientes presentan increm entada vu l­
nerabilidad a l estrés. Esto ha sido explica­
do por kindiing [autoencendido] o por se n ­
sibilización conductual (también en esto el 
T B P ofrece sem ejanzas con los efectos de 
ANF). Pero tam bién se podría explicar 
como una progresiva pérdida o disfunción 
de las neuronas responsab le s de la estabi­
lización del ánimo. Entre ellas, las neuro­
nas G ABAérg icas pueden estar involucra­
das a través de las respuestas disfunciona­
les al estrés;
24
IM Zieher / / Neurobiología y endolenolipos (te los trastornos bipolares
• en estim ulación transcraneal m agnéti­
ca se encuentra dism inución de la inhibi­
ción cortical.
• Benes et a l encuentran reducido núm e­
ro de interneuronas en la región de CA2 del 
hipocam po con reducción de G ABA67 en 
estratum oriens CA 2/3 y dism inución de 
los factores de transcripción esencia les 
para la diferenciación GABAérgica [181.
• tam bién las neu ronas G A BAérg ica s 
cum plen un rol fundam ental a los ritm os 
circadeanos que son candidatos neurona- 
les para el TBP. Un antidepresivo con acti­
vidad agonista sobre receptores IM T I y 
MT21 melatonérgicos, e s ensayado en el 
tratamiento del TBP.
Conclusiones
Factores genéticos contribuyen a l d esen ­
cadenam iento del T B P y episod ios m ania­
cos y depresivos se acom pañan de altera­
c iones en la neurotransm isión dopam inér- 
gica. Entre los m arcadores se mencionan:
• hiperintensidad subcortical en R N M
• alteraciones de CA^"^ en plaquetas
• efectos neuroprotectores de los estabi­
lizadores del ánimo.
Todo lo cual m uestra la vulnerabilidad 
celular implicada en el TBP. Se m encionan 
como posibles responsables de este estado a
• canales de calcio
• G SR -3P
• D isfunción m itocondrial
• D isfunc ión de los m ec an ism o s de 
estrés en retículo endoplasmático.
La pérdida o disfunción progresiva de 
neuronas estabilizadoras del ánim o llevarí­
an a la vía final com ún del TBP.
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LM Zieher • M€ Brió II Tratado de I>síc0i 8imac0l 09ía y Neuroctencia. Votumen III. Trastonos del ettado de áníiM: bipolartdad. Tiastornos púqoiátrtcos y co^niüvos eo (a epilepsia
26
2
Farmacología del epigenoma. 
Investigaciones sobre usos de utilidad clínica de 
drogas estabilizantes del ánimo/anticonvulsivantes
María Cristina Brió 
Resumen
La epigenética es un promisorio campo de la investigación que probablemente contribu­
ya a la comprensión de un amplio rango de enfermedades como la ansiedad, la depresión, 
la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer. la enfermedad de Huntington o el síndrome de Rett.
Esta área del conocimiento se refiere a las modificaciones en la expresión genética que 
resultan en cambios heredables y que son independientes de los cambios de la secuencia 
genética. Esto incluye la metilación del ácido desoxirribonucleico (ADN], las modificacio­
nes de las histonas y más recientemente a la interferencia del ácido ribonucleico (ARNl. 
especialmentea través de la no traducción a proteínas por microARN ImiARN] u otros ARN 
pequeños de interferencia iS IRN A 's],
La farmacología de la epigénetica está avanzando en el desarrollo de drogas o probando 
las utilizadas para otras indicaciones, para modificar las alteraciones del epigenoma que 
resultan en enfermedades o vulnerabilidades a diversas patologías.
Los inhibidores de la deacetilasa de las histonas son un ejemplo de lo anteriormente 
expuesto. Demostraron tener eficacia como anticancerosos a través de un amplio rango de 
enfermedades malignas, especialmente las hematológicas. El valproato. un inhibidor de la 
deacetilasa de las histonas. es una droga que ha sido utilizada por décadas para tratar la 
epilepsia, los trastornos del estado de ánimo y la migraña y actualmente se lo investiga 
para otras indicaciones.
El objetivo de este capítulo es mostrar los avances realizados en el conocimiento de los 
mecanismos de acción de drogas utilizadas como estabilizantes del estado de ánimo/anti­
convulsivantes. como también sus probables usos por fuera de su indicación específica.
Introducción la metilación del ADN. las modificaciones
Esta reciente área de desarrollo se refie- de las histonas y más recientemente a la
re a las modificaciones en la expresión interferencia del ácido ribonucleico mensa-
genética que resultan en cambios hereda- jero [ARNm]. especialmente a través de los
bles y que son independientes de los cam- microARN (miARN).Históricamente se la
bios de la secuencia genética. Esto incluye pensó con un papel preponderante en el
27
EDITORIAL SCIENS
LM Seher • HC 8fió / / Tritado de Pskoiatmacoio^a i Neurociencia. VolMiefl III, Trisioriws del estado de m m : bipolaridad. Trasioinos ̂ « i t r ic o s i cogniiivos en la epilepsia
desarrollo y la diferenciación celular. Esto 
conducía a cé lu las idénticas a evolucionar 
en fenotipos diferentes basadas en la pro­
gram ación epigenética.
El reconocim iento del papel de la epige­
nética com enzó con la oncología, pero 
actualm ente se extendió a otras d iscip linas 
com o el neurodesarro llo y las enferm eda­
des neurodegenerativas.
El síndrom e de Rett, en el que una m uta­
ción sim ple conduce a una desregulación 
epigenética. está asociado con la alteración 
de la proteína M eC P2 iMet/lCpG b/nc/tng 
prote/ní, la que se une al A D N metilado. 
También se observan m ecan ism os epige- 
néticos trastocados en la enfermedad de 
Alzheimer, Parkinson, Huntington, depre­
sión. ansiedad, esquizofrenia, e sc le ro sis 
múltiple, epilepsia, y e sc le ro s is lateral 
amiotrófica (Cuadros 1 y 2],
Actualm ente se sabe que las modifica­
c iones que ocurren a través de la regula­
ción epigenética son reversibles y pueden 
se r m an ipu ladas por el ambiente y por 
terapéuticas farmacológicas.
S i bien en el tratamiento del cáncer el 
u so de d rogas que afectan los m ecan ism os 
epigenéticos es sostenido por argum entos 
válidos, esto e s m ás difícil de dem ostrar en 
cé lu las postm itóticas com o las neuronas. 
Por otro lado, hay evidencia creciente que 
sugiere que neuronas adultas responden a 
seña le s am bientales variadas a través de 
cam bios en la metilación del A D N y de la 
acetilación de las histonas. E sto s m ecan is­
m os son importantes para la formación de 
m em oria y para los aprendizajes y actúan 
mediante la m odulación de los gene s que 
intervienen en la p lasticidad sináptica. 
com o por ejemplo a través del factor neu- 
rotrófico derivado del cerebro IB D N F I y la 
reelina iLevenson. Sweatt. 2005).
Modificaciones epigenéticas
La metilación del A D N ocurre en resi­
duos de citosina que son encontrados en 
regiones del genom a ricas en CpG [citosi- 
n a -guan ina] d inuc leótidos denom inado s 
islas. Enzim as m etiltransferasas catalizan 
la transferencia de los g rupo s metilos a los 
residuos de citosina. utilizando folatos y 
vitamina B12 com o cofactores. Lo s resi­
duos m etilados interfieren con la unión de 
factores de transcripción por lo que se 
deduce que está asociada al silenciam iento 
de la expresión genética.
La deficiencia materna de folato. vitam i­
n a s B 6 y 812 y S -a d e n o s il m etionina 
durante el em barazo incrementa el riesgo 
de defectos en el tubo neural en la descen­
dencia debido a un com prom iso en la m eti­
lación del ADN.
La s enzim as metiladoras. A D N metil­
transfe rasas iD N M T s en su sig la en inglésl 
catalizan la transferencia de grupo s m eti­
los de la S -ad eno sil metionina a los resi­
duos de citosina en las regiones del geno­
ma ricas de d inucleótidoscitisina-guanina. 
E l producto de la reacción, la S -adeno sil- 
homocisteína. es convertido a hom ocisteí- 
na. la que luego es catabolizada y reciclada 
a metionina. La remetilación de la m etioni­
na e s realizada por la enzima metionina 
sintasa. la que requiere vitamina 812 y 5- 
metilhidrofolato para la reacción. La vía 
catabólica alternativa, de hom ocisteína a 
cisteína requiere vitamina 8 6 com o cofac- 
tor esencial (Cuadro 11.
Una deficiencia en estos factores resulta 
en una reversión del ciclo, en la que la 
hom ocisteína es convertida en S adenosil- 
hom ociseína. producto que inhibe a las 
en z im as m etilado ra s del A D N 
[D N M T/AD N l. Lo s n iveles e levados de 
hom ocisteina deterioran los m ecan ism os 
de reparación del A D N e inducen estrés 
oxidativo. llevando a las cé lu las del sistem a
28
MC Brw / / Farmacología del epigenoma. InyestigacioMS sobre usos ite utilidad cbnica de drogas estabilizantes del ánimo/anticonvulsivantes
n e rv io so ce n tra l [SN C ] a la m ue rte o a la 
d is fu n c ió n (G ráfico 1],
A lg u n o s p ro c e so s f is io ló g ic o s requ ie ren 
de la nnetilación de l A D N en lo s se c to re s de 
CpG . En tre e llo s s e en cu e n tra e l s ile n c ia - 
nniento de g e n e s en lo s que so lo el a le lo de 
u n o de lo s p ro g en ito re s debe s e r e x p re sa ­
do. F u n c io n a lm e n te la nnetilación de l A D N 
e stá a so c ia d a con la no tra n sc r ip c ió n de la 
crom atina.
La su p e rfa m ilia de la s d e a c e t ila sa s de 
la s h is to n a s co m p re n d e 18 m ie m b ro s que 
e stá n d iv id ido s en 2 fam ilia s: la fam ilia c lá ­
s ic a de H D A C y la fam ilia re la c ionad a con 
la s p ro te ín a s s ir tu in a s. E sta ú ltim a con tie ­
ne v a r io s m ie m b ro s que no e stán re la c io ­
n a d o s con la s H D A C c lá s ic a s y tiene un 
m e c a n ism o de a cc ión que requ ie re N A D + 
para la activ idad enzim ática.
A u n q u e e l b lanco m á s im portan te de la s 
H D A C so n la s h istona s. tam b ién deacetilan
o tra s p ro te ín a s co m o la alfa tubu lina, beta 
caten ina, la prote ína P53, E2F , t ra n sd u c to ­
re s de se ña le s , a c t iv ado re s de la t r a n sc r ip ­
ción de prote ínas, v a r io s fa c to re s de t r a n s ­
crip c ión . etcétera. E sto pe rm ite d ed u c ir 
que lo s in h ib id o re s de la H D A C pueden 
in flu ir en un n ú m e ro de p ro c e so s co m o el 
d e sc a n so ce lu lar, a n g io g é n e s is . m o d u la ­
ción inm une, y a p o p to s is [Bo lden. 2006].
A su vez. la s m o d if ica c ion e s de la s h isto ­
n a s im p lican m e c a n ism o s d iv e rso s co m o la 
fo sfo rilac ión , la acetilación. la m etilación. 
ub iqu itinac ión. rib o sila c ión . etcétera. E s t o s 
o cu rre n en la co la N -te rm in a l de la s m o lé ­
c u la s de h istona con e l n u c le o so m a [ U 6 
p a re s de b a se s que rodean a un o c tám ero 
de h istonas!.
La fo sfo rila c ión conduce a una activación 
de lo s ge n e s, y a p a re ce co m o una teoría 
in te re san te para re la c io n a r la re gu lac ión 
de la e xp re sió n gené tica a tra vé s de l cód igo
6RÁFIC01Ciclo de la metilación del ADN. Cofactores dietarios inten/inientes
S-adenosil
metionina
DNMT
Cisteína
Referencias: MTHHFR: metileno tetrahidrofolatoreductasa. Imethytenetetrahydrofolatereductase); DNMT: ADN inetiltransferasa. 
lONA methyitransferasej.
Modificado d« Narayan P. Dra9unow M. Pharmacoloqy of epig«netics brain disorders.Bríttsh J Pharmacol. 2010. 159:285-303.
ED rrO RlAI. SCIKNS
2 9
IN Oelwr • M€ 6rió II Tratado de Pskoiainacoiosia t NeurocieiKia. Volanien IIL Trastornos del estado de W rm: bipolarídad. Trastornos psiq«itricos i co^nlüvos es la epilepsia
de la s h istonas y la actividad de la s proteí­
na s k in a sa s y proteina fo sfa ta sa s que 
sum an y remueven grupo s fosfatos.
La acetilación, a través de relajar la 
estructura de la crom atina hace m ás acce­
sible el trabajo de la m aquinaria transcrip- 
cional. La s enzim as acetilasas/ deacetila- 
sa s actúan sobre un am plio rango de s u s ­
tratos diferentes, por lo que m anipular su 
función con d rogas no impactará so lam en ­
te en las histonas.
Una particular interacción tiene lugar 
entre los residuos m etilados de la citosina 
y complejos correpresores o coactivadores 
que contienen h istonas m odificadas por 
enzim as com o la HDACs.
Lo s m icroARN (m iARN) son A R N de una 
sola cadena, de una longitud entre 21 y 25 
nucleótidos que regulan la expresión de 
otros genes a través de p rocesos de riboin- 
terferencia. Son m olécu las transcritas de 
A R N a partir de genes del A D N pero que no 
han sido traducidas a proteínas.
Com o el núm ero de d ianas potenciales 
de los m iARN se calculan en m iles, cual- 
6RÁFIC0 2
quier desregulación podría acarrear defi­
ciencias en la regulación de la célula e 
inducir fenotipos patológicos com o por 
ejemplo el cáncer
Lo s m icroARN degradan o silencian al 
A R N m ensajero que com o consecuencia no 
es traducido a proteínas, otros m ecan is­
m os incluyen la degradación de proteínas 
durante la traducción; inhibición de la e lon­
gación. term inación prematura e inhibición 
de la iniciación de la traducción. Su función 
biológica está vinculada con la respuesta 
inmune, antiviral y proviral; supresión de 
tu m o re s o com o o n c og e n e s; y en el 
de sa rro llo .
Diferentes c la se s de d rogas y constitu­
yentes de la dieta actúan en varios com po­
nentes del epigenoma. Incluyen varios inhi­
bidores de la deacetilasa IHDAC] en su 
sig la en inglés], inhibidores de la A D N 
m etiltransferasa. cofactores ind ispen sa ­
b les para la actividad enzimática y com ­
puestos que compiten con su strato s por 
sitios activos de d ichas enzimas.
La hom eostasis de la acetilación de las
Enfermedades epigenéticas asociadas con la interacción gen-ambiente
Gametogénesis Período fetal
30
MC Brw il Farmacotogia del epigenoma. Investigaciones sobre usos de utilidad clínica de drogas estabilizantes del ánimo/anticonvulsivantes
histonas es sostenida por el interjuego de 
diferentes enzimas acetilasas y deacetila- 
sas. La mutación o inhibición de una enzi­
ma resulta en la sobreactividad de la otra. 
A través de la inhibición de la deacetilación 
los inhibidores de HDAC inclinan la balanza 
hacia la acetilación de sustratos.
Cambios epigenéticos en enfermedades neuropsiquiátricas 
T ra s to rn o s g e n e ra liz a d o s del d e sa rro llo
Mutaciones en ciertos genes pueden 
causar una disfunción epigenética que con­
duzca a ciertos trastornos del neurodesa- 
rrollo. Uno de ello es el síndrome de Rett, 
que determina trastornos neurológicos y 
psiquiátricos.
El síndrome de Rett es una patología liga­
da al cromosoma X [mutación en MeCP2, 
ubicada en el cromosoma Xq28l causada 
por defectos genéticos en el dominio metil- 
CpG de la proteína lMeCP2] que afecta a 
1/10000-15000 niñas nacidas vivas.
Luego de un desarrollo normal hasta los
6 a 18 meses de edad comienza una pérdi­
da progresiva de adquisiciones y el desarro­
llo de estereotipias, conductas autistas y 
pérdida de las habilidades motoras, cogni- 
tivas y sociales. El cuadro evoluciona hacia 
un severo retardo mental, deterioros moto­
res. ataxia y apraxia. Las convulsiones y las 
apneas no son infrecuentes. En los niños, 
el síndrome de Rett tiene una evolución 
más grave.
La proteína MeCP2 está implicada en el 
vínculo entre la metilación del ADN y el 
remodelamiento de la cromatina y de la 
transcripción a través del reclutamiento de 
varias proteínas para ese proceso. MeCP2 
se une al ADN metilado en asociación con 
el correpresor Sin3a y HDAC proveyendo un 
vínculo entre la metilación del ADN y la 
deacetilación de las histonas. modificacio­
nes epigenéticas ambas, pensadas para 
tener una función represora de la trans­
cripción 1 Urdinguio y col. 20091.
Actualmente se cree que el papel de la 
MeCP2 es más complejo, ya que en estu­
dios recientes que utilizaron tejido del hipo- 
tálamo mostraron que la proteína se une 
directamente a promotores de un grupo de 
genes en asociación con el activador trans- 
cripcional CREB [cAMP reponse eíement 
binding protein 1 ).
Epilepsia
La epilepsia es una patología heterogé­
nea con una importante variación en la 
etiología y en las características clínicas. 
Afecta al 1% de la población y en los últi­
mos años se identificaron más de 25 genes 
vinculados a síndromes epilépticos.
El primer marcador epigenético de la epi­
lepsia fue descubierto por casualidad 
cuando el ácido valproico. utilizado como 
solvente en modelos animales de epilepsia, 
mostro efectividad antiepiléptica. Además 
de su acción como incrementador de la 
función gabaérgica también es. en concen­
traciones terapéuticas, un efectivo inhibi­
dor de la HDAC. Utilizando el ácido kaínico 
para inducir convulsiones en un modelo 
experimental de epilepsia se observó una 
fosforilación rápida y transitoria de las his­
tonas H3 en el giro dentado y acetilación 
sostenida de la histona HA en el hipocampo 
en vivo. Estos cambios en el estado de la 
cromatina afectan la expresión de genes 
específicos y 3 horas después de inducir la 
convulsión las histonas HA en la zona pro­
motora del BD N F [brain derived neurothro- 
phic factor] muestran hiperacetilación lo 
que se correlaciona con el aumento de 
AR N m (ácido ribonucleico mensajero!. 
También la zona promotora de GluR2 es 
regulada epigenéticamente. y después de 
las convulsiones, su s histonas H3 y HA son 
rápidamente deacetiladas. correlacionán­
dose con la down-regulation del ARNm.
EDITORIAL SClklNS
31
LM Selwr • HC 8ri6 / / Trttado de Psi(0taiitac0(09ía t Neurociencta. Volumen IIL Trastorim del estado de m m : bipolahdad. Trastornos ̂ a ü tr ic o s t co^niiivos e i (a epilepsia
Esquizofrenia y trastorno bipolar
La esquizofrenia (ESQ) y el trastorno 
bipolar ITB] son patologías psiquiátricas 
re lacionadas entre s í y denom inadas por 
a lgunos autores com o “psico sis m ayores". 
M uchos de los estud ios realizados sobre 
estas dos patologías se centraron en el 
interjuego entre los factores genéticos y 
ambientales. Investigaciones con gem elos 
idénticos y sob re ind iv iduos adoptados 
m ostraron un claro componente heredita­
rio. pero m ientras se han podido replicar 
ha llazgos para un núm ero de genes, estu ­
d ios de asociación se caracterizan por la 
falta de replicación, tam años pequeños de 
las m uestras, o una heterogeneidad muy 
significativa.
M u ch a s características, com o por ejem­
plo. la de falta de concordancia completa en 
gem elos m onocigóticos en ESQ 141 % -6 5 
% ] y B P 160 % ) no pueden se r explicadas 
sólo por factores ambientales. O tras carac­
terísticas incluyen el cu rso fluctuante de la 
enfermedad con períodos de rem isión y 
recaída, d im orfism o sexual o picos de s u s ­
ceptibilidad a la enfermedad coincidentes 
con determ inados m om entos de reorgani­
zación horm onal. E sto s e lem entos pro­
mueven la creencia de la importancia de 
losfactores epigenéticos en la susceptib ili­
dad para am bas patologías.
Com o la etiología de estos desórdenes es 
compleja, dem ostrando una concordancia 
m enor al 70 % en estud ios de gem elos 
m onocigóticos y patrones de una herencia 
no mendeliana. esto permite realizar m ode­
los epigenéticos de las patologías [Kaminki. 
2006).
El m odelo epigenético de la p s ico s is 
m ayor se basa en tres principios generales:
1] De la m ism a form a que la secuencia 
del AON. el perfil epigenético de las cé lu las 
som á tica s e s heredado m itóticamente. 
pero a diferencia del ADN, las seña les epi-
genéticas son dinám icas. El estado epige­
nético de los tejidos es específico e influido 
por factores aleatorios y ambientales.
21 Com o los p rocesos epigenéticos regu­
lan varias funciones genéticas y genóm i- 
cas. estos factores tienen un efecto im por­
tante sobre el fenotipo. Lo s genes, aún 
aquellos que no son portadores de m uta­
c iones o de polim orfism os que predisponen 
a determ inadas enferm edades pueden se r 
dañinos si no se expresan en una cantidad 
adecuada, o en el m om ento correcto de un 
ciclo celular o en el lugar adecuado dentro 
del núcleo.
31 A lgu n a s seña les m ás que se r reajusta­
das. puestas a cero o borradas durante la 
gam etogénesis pueden se r transm itidas 
meioticamente durante las generaciones.
M ili y co laboradores realizaron un e stu ­
dio postm orten en cerebros de 35 esqu izo­
frénicos. b ipolares y controles sobre el pro­
ce so de m etilación en la s p sico sis. 
Evaluaron la metilación en aproxim ada­
mente 7.800 toci, especialm ente en las 
regiones prom otoras de las isla s CpG de la 
corteza prefrontal. Aproxim adam ente 100 
toci m ostraron cam bios en la metilación 
re lacionados con las enferm edades. Que 
am b as patologías m ostraran cam bios en la 
metilación de m agnitud y dirección sim ilar 
se vincu la con ca racte rística s c lín ica s 
genéticas y neu roqu ím ica s co m u n e s a 
am b os trastornos [Mili y col. 2008).
Utilizaron la técnica de m icro-arrays uti­
lizando is la s CpG [citosina- guanina l y 
encontraron diferencias en la metilación en 
diferentes loci del A D N asoc iados con p si­
cosis. Evidencia creciente m ostró altera­
c iones en la neurotransm isión glutam atér- 
gica y gabaérgica en la patogénesis de 
am b as enferm edades como también cam ­
bios epigenéticos asociados a am b as vías 
de neurotransm isión.
Varios genes g lutam atérgicos m ostraron
32
MC Brió il Farnacologia del epigenoma. Investigaciones sobre usos de utilidad clínica de drogas estabilizantes del ánimo/anticonvulsivantes
estar desregulados, por ejemplo: dos 
genes que codifican para receptores gluta- 
matérgicos, el gen GRIN3B, ubicado en las 
cercanías del receptor N M DA y el gen 
GR1A2, en la zona promotora del receptor 
AM PA se encontraban hipometilados en 
esquizofrénicos y en la psicosis bipolar en 
varones. Otros genes que codifican para los 
transportadores glutamatérgicos vesicula­
res. los transportadores vesiculares de glu- 
tamato 1 y 2 (VGLUT1 y VGLUT21 están tam­
bién alterados. El VGLUT1 está hipermeti- 
lado en esquizofrénicas mujeres y downre- 
gulado en los cerebros de las pacientes, a 
su vez. el VGLUT2 está hipometilado y 
upreguíado mostrando una modalidad de 
expresión complementaria (Mili. 2008]
Este estudio mostró también que la pro­
teína MARLIN-1. que regula la producción 
de receptores GABA [81 estaba hipermetila- 
da en mujeres esquizofrénicas y bipolares.
La vía de señalización WNT. que es cru­
cial en el neurodesarrollo. aparecía hiper- 
metilada en mujeres con psicosis mayor 
comparándolas con los controles.
Kuratomi y colaboradores investigaron, 
utilizando el método M S-R D A [methylation 
-sensitive representational difference analy- 
s/s] las diferencias en la metilación del 
ADN en gemelos idénticos con fenotipos 
discordantes para trastorno bipolar. 
Registraron 10 fragmentos del ADN deriva­
dos de la región 5 'de genes/ESTs conoci­
dos de los cuales 4 regiones mostraron 
diferencias en la metilación entre el her­
mano bipolar y el control sano. Dos regio­
nes. río a arriba de la espermina sintasa 
ISM S] y peptidilpropil isomerasa E-like 
IPPIEL] mostraron una metilación aberran­
te en el trastorno bipolar El SM S. un gen 
del cromososma X. mostró un nivel más 
alto de metilación en pacientes mujeres 
con trastorno bipolar que en controles. En 
PP IEL el nivel de metilación del ADN fue
significativamente más bajo en pacientes 
con trastornos bipolar II. Estos resultados 
sugieren que el PP IEL podría estar implica­
do en la fisiopatología de la enfermedad 
aunque se necesitan estudios poblaciona- 
les para confirmar este hallazgo (Kuratomi 
y col. 2008],
Recientes avances en la investigación de 
la esquizofrenia indican que la neurotrans- 
misión gabaérgica está afectada en estos 
pacientes probablemente por la hipermeti- 
lación de la decarboxilasa del ácido glutámico 
[GAD 67 en su sigla en inglés), la reelina y 
otros promotores gabaérgicos (Guidotti. 20081.
Genes que tiene un papel importante en 
la plasticidad sináptica y en la función 
gabaérgica están reprimidos en la esquizo­
frenia. Esto incluye disminución de la reeli­
na (una proteína extracelularl y la glutámi­
co ácido decarboxilasa (GAD 67. una impor­
tante enzima involucrada en la síntesis del 
GABAI en una zona de interneuronas 
gabaérgicas telencefálicas en cerebros 
postmorten de esquizofrénicos. También se 
observó que los pacientes esquizofrénicos 
tienen niveles elevados de homocisteína y 
su s promotores correspondientes están 
hipermetilados (Mili y col. 2008; Grayson y 
col. 20061. Estas alteraciones son probable­
mente debidas al incremento del umbral de 
la DNMT1 en áreas complementarias del 
cerebro de pacientes con ESQZ.
Una estrategia farmacológica para redu­
cir la hipermetilación de los promotores 
gabaérgicos es inducir la demetilación del 
ADN alterando la remodelación de la cro- 
matina a través del valproato. Estudios pre­
vios indicaron que el valproato facilita la 
remodelación cromatínica cuando está 
asociado con clozapina o sulpirida pero no 
con haloperidol u olanzapina.
Enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer [EAl es un
EUITORIAI. SCIENS
33
LM aeher • HC 6ri6 fl Tratado de Pskotaimacotogia y Neuroctencia. Volvnefl III. Trastornos del estado de W no: bipoUrídad. Trastornos psiqwtricos y cogniiivos h U epilefisía
trasto rno neurodegenerativo p rogresivo 
que term ina en una dem encia severa con 
una importante declinación en las funcio­
nes cognitivas y en la memoria.
La región cerebral que está com prom eti­
da e s el lóbulo tem poral medial. Hay una 
marcada atrofia de la población neuronal 
en esta región y en s u s conexiones con 
otras á reas del cerebro. Esta región del 
cerebro también representa la de m ayores 
ha lla zgo s h istopato lóg icos re lac ionados 
con la enfermedad: ovillos neurofibrilares y 
placas p amiloide.
La hipótesis amiloide e s la teoría dom i­
nante sobre la patogénesis de la enferm e­
dad de A lzhe im er Existe información cre­
ciente que la desregulación epigenética de 
la los m ecan ism os que regulan la expresión 
de la proteína transm em brana A P P está vin­
culada con la aparición de la patología.
En un estudio reciente. W ang y colabora­
dores. com pararon la metilación de zonas 
prom otoras de genes que codificaban para 
com ponentes críticos de la m aquinaria epi­
genética en pacientes con E A tardía y con ­
troles normales. Encontraron una variación 
interindividual significativa en genes que 
participaban en la hom eostasis de la m eti­
lación IM T H F R y DNM T1) en pacientes con 
EA com parados con los controles, lo que 
sugerirá una predisposición para desa rro ­
llar la enfermedad (Wang y col a. 20081. 
Otro estudio llevado adelante por Mastroeni 
y colaboradores, m ostró que la inm unore-actividad para la metilcitosina, DNM T1 y 
com ponentes del complejo correpresor de 
la metilación estaba m arcadam ente d ism i­
nuido en los ca so s de Alzheimer. y estos 
resultados fortalecieron la hipótesis de la 
pérdida de metilación de la A P P jugando un 
papel en la patología iMastreani. 20081.
A pesar de las evidencias que m uestran 
la importancia de los m ecan ism os epige- 
néticos en el desarrollo de la EA la utiliza­
ción de inhibidores de la HDAC, com o por 
ejemplo, el ácido valproico m ostraron un 
aum ento de la agitación y agresión en 
pacientes con A lzheim er com parados con 
placebo. A pesar de que la inhibición de la 
HDAC puede tener una eficacia limitada en
CUADR01
Patrones de las alteraciones de la metilación del AON en enfermedades neuropsiquíátrícas
Alteración de la meti­
lación del ADN
Secuencia Vía deteriorada
Alzheimer Hipo/hipermetilación
Hipermetilación
Regiones promotoras de SIOOA? y S0RBS3 
Regiones promotoras de NEP
Deterioro sinapsis 
Liberación de péptido amiloide
ATRX Hípometilación
Hipo/hipermetilación
Hipermetilación
Repetición ADN ribosomsal
Repetición subtelomérica 
Repeticiones satélite Y especificas IDYZ2I
Desregulación cromatinica y 
transcripcional 
Desconocido 
Desconocido
X Frágil Hipermetilación Expansión CGG e islas CpG río arriba 
FM R l
Síntesis de proteínas en las 
dendritas
Ataxia de 
Friederich
Hipermetilación
Hiper/hipometilación
Región promotora de FXN 
Alrededor de la zona expandida (GAA- 
TCC) de FXN
Expresión FNX 
Desconocido
Síndrome de 
Rett
Pérdida de actividad 
de M ECP2
Ninguna ADN-Metilación de la seña­
lización de genes regulados 
por la MECP2
Enfermedad 
de Parkinson
Hipometilación Región promotora TNFa Genes regulados por TNFa
34
MC Brió y/ Farmacotogta del epigenoma. Inrestigaaones sobre osos ite utilidad clÍRica de drogas estabilizantes del áiimo/anticonYulsifantes
CUADRO 2
Patrón de alteraciones de las (listonas en enfermedades neuropsiquiátricas
Alteraciór) híslonas Etíotogía Vía deteriorada
Adrer^oleucodistrofia Hipoacetiladón Desconocida Proliferación peroxisoma
Enf. de Al2heimer Acelilación y IH2AX) fos­
forilación
Interacciones AlCO con TIP 60 
Altos niveles de rotura de la cadena 
de ADN
Genes regulados por CREB
Esclerosis Lateral 
Amiotróñca
Hipoacetilacion Inhibición FU S de la actividad de la 
HAT desde C 6 P
Genes regulados por C BP
Síndrome de Coffín 
-Lowry
Hipofosforilacion Fosforilación defectuosa de las his- 
tonas y reclutamiento CBP
Señalización M APK
Epilepsia Acetilación y fosforilación Cambios en la acelilación y fosforila­
ción de las histonas inducidos por las 
convulsiones
Genes regulados por CREB 
yB D N F
Ataxia de 
Friederich
Hipoacetilación y H3K9 
hipertrimetilación______
Reducción de la expresión de FXN y dete- 
rioro general de la expresión ger>ét»ca
Función miíocondrial y 
daño oxidativo
Enferemdad de 
Hunlington
Hipoacetilación y H3K9 
hiperlrimetilación
Interacciones de los mutados HTT y 
C BP
Genes regulados por C BP
Enfermedad ee
Parkinson
Hipoacetilación Inhibición de la acetilación de las 
histonas
Genes regulados por TNFa
Síndrome de 
Rubinstein-Tabybí
Hipoacetilación y H3K9 
hiperlrimetilación
Pérdida del CBP/p300actividad de 
la HAT
Genes regulados por CREB
EA u otras dem encias, m étodos alternati­
vos para m anipular la hipometilación gene­
ral del A D N ofrecen un escenario alentador
Drogas inhibidoras de la deacetilación
La mayoría de los inhibidores de la HDAC 
están en la etapa de ensayos clínicos o tie­
nen com o blanco a la familia de h istonas 
clásica pero no inhiben a la familia de las 
sirtuinas.
Los inhibidores de la HDAC actualmente 
disponibles pueden ser divididos en cuatro 
grupos:
1 ) hidroxamatos, 2 ) ácidos graso s de cade­
na corta. 3] péptidos cíclicos. 4-] benzamidas.
Dentro de los h idroxam atos encontram os 
al tricostatin. A (TSAI el vorinostat (SAHA] 
belinostat ÍPDX-1019] entre otros. El T SA 
es un producto natural que fue in icialm en­
te a islado para se r utilizado com o antibióti­
co fungicida y e s uno de los m ás potentes 
inhibidores descriptos. Por otro lado el 
SA H A es el único aprobado por la Food and
D ru g Adm inistration [PDA] para se r utiliza­
do en com binación con otras d rogas en el 
m ielom a múltiple y cáncer m etastásico 
renal y el P D X -101 en ensayos clín icos para 
el linfoma cutáneo de cé lu las T y el linfoma 
periférico de cé lu las T.
Lo s ácidos g ra so s de cadena corta, inhi­
bidores de la HDAC. m ás com únm ente 
u sados son el ácido valproico, el sodio y 
fenilbutirato.
Lo s inhibidores de la HDAC se asociaron 
con la regulación en m ás [up regulation] de 
un núm ero de genes protectores y vías 
m o lecu lare s que parecen tener un rol 
importante en la neuroprotección.
El ácido valproico IVPA. en su sig la en 
inglésl. adem ás de su papel neuroprotec- 
tor. reduce el daño cerebral luego de una 
injuria, aum enta la reparación en los tra s­
tornos neurodegenerativos, reduce la infla­
mación cerebral a través de la inducción de 
apoptosis en la microglia y promueve la pro­
ducción de neurotrofinas por los astrocitos.
EDITORIAL SCIENS
35
Drogas que actúan sobre mecanismos epigenéticos evaluadas en modelos celulares y animales con potencial para el tratamiento de afecciones 
neuropsiquiátrícas
IM Tteher • MC 8ri6 H Tratado de Psk0<armac0(09ia i Neurocienca Vtiumen I I I Traslornos del e^ado de áaiino: UpoUridad. Trastornos psiqiiiátricos y co^niiivos e i la epitepsia
Patología y droga Tipo de droga Modelo lesteado Efecto
Adrenoleucodistrofia
Fenílbutirato Inhibidor HDAC
Ratas Wistar 
Culturas cel primarias
Restauración de la proliferación 
de peroxisoma
Alzheimer
AZA
SAHA
Fenílbutirato 
Tricostalin A
Ir^hib. metilación AON 
Inhib. HDAC 
Inhib. HDAC
CEC cells
Ratón con sobreexpresión de 
HDAC
CK-p25 ratón transgénico
Restauración de los niveles de 
N E PA R N m
Aumento del número de las 
sinapsis y facilitación de la 
memoria
Reinstalación de aprendizajes y 
de memorias de lanqo plazo
Esclerosis lateral amiotróñca 
Ácido valproico Inhib. HDAC S0D1 -G93A ratón mulante
Retaso en el comienzo de la 
enfermedad y extensión de la 
sobrevida
Epilepsia 
Ácido valproico Inhib. HDAC Terapia humana Aumento de la función gabaérgica
Ataxia de Friederich
SAHA; ADHCi 106. 
HDACi4b, oxanflantin. 
HDACi 106
Inhib. HDAC 
Inhib. HDAC
FDRA linfoblastos 
(GAA-TCC expandidol 
Ratón KIKI (GAA knock-out]
Restauración de la expresión 
del FXN
Restauración de la expresión del 
FXN y parcialmente del ARNm
Huntir^gton
Butirato de sodio. SAHA;
SAHA. Tricostatin A; 
Fenilbutirato
Inhib. HDAC
Inhib. HDAC 
Inhib. HDAC
Httexl p polyQ familias expandidas
Células estriatales del ratón 
HdhQ 109
Ratón R6/2y 82 Ü HD
Bloqueo de la neurodegenera- 
ción restauración del transporte 
intracelular
Restauración del transporte 
intracelular
Neuroprotección e incremento 
de la supervivencia
Esclerosis múltiple 
Tricostalin A Inhib. HDAC Ratón EA£ Reduce la desmielinización y la 
pérdida neuronal
Rubísteín-Taybí
SAHA
Tricostalin A
Inhib. HDAC 
Inhib. HDAC
Ratón heterocigoto mulante CBP 
Ratón transgénico C BP
Recuperación e incremento de 
la potenciación a largo plazo 
Atenuación de los déficits de 
memoria en pruebas visuales
Atroña muscular espinal 
M344. oxamflatin; 
Romidepsin, SAHA. 
scriptaid;
Butirato de sodio
Inhib. HDAC 
Inhib. HDAC
SM A fibroblastos humanos 
Ratón SM A
Sobreexpresión de SMN2 
Activación de la vía SM n y exten­
sión de la sobrevida
La a c c ió n b e n e f ic io sa d e l V P A e n e l tra ta - E s ta a c c ió n tie n e re la c ió n c o n la e ficac ia 
m ie n to d e la s c o n v u l s io n e s e p i lé p t ic a s v ista en e l t ra ta m ie n to d e l t r a s t o rn o b ip o la r 
p a re c e p ro v e n ir d e l in c re m e n to de las e n z i- a u n q u e e s m e n o s con oc id o , 
m a s q u e p a rt ic ip an en la b io s ín t e s is d e l E l b u t ira to de s o d io m o s t ró en m o d e lo s 
G A B A c o m o la G A D 6 7 . a n im a le s te n e r p ro p ie d a d e s a n t id e p re s i-
3 6
MC Brío U Farmacotogia del epigenoma. Investigaciones sobre osos de utilidad ctíiica de drogas estabilizantes del ánimo/anticMvuUiTantes
vas, inducir neurogénesis luego de isque ­
mia cerebral y efectos antiinflamatorios.
Lo s péptidos cíclicos com o la apicidine y 
depsipeptide son representativos de este 
grupo de inhibidores. E l depsipeptide tiene 
propiedades que permiten retrasar el cre­
cim iento tum oral y está siendo estudiado 
en 59 líneas tum orales celulares hum anas.
La s benzam idas se utilizan so la s o a so ­
ciadas a otros fárm acos para el tratam ien­
to del cáncer
Recientemente, la benzam ida M S -27 5 
m ostró alterar la expresión del A R N m en el 
núcleo accum bens de la rata de modo sim i­
lar a la fluoxetina iCovington et al. 2009].
Con respecto a los m odificadores de la 
metilación del ADN , la 5-azacitidina reduce 
la metilación del A D N a través del se cu e s­
tro covalente de la DNM Ts. A lguno s e stu ­
d ios también dem ostraron que los inhibido­
res de la D N M T s pueden inducir hipometi- 
lación y promover la activación de los genes.
La s antracic linas son antibióticos que
cum plen un papel com o antitumorales. La 
m itram icina y crom om ic ina m ostraron 
interferir con los gene s que activan el 
estrés oxidativo y las vías apoptóticas.
La utilidad clínica de estas ú ltim as dro­
ga s en el cáncer espera los resultados de 
la fase III de los ensayos clínicos y la apro­
bación de los o rgan ism os regulatorios.
Indicaciones en trastornos psiquiátricos 
La desregulación de la expresión genéti­
ca ha sido implicada en variados trastornos 
neurológicos y psiquiátricos.
E l VPA tiene una historia de eficacia en el 
tratamiento de la epilepsia y de la bipolari- 
dad aunque no a sí de la esquizofrenia. A 
pesar de ello, existe un importante núm ero 
de ca se reports y de experiencia clínica que 
m uestra la eficacia de esta droga sola o en 
asociación con antipsicóticos en la farm a- 
coterapia de la psicosis.
Para confirm ar esta hipótesis se condu­
jeron e n sa yo s c lín ico s contro lados en
6RÁFK0 i
Diferentes diagnósticos en la probable farmacoterapia con HOAC
Esquizofrenia
EDITORIAL SCIENS
37
LM Oelwr • MC 8ri6 / / Tritado de Pskoiarnacotogia r Neuroctencia. Vobimen III. Trtstwnos del e ^ o de Wmo: bipoUridad. Tiastotnos piqMtrícos y co^nMivos e i b epilepsia
pacientes que recibían antipsicóticos atípl­
eos m ás VPA. Lo s resultados no arrojaron 
diferencias significativas con la asociación 
iCasey. 20031.
Conclusiones
Investigaciones recientes han puesto el 
acento en el papel que desem peñan los 
m ecan ism os epigenéticos en la géne sis de 
patologías p siqu iá tricas y neuro lóg icas. 
Este hecho provocó un m arcado interés, a 
su vez. en las investigaciones sob res los 
inhibidores de la deacetilasa y de la expre­
sión genética en el sistem a nervioso cen­
tral. Si bien los estud ios sobre la asociación 
valproato- antipsicóticos no fueron alenta­
dores. actualm ente el foco está puesto en 
com puestos m ás selectivos que d em ue s­
tren eficacia y seguridad.
S i d rogas com o los inhibidores de la dea­
cetilasa y otros fárm acos que actúen sobre 
m ecan ism os epigenéticos podrán se r utili­
zados en psiquiatría e s una pregunta que 
aún no tiene respuesta. Estud ios iniciales 
concluyeron que tienen el potencial de acti­
var la expresión de determ inados genes 
blanco que también están dow n-regu lados 
en estas patologías.
Por otro lado, existen preocupaciones 
vinculadas a la toxicidad que presentan 
estos com puestos, com o por ejemplo, el 
hidroxamato (TSAl. La muerte celular por 
apoptosis puede aparecer com o con se ­
cuencia de dosis altas de inhibidores de la 
HDAC tanto en vivo com o in vitro, por lo que 
estud ios longitud inales que evalúen los 
efectos a largo plazo son necesario s para el 
tratamiento de patologías crón icas como 
los trastornos psiquiátricos.
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EDITORIAL SCIENS
LM Selwr • MC 8ri6 / / Tratado de Pskofarmacología y N«ur»ciencia. Volwnefl I I I Trastorim del estado de M i m : bipolaridad. Trastornos ^ n ü tr ic o s y cogniiivos e t ia epilepsia
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Estabilizadores del estado de ánim o. Parte I. Litio
Héctor Bertera, Leticia Pérez Millán 
Resumen
El abordaje terapéutico de cualquiera