Invitación a las Neurociencia Unidad 4 Cap 22 al 25

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CAPÍTULO 22 Desarrollo encefálico
temprano
CAPÍTULO 23 Construcción de circuitos
neurales
CAPÍTULO 24 Modificación de los circuitos
neurales como resultado
de la experiencia
CAPÍTULO 25 Reparación y regeneración
del sistema nervioso
UNIDAD IV
El encéfalo 
cambiante
LA CAPACIDAD ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL del 
encéfalo cambia asombrosamente a lo largo de nuestra vida. Tan 
pronto como se crea el sistema nervioso embrionario, la interacción 
dinámica entre la expresión genética, la génesis neuronal, el creci-
miento axónico y dendrítico, y la formación de conexiones generan 
un encéfalo en desarrollo cuya forma, tamaño y arquitectura celular 
se transforman continuamente. Estos acontecimientos se basan 
en la interconexión entre las señales secretadas y sus receptores, 
en los reguladores transcripcionales y también en las moléculas de 
adhesión y reconocimiento que determinan la identidad apropia-
da, las posiciones y las conexiones de las neuronas en desarrollo. 
Los circuitos que emergen de estos procesos –la mayoría de los 
cuales se establecen antes del nacimiento– median un conjunto 
cada vez más complejo de conductas. No obstante, estos circuitos 
y las conductas a las que sirven son refinados por la experiencia 
posterior durante la vida posnatal. Esta “escultura” ocurre a través 
de mecanismos moleculares dependientes de la actividad y que 
traducen la experiencia en una eficacia sináptica alterada, la expre-
sión genética y, finalmente, el crecimiento neuronal. Estos cambios 
son más pronunciados durante las “ventanas” del desarrollo en los 
primeros años de vida, denominadas períodos críticos. Por último, 
como sucede con cualquier otro órgano, el encéfalo está sometido 
a lesiones traumáticas y enfermedades. Algunos de estos proce-
sos ponen en juego mecanismos de reparación semejantes a los 
utilizados durante el desarrollo, pero la capacidad de reparación y 
regeneración del encéfalo maduro es limitada. Es posible generar 
algunas neuronas nuevas, extender los nuevos axones y dendritas, 
y formar nuevas conexiones. Sin embargo, estos elementos ner-
viosos nuevos pocas veces restablecen por completo la estructura 
o la función encefálica. Enfermedades, como la esclerosis lateral 
amiotrófica, la enfermedad de Parkinson y la de Alzheimer, reflejan 
patologías de los procesos que normalmente contribuyen con el 
desarrollo neuronal y el mantenimiento y la modificación posterior 
del circuito neural.
En la página anterior:
Neuronas inhibidoras recién nacidas (rojo, verde y amarillo) migran desde las eminencias 
ganglionares (las dos estructuras grandes en la mitad inferior de la imagen, marcadas 
de verde) hasta su destino final en lo que se convertirá en la corteza cerebral (la lámina 
delgada de tejido neural en la parte superior de la imagen). (Imagen de Daniel Meechan y 
Anthony-Samuel LaMianta.)
477 CAPÍTULO 2
Aspectos generales
LA ARQUITECTURA ELABORADA DEL ENCÉFALO ADULTO es pro-
ducto de las señales intercelulares, las instrucciones genéticas y sus efectos sobre para las 
células madre neurales en el embrión que generan la totalidad del sistema nervioso. Estos 
acontecimientos tempranos comprenden el establecimiento del sistema nervioso primordial en 
el embrión, la formación inicial de las regiones encefálicas principales, la formación de neu-
ronas desde precursores indiferenciados o células madre y la migración de neuronas desde los 
sitios de generación hasta sus posiciones finales. Estos procesos preparan el escenario para la 
formación posterior de las vías axónicas y las conexiones sinápticas. Cuando cualquiera de es-
tos procesos falla debido a una mutación genética, enfermedad o exposición a fármacos u otras 
sustancias químicas, las consecuencias pueden ser desastrosas. De hecho, muchos defectos 
encefálicos congénitos son resultado de interferencias en los mecanismos normales del desa-
rrollo temprano del sistema nervioso, antes de la formación de las conexiones sinápticas. Con 
ayuda de las herramientas de la biología celular, moleculares y genéticas, estamos comenzando 
a conocer la maquinaria que subyace a estos acontecimientos extraordinariamente complejos.
Formación inicial del sistema
nervioso: gastrulación y neurulación
Las células que generarán el sistema nervioso se hacen diferentes ya desde fases tempranas
de la generación del embrión de un vertebrado, simultáneamente con el establecimiento de la 
línea media y los ejes corporales básicos: anteroposterior (boca-ano), dorsoventral (dorso-vien-
tre) y mediolateral (línea media-periferia). Estos ejes son capitales para la generación correcta
de todos los órganos del cuerpo, incluido el encéfalo. Además, la curvatura singular del siste-
ma nervioso central humano genera un eje rostrocaudal (del latín “nariz-cola”) distinto en el 
encéfalo en desarrollo (véase Fig. A1 en el Apéndice). Los ejes, y por lo tanto la iniciación del 
desarrollo neural, tienen una dependencia crítica del proceso de la , que comienza gastrulación
con la invaginación local de un subgrupo de células en el embrión muy incipiente (que co-
mienza como una sola lámina de células). En el momento en que se completa la invaginación, 
el embrión consiste de tres capas de células denominadas capas germinativas: un ectodermo 
externo, un intermedio (estas células inician la invaginación que define la gastrula-mesodermo 
22
Desarrollo 
encefálico 
temprano
478 CAPÍTULO 22
ción) y un interno (Figura 22.1A). Sobre la base de endodermo 
la posición del mesodermo y el endodermo que se invaginan, la 
gastrulación define la línea media, así como los ejes anteroposte-
rior y dorsoventral de todos los embriones vertebrados.
La formación de la en la línea media del embrión notocorda 
en gastrulación es un acontecimiento fundamental para el desa-
rrollo del sistema nervioso. La notocorda es un cilindro definido 
de células mesodérmicas que se condensa en la línea media a 
medida que el mesodermo se invagina y se extiende desde la cara 
medioanterior a la posterior del embrión. La notocorda se forma
a partir de una indentación superficial denominada fosita pri-
mitiva, que después se alarga para constituir la línea primitiva.
Como resultado de estos movimientos celulares, la notocorda 
llega a definir la línea media embrionaria, y así, el eje mayor de
simetría de la totalidad del cuerpo. El ectodermo que se localiza 
inmediatamente por arriba de la notocorda, denominado neuro-
ectodermo, da origen a la totalidad del sistema nervioso (véase 
Fig. 22.1A). Sin embargo, la notocorda propiamente dicha es 
una estructura transitoria que desaparece una vez completado el 
desarrollo temprano. La notocorda establece la topografía básica
del embrión, determina la posición del sistema nervioso y es 
necesaria para la diferenciación neural temprana posterior. Junto 
con las células que definen la fosita primitiva, la notocorda envía 
señales inductivas (véase más adelante) al ectodermo supraya-
cente que hacen que un subgrupo de células neuroectodérmicas
se diferencien en células precursoras neuroectodérmicas. Du-
rante este proceso, denominado , el ectodermo de neurulación
la línea media que contiene estas células se hace más grueso y 
forma un epitelio cilíndrico denominado placa neural (Figura 
22.1B). A continuación, los márgenes laterales de esta se pliegan 
hacia adentro y por último transforman la placa neural en un
tubo (Figura 22.1C,D). Por último, estas células del tubo neural 
dan origen al encéfalo, la médula espinal y la mayor parte del 
sistema nervioso periférico.
Las células progenitoras del tubo neural se conocen como cé-
lulas precursoras neuroectodérmicas. Estos precursores son las 
células madre neurales, las que a su vez se dividen para pro-
FIGURA 22.1 Neurulación en el embrión del mamífero. A la
izquierda están las vistas dorsales del embrión en diferentes estadios 
del desarrollo en fase temprana; cada vista recuadrada a la derecha es 
un corte transversal en la línea media a través del embrióndel mismo 
estadio. (A) Durante la gastrulación tardía y la neurulación temprana, 
la notocorda se forma por invaginación del ectodermo en la región de 
la línea primitiva. El ectodermo que cubre la notocorda queda definido 
como la placa neural. (B) A medida que la neurulación prosigue, la 
placa neural comienza a plegarse en la línea media (adyacente a la 
notocorda) y forma el surco neural y, por último, el tubo neural. La placa 
neural inmediatamente por arriba de la notocorda se diferencia en la 
placa del suelo, mientras que la cresta neural surge en los márgenes 
laterales de la placa neural (más alejada de la notocorda). (C) Una vez 
que los bordes de la placa neural se reúnen en la línea media, el tubo 
neural está completo. El mesodermo adyacente al tubo se hace más 
grueso y se subdivide en estructuras denominadas somitas (precursores 
de la musculatura axial y el esqueleto). (D) A medida que el desarrollo 
continúa, el tubo neural adyacente a las somitas se convierte en la 
médula espinal rudimentaria, y la cresta neural da origen a los ganglios 
sensitivos (los elementos principales del sistema nervioso periférico). 
Por último, los extremos anteriores de la placa neural (plegamientos 
neurales anteriores) crecen juntos en la línea media y siguen expan-
diéndose para, finalmente, dar origen al encéfalo.
Dorsal
Ventral
Lateral
Lateral
Anterior
(rostral)
Posterior
(caudal)
(A) 18 días
Mesodermo
Mesodermo
Endodermo
Endodermo
Ectodermo EctodermoNeuroectodermo Placa neural
Notocorda
Línea primitiva
(B) 20 días
NotocordaPlaca del piso
Surco neural
Cresta neuralPlaca/tubo
neural
Mesodermo
presomítico
Notocorda
Tubo neural
(C) 22 días
Cresta neural Cresta
neural
Tubo
neural
Plegamiento
neural
anterior
Tubo neural
Notocorda
Placa del piso
Placa del techo
Tubo neural
(D) 24 días Plegamiento
neural anterior
Ganglio
sensitivo
Ganglio
sensitivo
Médula espinalSomitas
Rombencéfalo Placa del piso Médula
espinal
Notocorda
DESARROLLO ENCEFÁLICO TEMPRANO 479
RECUADRO 22A Células madre: promesa y peligros
Uno de los temas de la biología que más 
publicidad ha suscitado en los últimos 
años fue el uso de células madre como 
posible forma de tratamiento de distintos 
trastornos neurodegenerativos, como las 
enfermedades de Parkinson, Huntington 
y Alzheimer. En medio del debate social, 
político y ético establecido por la promesa 
de terapias con células madre, una cues-
tión que tiende a perderse es ¿qué es exac-
tamente una célula madre?
Las células madre neurales son ejemplo
de una clase más amplia de células madre 
denominadas células madre somáticas 
que se encuentran en tejidos diferentes, 
tanto durante el desarrollo como en el 
adulto. Todas las células madre somáticas 
comparten dos características fundamen-
tales: son autorrenovables y, al concluir la 
división y la diferenciación celular, pueden 
dan origen a una gama completa de tipos 
celulares en el tejido correspondiente. Por 
lo tanto, una célula madre neural puede dar 
origen a otra célula madre neural o a cual-
quiera de las clases celulares diferenciadas 
halladas en los sistemas nerviosos central 
y periférico (por ejemplo, neuronas inhibi-
doras y excitadoras, astrocitos y oligoden-
drocitos). Una célula madre neural es dis-
tinta de una célula progenitora neural, que 
es incapaz de continuar la autorrenovación 
y cumple la función de dar origen solo a 
una clase de progenie diferenciada. Por 
ejemplo, un progenitor oligodendroglial 
sigue dando origen a los oligodendrocitos 
hasta que se agota su capacidad mitótica; 
por el contrario, una célula madre neural 
puede generar más células madre así como
a una gama completa de clases de células 
neurales diferenciadas, presumiblemente 
de forma indefinida.
Las células madre neurales, y en realidad 
todas las clases de células madre somáticas,
se distinguen de las células madre embrio-
narias. Estas últimas (también conocidas 
como ) derivan de embriones células ES
en estadio pregástrula. Al igual que las cé-
lulas madre somáticas, también permiten
una autorrenovación infinita. Sin embargo, 
las células ES pueden dar origen a todos 
los tipos de tejido y de célula de todo el
organismo, incluidas las células germinati-
vas que sufren meiosis y generan gametos 
haploides y células madre neurales y otras
células madre somáticas (Figura A). Por su 
parte, las células madre somáticas generan 
sólo tipos de células diploides específicos
del tejido. Sin embargo, en algunos casos 
se ha inducido a células somáticas como las 
células cutáneas o los fibroblastos a adqui-
rir propiedades de células madre –incluida 
la capacidad de generar todos los tejidos, 
como la tienen las células madre embriona-
rias–. Estas células madre pluripotenciales
inducidas se producen in vitro mediante 
la introducción de los genes para distintos 
factores de transcripción asociados con las
células madre en células somáticas (p. ej.,
fibroblastos). Las células madre pluripoten-
ciales inducidas se muestran muy prome-
tedoras para generar células madre en in-
dividuos maduros con fines terapéuticos en
la regeneración y la reparación de tejidos.
La promesa terapéutica final de las cé-
lulas madre –neurales o de otros tipos– es
su capacidad para generar tipos celulares 
recién diferenciados para reemplazar a los 
que se pueden haber perdido debido a una
enfermedad o una lesión. Estas terapias se 
pensaron para algunas formas de diabetes 
(reemplazo de células de los islotes que 
secretan insulina) y ciertas enfermedades 
hematopoyéticas. En el sistema nervio-
so, las terapias con células madre se han 
propuesto para el reemplazo de células 
dopaminérgicas perdidas por enfermedad 
de Parkinson y para reemplazar neuronas
perdidas en otros trastornos degenerativos.
Si bien es interesante, este uso proyecta-
do de la tecnología que utiliza células ma-
dre plantea algunos peligros importantes 
que implican asegurar el control de la divi-
sión de las células madre cuando se intro-
ducen en el tejido maduro e identificar las
instrucciones moleculares apropiadas para 
lograr la diferenciación de la clase celular
deseada. Indudablemente, este último de-
safío deberá cubrirse con un conocimiento 
más completo de los pasos de señalización
y regulación transcripcionales utilizados 
durante el desarrollo para guiar la diferen-
ciación de las clases neuronales relevantes 
en el embrión.
(Continúa en la página siguiente)
(A) Las células madre embrionarias se diferencian en distintos tipos de células neuronales.
(i) Colonias de células ES antes de la diferenciación. (ii, iii) Después de la exposición a señales 
neutralizantes, las colonias individuales de células madre expresan marcadores asociados con 
diferentes células precursoras neurales. Las células en esta colonia expresan tanto Sox2 (verde), un
marcador de los precursores neurales en fase temprana, como nestina (rojo), un marcador para las 
células progenitoras neurales más tardías. (iv) Después de varios días en cultivo, se han generado 
a partir de las células ES tanto neuronas (rojo, marcados para tubulina específica de las neuronas) 
como astrocitos (verde, marcados para proteína fibrilar glial). (Fotografías cortesía de L. Pevny.)
(A) (i) (ii) (iii) (iv)
480 CAPÍTULO 22
ducir más células precursoras (la autorrenovación es un sello de 
todas las células madre) con la capacidad de dar origen a la gama
completa de las clases celulares que se encuentran en los teji-
dos maduros (otra característica que define a las células madre). 
Así, las células madre neurales producen neuronas, astrocitos y 
células de la oligodendroglía (Recuadro 22A). Por último, al-
gunos subgrupos de estas células precursoras neurales generan 
células progenitoras especificadas por región y por destino que
se diferencian en las clases específicas de neuronas en distintas 
estructuras encefálicas.
Sin embargo, no todas las células del tubo neural son precur-
soras autorrenovables que se dividen activamente. Las células 
de la líneamedia ventral del tubo neural se diferencian en una
banda de células que parecen epiteliales y se denominan placa 
del suelo (lo que refleja su posición en la porción más ventral 
del tubo neural, adyacente a la notocorda; véase Figura 22.1).
Las señales moleculares provenientes de la placa del piso y de la
notocorda especifican la posición y el destino de los precursores 
neuroectodérmicos de la médula espinal y el encéfalo posterior. 
Estas señales conducen a la diferenciación de las células en la
porción ventral del tubo neural que finalmente dan origen a las 
neuronas motoras de la médula espinal y el encéfalo posterior 
(que se encuentran así más cerca de la línea media ventral). Con
el tiempo, las células precursoras más alejadas de la línea media
ventral dan origen a las neuronas de relevo sensitivo y a inter-
neuronas relacionadas en las regiones más dorsales de la médula 
espinal y el encéfalo posterior. La diferenciación de estos grupos 
celulares dorsales también se ve facilitada por una banda estre-
cha de células neuroepiteliales en la línea media dorsal del tubo 
neural denominada . Al igual que la notocorda, placa del techo
las placas del piso y del techo son estructuras transitorias que 
proporcionan señales al tubo neural en desarrollo y todas desa-
En la actualidad, no hay un uso clínica-
mente validado de las células madre para
aplicaciones terapéuticas humanas en el
sistema nervioso. No obstante, en algunas
investigaciones prometedoras en ratones 
y otros animales de experimentación se
demostró que tanto las células somáticas 
como las ES pueden adquirir identidades 
distintas si reciben instrucciones apropia-
das in vitro (esto es, antes de la introduc-
ción en el huésped) y se las coloca en un
RECUADRO 22A (continúa)
entorno de sostén del huésped. Por ejem-
plo, las células ES que crecen en presen-
cia de factor de crecimiento plaquetario,
que desvía los progenitores hacia destinos 
gliales, pueden generar células de la oli-
godendroglía capaces de mielinizar los
axones en ratas con deficiencia de mielina.
Asimismo, las células ES pretratadas con 
ácido retinoico maduraron en neuronas 
motoras cuando se introdujeron en la mé-
dula espinal en desarrollo (Figura B). Si 
bien estos experimentos sugieren que una 
combinación de instrucciones apropiadas 
y la colocación correcta puede conducir a
una diferenciación adecuada, aún quedan 
muchos problemas por resolver antes de 
que la promesa de las células madre para
la reparación del sistema nervioso se con-
vierta en una realidad.
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(B) Izquierda: la inyección de células madre 
embrionarias (ES) marcadas con fluorescencia 
en la médula espinal de un embrión de pollo 
huésped muestra que las células ES se integran 
en la médula espinal del huésped y, al parecer, 
extienden axones. Abajo: la progenie de las 
células ES trasplantadas se observa en el asta 
ventral de la médula espinal. Tienen morfologías
similares a neuronas motoras, y sus axones se 
extienden en la raíz ventral. (De Wichterle y 
cols., 2002.)
(B) Inyección de células madre
en la médula espinal
DESARROLLO ENCEFÁLICO TEMPRANO 481
parecen una vez que se completa el desarrollo inicial del sistema 
nervioso.
En el límite más dorsal del tubo neural, a lo largo de la mayor 
parte de su longitud pero sin ser en toda, una tercera población
de células surge en la cresta neural, la región donde se unen los
bordes de la placa neural plegada (Figura 22.2). Las células de 
la cresta neural se alejan del tubo neural a través de una matriz
de células mesenquimáticas laxamente empaquetadas que llenan 
los espacios entre el tubo neural, la epidermis embrionaria y las 
somitas. Los subgrupos de células de la cresta neural siguen vías
específicas que los exponen a señales inductivas adicionales que 
influyen en su diferenciación específica (véase Fig. 22.2B). En 
consecuencia, las células de la cresta neural originan una proge-
nie variada, que comprende las neuronas y la glía de los ganglios
sensitivos y motores viscerales (autónomos), las células neurose-
cretoras de la glándula suprarrenal y las neuronas del sistema ner-
vioso entérico. Las células de la cresta neural también contribuyen
con distintas estructuras no neurales, como células pigmentarias, 
cartílago y hueso, sobre todo en el rostro y el cráneo.
Las dos últimas décadas han sido testigo de una explosión del
conocimiento en biología molecular sobre los acontecimientos 
de señalización inductiva que transforman los precursores neu-
roectodérmicos y las células madre neurales en diversos tipos 
celulares y tisulares del sistema nervioso. El establecimiento de 
la diversidad celular, señalado en detalle en las secciones poste-
riores de este capítulo, ocurre en paralelo a la formación de las 
estructuras anatómicas que definen las subdivisiones macroscó-
picas del encéfalo: la médula espinal, el tronco del encéfalo, el
mesencéfalo y el encéfalo anterior.
Formación de las subdivisiones
encefálicas principales
Poco después de la formación del tubo neural, se evidencian 
los precursores de las regiones encefálicas principales como 
resultado de movimientos morfogénicos que doblan, pliegan y 
contraen el tubo neural. En un inicio, el extremo anterior del
tubo forma un gancho, que da la forma del “mango de un bas-
tón” (Figura 22.3A). El extremo más próximo a la curva más
aguda es la acodadura cefálica, que se ensancha para formar el
prosencéfalo, que a su vez dará origen al encéfalo anterior. El 
mesencéfalo se constituye como una protrusión sobre la acoda-
dura cefálica. El encéfalo posterior o rombencéfalo se forma en
el trayecto largo y relativamente recto entre la acodadura cefá-
lica y la acodadura cervical más caudal. Caudal a la acodadura 
cervical, el tubo neural forma el precursor de la médula espinal. 
Esta curvatura y plegamiento contrae o ensancha la luz ence-
rrada por el tubo neural en desarrollo. Estos espacios luminales 
finalmente se convertirán en los ventrículos del encéfalo maduro 
(Figura 22.3B; véase también el Apéndice).
Una vez que estas regiones encefálicas primitivas se estable-
cen de esta forma, sufren al menos dos series de divisiones, cada
una de las cuales produce regiones encefálicas en desarrollo en 
los precursores de las estructura del adulto (Figura 22.3C). Así,
las caras laterales del prosencéfalo rostral forman el telencéfalo.
Las dos vesículas telencefálicas bilateralmente simétricas com-
prenden los territorios dorsal y ventral. El territorio dorsal da
origen a los rudimentos de la corteza cerebral y al hipocampo, 
mientras que el territorio ventral da origen a los ganglios ba-
FIGURA 22.2 La cresta neural. (A) Corte transversal a través de un 
embrión de mamífero en desarrollo en un estadio similar al de la Figura 
22.1B. Las células de la cresta neural se establecen sobre la base de su 
posición en el límite de la epidermis y el neuroectodermo embrionarios. 
Las flechas indican la vía migratoria inicial de las células indiferenciadas de 
la cresta neural. (B) Cuatro vías migratorias distintas conducen a la diferen-
ciación de las célulasde la cresta neural en los tipos y estructuras celulares 
específicos. Las células que siguen los caminos marcados 1 y 2 dan origen 
a los ganglios sensitivos y autónomos, respectivamente. Los precursores 
de las células neurosecretoras suprarrenales migran a lo largo de la vía 3 y 
finalmente se agregan alrededor de la porción dorsal del riñón. Las células 
destinadas a convertirse en los tejidos no neurales (p. ej., los melanocitos) 
migran a lo largo de la vía 4. Cada vía permite que las células en migra-
ción interactúen con diferentes tipos de ambientes celulares, de los que 
reciben señales inductivas (véase Fig. 22.13). (De Sanes, 1989.)
(A)
Notocorda Placa del piso
Mesodermo
presomítico
Cresta
neural
Surco neural
Células
mesenquimáticas
Cresta
neural
Placa del techo
Notocorda Placa del piso
Ectodermo
Somita
(B) Tubo
neural
1
4
3
2
482 CAPÍTULO 22
FIGURA 22.3 Especificación regional del encéfalo en desarrollo.
(A) Al comienzo de la gestación, el tubo neural queda subdividido en el
prosencéfalo (en el extremo anterior del embrión), el mesencéfalo y el
rombencéfalo. La médula espinal se diferencia de la región más posterior del
tubo neural. La curva inicial del tubo neural en su extremo anterior conduce a
una forma de bastón. A la derecha se presenta un corte longitudinal del tubo
neural en este estadio, que muestra la posición de las regiones encefálicas
principales. (B) Un mayor desarrollo distingue el telencéfalo y el diencéfalo
del prosencéfalo; otras dos subdivisiones –el metencéfalo y el mielencéfalo–
derivan del rombencéfalo. Estas subregiones dan origen a los rudimentos de
las subdivisiones funcionales principales del encéfalo, mientras que los espa-
cios que finalmente encierran forman los ventrículos y el encéfalo maduro.
A la derecha se presenta un corte longitudinal del embrión en el estadio del
desarrollo que se encuentra en (B). (C) Se diferencian claramente el encéfalo
y la médula espinal fetal para fines del segundo trimestre. Desde las superfi-
cies laterales se observan con claridad varias subdivisiones mayores, incluidos
la corteza cerebral y el cerebelo. A la derecha se observa un corte transversal
a través del encéfalo anterior en el nivel indicado que muestra los surcos y las
circunvoluciones nacientes de la corteza cerebral, así como la diferenciación 
de los ganglios basales y los núcleos talámicos.
(A)
Acodadura cervicalAcodadura cefálica
Mesencéfalo
Prosencéfalo
RombencéfaloVesícula
óptica
Médula espinal
Ganglios craneales
y espinales
Prosencéfalo Rombencéfalo
Mesencéfalo 
Médula espinal
(B)
Telencéfalo
Mesencéfalo
Metencéfalo
Mielencéfalo
Acodadura pontina
Vesícula óptica
(desde el diencéfalo)
Médula espinal
Diencéfalo
Telencéfalo
Diencéfalo
Mesencéfalo
Metencéfalo
Mielencéfalo
Tercer
ventrículo
Futuro
acueducto cerebral
Ventrículo
lateral
Vesícula
óptica
Cuarto
ventrículo
Conducto
central
Médula espinal
(C)
Hemisferio cerebral
Fisura lateralSurco central
Cerebelo
Bulbo olfatorio Médula espinal
Metencéfalo
Mielencéfalo
Ventrículos laterales
Ganglios basales
Corteza
cerebral
Diencéfalo
(tálamo)
DESARROLLO ENCEFÁLICO TEMPRANO 483
sales (derivados de las estructuras embrionarias denominadas 
eminencias ganglionares), los núcleos del encéfalo anterior ba-
sal y el bulbo olfatorio. La porción más caudal del prosencéfalo
forma el que contiene los rudimentos del tálamo y diencéfalo,
el hipotálamo, así como un par de evaginaciones laterales (las 
copas ópticas) a partir de las cuales se formará la porción neural
de la retina. La porción dorsal del mesencéfalo da origen a los
colículos superiores e inferiores, mientras que la ventral genera
un conjunto de núcleos conocidos como tegmento mesencefáli-
co. La porción rostral del rombencéfalo se convierte en el me-
tencéfalo y da origen al cerebelo y la protuberancia adultos. Por 
último, la porción caudal del rombencéfalo se convierte en el 
mielencéfalo, que genera el bulbo raquídeo adulto.
¿De qué modo un tubo simple de células precursoras neuro-
nales puede producir esta variedad de estructuras encefálicas?
Al menos parte de la respuesta proviene de la observación 
efectuada a comienzos del siglo respecto de que gran partexx
del tubo neural está organizado en unidades repetidas denomi-
FIGURA 22.4 La expresión genética secuencial divide al embrión 
en regiones y segmentos. (A) Relación de los segmentos embrionarios 
en la larva de , definida por la expresión genética secuencial, Drosophila
con el plan corporal maduro de la mosca de la fruta. (B) Patrón temporal 
de expresión de cuatro genes que influyen en el establecimiento del plan 
corporal en . Se muestra una serie de cortes a través de la línea Drosophila
media anteroposterior del embrión desde estadios tempranos del desarrollo 
hasta otros posteriores (de arriba hacia abajo en cada hilera). Inicialmen-
te, la expresión del gen ) ayuda a definir el polo anterior del bicoid (bcd
embrión. A continuación, se expresa el gen ) en el centro y luego krüppel (kr
en el extremo posterior, que define el eje anteroposterior. Luego se expresa 
el gen ), que ayuda a delinear los dominios que al final formarán el hairy (h
cuerpo segmentado maduro de la mosca. Por último, se expresa el gen win-
gless (wg), que define mejor la organización de los segmentos individuales. 
(C) Paralelismos entre los genes segmentarios de (los genes de Drosophila 
caja homeótica “ancestrales” inferidos de los que evolucionaron los genes 
segmentarios de invertebrados y vertebrados) y los genes Hox humanos. 
Al parecer, estos últimos se duplicaron dos veces, lo que conduce a cuatro 
grupos independientes, cada uno sobre un cromosoma humano distinto. 
El patrón anteroposterior de expresión del gen Hox en moscas y mamíferos 
(incluidos los seres humanos) sigue la orientación 3’-5’ de estos genes en 
sus respectivos cromosomas. (A de Gilbert, 1994, y Lawrence, 1992; B de 
Ingham, 1988; C de Veraksa y Mc Ginnis, 2000.)
T1 T2 T3 A1 A2 A3 A4 A5 A6
A7
A8
Mesotórax MetatóraxCabeza Protórax
(A) Segmentos abdominales
T1
T2 A1
A3 
A4 
A5
A6
A2
T3
A7
A8
(B)
T
ie
m
p
o
bcd kr h wg
(C)
Hox A
(cromosoma 7)
Hox B
(cromosoma 17)
Hox C
(cromosoma 12)
Hox D
(cromosoma 2)
H
u
m
an
o
Anterior
Grupo Hox de
Drosophila
 Grupo Hox
ancestral
Posterior
Anterior Posterior
lab pb Dfd Scr ftz Antp Ubx abd–A abd–B
bcd,
zen
Hox1 Hox2 Hox3 Hox4 Hox5 Hox6 (central) Hox7 (Posterior)
C10 C11 C12
D10 D11 D12
A1 A2 A3 A4 A5 A6 A7 A9 A10 A11 A13
B1 B2 B3 B4 B5 B6 B7 B9B8 B13
D1 D3 D4 D9D8 D13
C4 C5 C6 C9C8 C13
484 CAPÍTULO 22
RECUADRO 22B Rombómeros
A comienzos del siglo se detectó un xx,
paralelismo interesante entre la segmenta-
ción embrionaria y el desarrollo encefálico 
temprano. Varios embriólogos describie-
ron unidades repetidas en la placa neural y
el tubo neural tempranos, a las que deno-
minaron neurómeros. Al final de la década
de 1980, Andrew Lumsden, Roger Keynes 
y cols., así como R. Krumlauf, R. Wilkin-
son y cols., observaron, además, que las 
combinaciones de genes de caja homeótica
(Hox) y genes relacionados se expresan en 
patrones en bandas en el sistema nervioso 
en desarrollo del pollo, en especial en el 
encéfalo posterior (nombre común para el 
rombencéfalo y sus derivados). Estos do-
minios de expresión definían a los rombó-
meros, que en el pollo (así como en la ma-
yoría de los mamíferos) constituyen una 
serie de siete evaginaciones transitorias en 
el rombencéfalo en desarrollo que corres-
ponden a los neurómeros antes descritos. 
Los rombómeros son sitios de prolife-
ración celular diferencial (las células en 
los límites de los rombómeros se dividen 
más rápido que las que se encuentran en el
resto del rombómero), movilidad diferen-
cial de las células (las células de cualquier 
rombómero no pueden cruzar fácilmente 
los rombómeros adyacentes) y adhesión
circular diferencial (las células prefieren
pegarse a las de su propio rombómero).
Más adelante en eldesarrollo, el patrón 
de crecimiento axónico de los nervios mo-
tores craneales también se correlaciona 
con el patrón rombomérico más temprano 
(Fig. B). Los nervios motores craneales 
(véase Cuadro A2 del Apéndice) se ori-
ginan en un solo rombómero o en pares
específicos de rombómeros vecinos (los
experimentos de trasplante indican que, de
hecho, los rombómeros están especifica-
dos en pares). Por lo tanto, la expresión de
los genes Hox probablemente represente 
un paso temprano en la formación de los 
nervios craneales en el encéfalo en desa-
rrollo. La mutación o la activación ectópi-
ca de los genes en los ratones altera laHox
posición de nervios craneales específicos o
impide su formación. La mutación del gen 
HoxA-1 por recombinación homóloga –la 
denominada estrategia de desactivación 
génica (knock out) para dirigir mutaciones 
a genes específicos– impide la formación 
normal de los rombómeros. En estos ani-
males, el desarrollo del oído externo, me-
dio e interno también están comprometi-
dos, y los ganglios de los nervios craneales 
se fusionan y se localizan incorrectamen-
te. Por el contrario, cuando el gen HoxA-1 
(A) Rombómeros en el encéfalo posterior en desarrollo del pollo y su relación con el patrón de 
expresión de los genes (bandas de color) y la diferenciación de los ganglios sensitivos y los Hox 
nervios craneales (izquierda) y los nervios motores o mixtos craneales (derecha). (B) En el pollo, 
los rombómeros representan un conjunto distinto de crestas y valles en el encéfalo posterior en 
desarrollo (izquierda). Los axones en desarrollo siguen los límites de los rombómeros, visualizados 
mediante marcaje del encéfalo posterior con anticuerpos contra proteínas de neurofilamento (dere-
cha). (C) En el pez cebra, la expresión de los genes específicos de rombómeros (en este caso Krox 
20 Hox, un factor de transcripción relacionado con ) se circunscribe a los límites del rombómero 
(izquierda). Otras moléculas, que incluyen el factor de transcripción mariposa, distinguen los límites 
de los rombómeros (derecha). (B de Lumsden y Keynes, 1989; C cortesía de C. Moens.)
r1
r2
FP
r3
r4
r5
r6
r7
r8
Anterior
Posterior
HoxC-4
HoxA-4
HoxB-4
HoxB-3
HoxA-3
HoxA-1
HoxB-2
HoxA-2
HoxB-1
(A)
Ganglio
trigeminal
Ganglio
geniculado (VII)
Ganglios
espiral y de
Scarpa (VIII)
Ganglios yugular/
nodoso (X)
Ganglio
petroso (IX)
Vesícula ótica
Nervio
abducens
Nervio
troclear
Nervio motor
trigeminal
Nervio
motor facial
Nervio
glosofaríngeo
Nervio
vago
Nervio
hipogloso
(B)
(C)
DESARROLLO ENCEFÁLICO TEMPRANO 485
nadas neurómeros. Este descubrimiento condujo a la idea de 
que el proceso de , utilizado por la mayoría de lossegmentación
embriones animales (y en los embriones de las plantas an-
gioespermas) para establecer la identidad regional en el cuerpo
mediante la división del embrión en unidades repetidas o seg-
mentos, también podría establecer una identidad regional en el
encéfalo en desarrollo. Esta hipótesis fue estimulado por las ob-
servaciones del desarrollo del plano corporal de la mosca de la
fruta Drosophila. En la mosca, la expresión temprana de una cla-
se de genes denominados genes homeóticos o de caja homeóti-
ca guía la diferenciación del embrión en segmentos distintos que 
dan origen a la cabeza, el tórax y el abdomen (Figura 22.4A, B). 
Estos genes codifican proteínas fijadoras de DNA que pueden 
modular la expresión de otros genes que median la morfogéne-
sis. Se identificaron también genes de caja homeótica similares 
en los vertebrados (denominados ). En lugar de unagenes Hox
copia de cada gen de caja homeótica segmentariamente esencial, 
como se observa en la mosca, los genes Hox han sufrido múlti-
ples duplicaciones de modo que los vertebrados actuales tienen
cuatro “colecciones” de genes de caja homeótica con funciones 
similares. En la mayoría de los mamíferos, incluidos los seres 
humanos, cada colección de genes Hox se localiza en un cromo-
soma distinto, y su expresión anteroposterior y función se refleja
en su posición 5’ 3’ sobre ese cromosoma. En algunos casos,→
en el sistema nervioso en desarrollo, el patrón de expresión de 
los genes Hox coincide con, o incluso precede a, la formación
de las características morfológicas (o sea, las distintas curvatu-
ras, plegamientos y constricciones) que subyacen a la regiona-
lización progresiva del tubo neural en desarrollo, sobre todo en 
el encéfalo posterior y la médula espinal (Recuadro 22B; Figura
22.4C). En los vertebrados, la expresión de los genes Hox no se 
extiende en el mesencéfalo o el encéfalo anterior; sin embargo, 
se observan diferencias regionales en la expresión de otros fac-
tores de transcripción en estas subdivisiones antes de los aconte-
cimientos morfogenéticos que las definen o durante estos (véase 
Fig. 22.6). Los genes que se observan en el mesencéfalo y el 
encéfalo anterior de los vertebrados (incluidos los miembros de
las familias distaless-DLX y paired box-PAX) son homólogos
de los factores de transcripción de Drosophila que influyen en el 
desarrollo de las estructuras corporales como apéndices, cabeza
y partes bucales, y órganos sensitivos.
La expresión en patrones de los genes Hox, así como en otros 
factores de transcripción y moléculas de señalización regulados 
evolutivamente, no determina por sí sola el destino de un grupo
de precursores neurales embrionarios. En cambio, este aspecto 
de la expresión de factores de transcripción regionalmente dis-
tintos durante el desarrollo encefálico temprano contribuye a 
una serie más amplia de procesos celulares y moleculares que,
por último, producen regiones encefálicas diferenciadas por 
completo con clases apropiadas de neuronas y glía.
Base molecular de la inducción neural
Las células madre neurales de la placa y el tubo neural tem-
pranos, y posteriormente en el interior de cada región encefálica 
naciente, deben recibir instrucciones que establezcan su capaci-
está expresado en un rombómero donde 
habitualmente no se ve, la expresión ec-
tópica produce cambios en la identidad de
los rombómeros y la diferenciación poste-
rior. Tal vez los problemas en la formación 
de los rombómeros son la causa subyacen-
te de los defectos congénitos del sistema
nervioso que afectan a los nervios cranea-
les, los ganglios y las estructuras periféri-
cas derivadas de la cresta neural craneal 
(parte de la cresta neural que se origina en 
el encéfalo posterior).
La relación exacta entre los patrones 
tempranos de transcripción de genes espe-
cíficos de los rombómeros y el desarrollo 
posterior de los nervios craneales aún es
un enigma. No obstante, la corresponden-
cia entre estas unidades repetidas en el 
encéfalo embrionario y unidades repeti-
das similares en el desarrollo del cuerpo 
de los insectos (véase Fig. 22.4) sugiere
que la expresión diferencial de los facto-
RECUADRO 22B (continúa)
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res de transcripción en regiones específi-
cas es esencial para el desarrollo normal de
muchas especies. En una amplia variedad
de animales, patrones con diferencias es-
paciales y temporales de expresión de los
factores de transcripción coincidencon pa-
trones espacial y temporalmente distintos, 
incluida la diferenciación del sistema ner-
vioso. Esto ha sido demostrado elegante-
mente en el pez cebra, donde los patrones
de expresión genética definen con claridad 
los rombómeros (Figura C). Las mutacio-
nes de estos genes interrumpen la diferen-
ciación neural específica de la región en el 
encéfalo posterior.
La idea de que las evaginaciones y los 
plegamientos en el tubo neural son seg-
mentos definidos por patrones de expre-
sión de genes proporciona un marco de
trabajo atractivo para conocer la base mo-
lecular de la formación de patrones en el 
encéfalo en desarrollo de los vertebrados.
486 CAPÍTULO 22
dad para elaborar células nerviosas específicas de cada región. Está claro que estas ins-
trucciones provienen de las células o los tejidos vecinos. Durante la primera mitad del 
siglo , se definieron las instrucciones necesarias para la gastrulación y la neurulaciónxx
mediante el empleo de distintos experimentos clásicos basados en la eliminación o la
transferencia de tejidos embrionarios para evaluar la capacidad de las células ectodérmi-
cas, mesodérmicas o endodérmicas para formar órganos compuestos por tipos celulares
diferenciados. Las células movilizadas adquieren la identidad de la nueva región en 
la que son colocadas (y reciben así instrucciones basadas en su nueva localización) o 
retienen una identidad que refleja su posición original (y, por lo tanto, poseen instruccio-
nes inmutables de su localización original). Las células que resultan eliminadas se ven 
compensadas por la proliferación de células locales, lo que produce una disrupción poco 
notable del desarrollo posterior (proceso denominado regulación embrionaria) o su au-
FIGURA 22.5 Vías principales de señalización inductiva en los embriones de vertebra-
dos. (A) La notocorda, la placa de suelo y el ectodermo neural embrionarios, así como los tejidos 
adyacentes como las somitas, producen las señales moleculares que inducen la diferenciación celular 
y tisular en el embrión de los vertebrados. (B-F) Diagramas de ligandos, receptores y moléculas de se-
ñalización intracelular primarias para ácido retinoico (RA); miembros de la superfamilia de FGF y TGF-b
(BMP, proteínas morfogenéticas óseas) de hormonas peptídicas; “erizo sónico” ( , shh) sonic hedgehog
y la familia Wnt de señales. Cada una de estas vías contribuye al establecimiento inicial del ectodermo 
neural y la diferenciación posterior de las distintas clases de neuronas y glía en todo el encéfalo.
Placa del suelo
Eerizo sónico (proteína
Shh), ácido retinoico
(RA), nogina, cordina
Placa del techo
familia de TGB- :β
proteínas morfo-
genéticas óseas,
dorsalina; ácido
retinoico (RA),
nogina
Somita 
BMP
Mesodermo
presomítico FGF
Notocorda
Cresta
neural
(A) (B) Ácido retinoico (RA)
RA
Receptor
de ácido
retinoico
¿Proteína fijadora
de ácido retinoico?
RA Co-A
DNA
(C) Factor de crecimiento fibroblástico (FGF)
MAP
cinasa
SNF/Grb2
Tirosina-cinasa
del receptor
Matriz
extracelular
FGF
ras
DNA
(D) Proteína morfogenética ósea (BMP)
BMP
Nogina/
cordina
Serina-cinasa
del receptorCo-
SMAD 
SMAD
DNA
(E) Wnt no canónico
Proteína
frizzled
PLC
DvI
WntTirosina-cinasa
del receptor
huérfano
Ca2+
Cn
Cdc42 Rho
CaMKII
NF-AT NF- Bκ
PKC
AP
(F) Wnt canónico
DNA
β-catenina
LEF/TCF
Proteína
frizzled
Desarreglado APC/
axina/GSK3β
Wnt
(G) Erizo sónico (Shh)
Shh
Smoothened
Proteína
patched
DNA
Gli1
Gli1
DESARROLLO ENCEFÁLICO TEMPRANO 487
sencia interrumpe el desarrollo posterior. Por último, en algunos 
casos la reubicación de las células produce un cambio completo 
del programa de desarrollo local. (Por ejemplo, el trasplante del 
equivalente de las células que definen la fosita primitiva a otra
localización en un embrión temprano puede producir la forma-
ción de una segunda notocorda y el desarrollo de un segundo 
sistema nervioso.)
En conjunto, estos experimentos mostraron que las interac-
ciones entre las células de capas germinativas adyacentes (p. ej., 
el mesodermo adyacente al ectodermo) resultan esenciales para 
la identidad regional y celular en el embrión en desarrollo. A 
comienzos de la década de 1920, estaba claro que la aposición
de la notocorda al ectodermo suprayacente es esencial para el
establecimiento de células madre neuroectodérmicas y, por lo
tanto, para el sistema nervioso central, proceso conocido como 
inducción neural. Estos experimentos sugirieron que la induc-
ción neural se basa en señales aportadas localmente por células o
tejidos adyacentes; sin embargo, la prueba final de esta conjetura 
no surgió hasta comienzos de la década de 1990.
En las dos últimas décadas, los enfoques moleculares y ge-
néticos han demostrado que la generación de la identidad y la 
diversidad celulares –de los cuales la inducción neural es solo 
un ejemplo– es el resultado del control espacial y temporal de
diferentes conjuntos de genes por moléculas de señalización en-
dógena. La mayor parte de estas señales moleculares son secre-
tadas por una clase de células embrionarias o un tejido y luego 
difunden a través del espacio extracelular para actuar sobre una 
clase celular o tejido adyacente. Todas las estructuras embriona-
rias que son fundamentales para la inducción y la formación de 
patrones del sistema nervioso central (que incluyen la notocorda,
la placa del suelo, la placa del techo y el propio neuroectodermo,
así como los tejidos derivados del mesodermo adyacente como 
las somitas) secretan estas señales inductivas (Figuras 22.5A).
Las diferentes clases de receptores transducen las señales en el
interior del neuroectodermo para impulsar una mayor diferen-
ciación celular. En algunos casos, las señales tienen efectos gra-
duados basados en la distancia de las células diana desde el ori-
gen. Estos efectos pueden representar un gradiente de difusión
de la señal, o la actividad graduada debida al patrón de distribu-
ción de receptores u otros componentes de señalización. Otras
señales son más específicas en su acción y más efectivas en los
límites entre las distintas poblaciones celulares. Los resultados
de la señalización inductiva incluyen cambios en la expresión 
genética, la forma y la motilidad de las células diana.
Una de las primeras señales inductivas en ser identificadas fue 
el ácido retinoico, derivado de la vitamina A y miembro de la 
superfamilia de hormonas esteroideas/tiroideas (Figura 22.5B). 
El ácido retinoico es una pequeña molécula lipofílica sintetizada 
a través de enzimas metabólicas, similar a los esteroides gona-
dales y los neurotransmisores de molécula pequeña que activa
una clase única de factores de transcripción que también son 
receptores para el ligando –los receptores retinoides– y mo-
dulan la expresión de algunos genes diana. La capacidad de los 
receptores de ácido retinoico, al unírsele este, para estimular o 
reprimir la expresión genética depende de coactivadores o corre-
presores que forman complejos con los receptores cuando se les 
une el DNA nuclear. La señalización del ácido retinoico impulsa 
la diferenciación celular y regula las transiciones entre distintas 
clases de células madre neurales, lo que conduce a su división
terminal para la neurogénesis. La señalización excesiva de reti-
noides (debido a una ingesta dietética excesiva o insuficiente de
vitamina A o medicaciones a base de retinoides) puede producir 
defectos de nacimiento graves, que incluyen el cierre incomple-
to del tubo neural y otras interrupciones de la morfogénesis en-
cefálica temprana (Recuadro 22C).
Sin embargo, la mayoría de las moléculas de señalización in-
ductiva son hormonas peptídicas. La familia de hormonas pep-
tídicas del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF) es 
uno de los conjuntos más amplio de señales inductivas. Existen
22 ligandos diferentes de FGF codificados por 22 genes en el
genoma humano. Todos estos ligandos se unen a las mismas
tirosina-cinasas del receptor que inician una cascada de seña-
lización basada enla fosforilación a través de la vía de la Ras-
MAP cinasa (Figura 22.5C). La activación de la MAP cinasa
puede conducir a la expresión alterada de algunos genes diana,
en especial los que modulan la proliferación y la diferencia-
ción celulares. En mamíferos, incluidos los seres humanos,
los FGF8 ha surgido como un regulador particularmente im-
portante del desarrollo del encéfalo anterior y el mesencéfalo.
Además, los FGF provenientes del mesodermo presomítico (a
partir del cual se forman las somitas) regulan la neurogénesis
de la médula espinal.
Las proteínas morfogenéticas óseas, miembros de la familia 
de TGF-b de hormonas peptídicas, son de particular importancia
para distintos acontecimientos de la inducción y la diferencia-
ción neurales. Las distintas proteínas desempeñan papeles en la 
especificación inicial de la placa neural y en la diferenciación
posterior de la porción dorsal de la médula espinal y el encéfalo 
posterior, y la corteza cerebral. En los seres humanos y otros 
mamíferos, seis genes distintos codifican seis ligandos de pro-
teínas morfogenéticas óseas diferentes. Todos estos ligandos ac-
tivan una vía de señalización específica a través de las mismas 
serina-cinasas del receptor, lo que conduce a la fosforilación y
la translocación hacia el núcleo de factores transcripcionales de-
nominados SMAD (Figura 22.5D). Después de la fosforilación 
dependiente de Bmp, tres SMAD –1, 5 y 8– se translocan al nú-
cleo, donde influyen en la transcripción de algunos genes diana.
En las células , las proteínas morfogenéticasmesodérmicas
óseas (como su nombre lo sugiere) producen osteogénesis (for-
mación de células óseas). Cuando las células seectodérmicas
exponen a estas proteínas, adoptan un destino epidérmico y for-
man estructuras asociadas con la piel. ¿De qué modo entonces 
las células ectodérmicas quedan neuralizadas, dado que las pro-
teínas morfogenéticas óseas son secretadas por las somitas y el 
tejido mesodérmico circundante? Evidentemente, el mecanismo 
descansa en la actividad local de moléculas adicionales de seña-
lización inductiva secretadas, que incluyen Nogina y Cordina 
–dos miembros de una clase amplia de antagonistas endógenos
488 CAPÍTULO 22
RECUADRO 22C Ácido retinoico: teratógeno y señal inductiva
A comienzos de la década de 1930, los
investigadores observaron que la deficien-
cia de vitamina A durante la gestación en
los animales conducía a distintas malfor-
maciones fetales. Las anomalías más gra-
ves afectaban el encéfalo en desarrollo, 
que a menudo presentaba malformaciones 
importantes. Casi al mismo tiempo, en al-
gunos estudios experimentales se informó
el hallazgo sorprendente de que el exceso 
de vitamina A podía causar efectos simi-
lares. Estas observaciones sugirieron que
toda una familia de compuestos retinoi-
des –precursores metabólicos o derivados 
de la vitamina A– son teratógenos. (Tera-
togénesis es el término para los defectos 
del nacimiento inducidos por los agentes 
exógenos). Entre los retinoides se inclu-
yen la forma alcohólica de la vitamina A, 
la forma aldehídica y la forma ácida de vi-
tamina A (retinol, retinal y ácido retinoico, 
respectivamente). 
Las consecuencias desastrosas de la ex-
posición a los retinoides exógenos durante 
el embarazo se destacaron a comienzos de
la década de 1980, cuando se introdujo el
agente Accutane® (nombre comercial de
la isotretinoína, o ácido 13-cis-retinoico) 
como tratamiento para el acné intratable. 
Las mujeres embarazadas que usaron este 
medicamento tuvieron un aumento de la 
cantidad de abortos espontáneos y de ni-
ños con distintos defectos. A pesar de la 
importancia de estos hallazgos, la razón de
los efectos adversos de los retinoides sobre 
el desarrollo fetal se mantuvo en duda has-
ta fines del siglo .xx
Un conocimiento importante sobre el 
potencial teratogénico de los retinoides
llegó cuando los embriólogos que trabaja-
ban sobre el desarrollo de las extremidades
en pollos observaron que el ácido retinoi-
co imita la capacidad inductiva de una 
porción del esbozo en las extremidades.
Persistía el misterio acerca de qué hace el
ácido retinoico (o su ausencia) para influir
en el desarrollo o comprometerlo. Un in-
dicio esencial llegó a mediados de la dé-
cada de 1980, cuando se descubrieron los 
receptores para el ácido retinoico. Estos
receptores eran miembros de la superfami-
lia de receptores de hormonas esteroideas/
tiroideas; cuando se unen al ácido retinoi-
co o a ligandos similares, los receptores 
actúan como factores de transcripción 
para activar genes específicos. Además, un 
análisis bioquímico cuidadoso demostró
que el ácido retinoico activa la expre-
sión de genes en el encéfalo en desarro-
llo (véase la figura). Entre las estructuras 
diana más importantes para la regulación
por el ácido retinoico, están los genes para
otras señales inductivas, incluido el gen
del sonic hedgehog (“erizo sónico”, véase 
Recuadro 22E). Por lo tanto, un exceso o 
una deficiencia de ácido retinoico puede 
interrumpir el desarrollo normal, quizá al 
producir patrones inapropiados de expre-
sión de genes inducida por los retinoides.
El papel del ácido retinoico como tera-
tógeno y molécula de señalización endó-
gena implica que los retinoides producen 
defectos de nacimiento al imitar las se-
ñales normales que influyen en la expre-
sión genética. La historia brinda un buen 
ejemplo de cómo se pueden combinar las
observaciones teratogénicas, clínicas, ce-
lulares y moleculares para explicar una 
patología del desarrollo aparentemente 
extraña.
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(A) A la izquierda, el ácido retinoico activa la expresión genética de un subgrupo de células en el 
encéfalo anterior en desarrollo normal de un embrión de ratón de mediados de la gestación (las 
áreas azules indican el producto de la reacción de -galactosidasa, indicador de la expresión genéti-b
ca en este experimento). A la derecha, después de la ingestión materna de una pequeña cantidad 
de ácido retinoico (0,00025 mg/g de peso materno), la expresión genética se activa de forma 
ectópica en todo el encéfalo anterior. (B) A la izquierda, el encéfalo de un ratón normal a término; 
a la derecha, el encéfalo macroscópicamente anormal de un ratón cuya madre ingirió la misma 
cantidad de ácido retinoico a mediados de la gestación. (A de Anchan y cols., 1997; B de Linney y 
LaMantia, 1994.)
(A) (B)
DESARROLLO ENCEFÁLICO TEMPRANO 489
que modulan la señalización a través de la familia de TGF-b
(que incluye a las proteínas morfogenéticas óseas)–. Estas mo-
léculas antagonistas pueden unirse directamente a las proteínas 
morfogenéticas óseas e impedir así su fijación a las proteínas
receptoras (véase Figura 22.5D). Cuando estas proteínas son 
bloqueadas de sus receptores “normales”, el neuroectodermo es
“rescatado” de convertirse en epidermis y continúa a lo largo 
de un camino de neuralización. Esta regulación negativa ha re-
forzado la especulación de que convertirse en unaneurona es el 
destino por “defecto” de las células ectodérmicas embrionarias.
Sin embargo, una vez establecida firmemente la identidad de
los precursores neuronales, las proteínas morfogenéticas óseas 
pueden actuar sobre los precursores neurales o las neuronas en
diferenciación para influir más en su identidad y su destino.
Los miembros de la familia de señales secretadas tam-Wnt
bién modulan varios aspectos de la morfogénesis del sistema 
nervioso y la diferenciación neuronal, incluidos algunos aspec-
tos de la diferenciación de la cresta neural. Al contrario de otras 
distintas vías de señalización inductiva, los 10 ligandos Wnt 
humanos (codificados por 19 genes separados) pueden activar 
dos cascadas distintas de transducción de señales, las vías “ca-
nónica” y “no canónica”. Si bien los investigadores dilucidaron
primero la vía canónica, la no canónica actúa durante la morfo-
génesis temprana del sistema nervioso.
· La , también conocida como vía de po-vía Wnt no canónica
laridad de las células planares, regula los movimientos ce-
lulares necesarios para el alargamiento de la placa neural y 
el tubo neural. Aquí, los ligandos Wnt activan las proteínas 
receptoras (Frizaled) y conducen a cambios en las concentra-
ciones intracelulares de Ca2+; como alternativa, los ligandos
Wnt pueden unirse a una tirosina-cinasa de receptor huérfana
y conducir a la activación de una vía de señalización de Jun
cinasa (JnK), pasible de fosforilar algunas estructuras diana
intracelulares y conducir a cambios en la forma y la polaridad 
de las células (Figura 22.5E).
· La influye en la proliferación, la adhesiónvía Wnt canónica
y la diferenciación celulares después de completada la mor-
fogénesis inicial del sistema nervioso (gastrulación y neuru-
lación). Esta vía se basa en la activación del receptor Frizzled 
en presencia de un correceptor (Lrp5/6) que conduce a la es-
tabilización de -catenina, un mensajero celular que luego es b
translocado al núcleo, donde influye en la expresión genética
a través de interacciones con el factor de transcripción TLC/
LEF (Figura 22.5F).
Otra hormona peptídica esencial para la inducción del siste-
ma nervioso en desarrollo es (“Sonic hedgehog”,erizo sónico
Shh). Se cree que esta hormona es particularmente importante 
para dos fases del desarrollo neural: 1) el cierre del tubo neural, 
especialmente la línea media anterior (véase Recuadro 22E) y 2) 
el establecimiento de la identidad de las neuronas –sobre todo 
las neuronas motoras– en la porción ventral de la médula espinal
y el encéfalo anterior. La transducción de señales a través de Shh
(Figura 22.5G) requiere la fijación cooperativa de dos proteínas 
receptoras de superficie, Patched y Smoothened (los nombres se 
basan en los aspectos de sus respectivos mutantes de Drosophi-
la). En ausencia de Shh, se reúne un complejo proteico inhibidor 
que modula una familia de reguladores transcripcionales (Gli1, 2 
y 3, descubiertos originariamente como oncogenes en gliomas). 
Cuando actúa este complejo inhibidor, solo está disponible Gli3 
–reprime la transcripción de genes diana– que es activo en el 
núcleo. Cuando se presenta Shh, se une a Patched y promueve la 
acumulación de Smoothened sobre la superficie celular, lo que
produce el desacople del complejo inhibidor y permite que Gli1 
(o Gli2) sea translocado al núcleo, donde regula positivamente la 
expresión de genes que establecen la identidad neural.
Las señales inductivas integradas 
establecen la identidad neuronal
Las actividades combinadas de ácido retinoico, FGF, proteí-
nas morfogenéticas óseas (antagonizadas por Nogina/Cordina),
Wnt y erizo sónico especifican un mosaico de factores de trans-
cripción en subgrupos de células precursoras en todo el tubo
neural en desarrollo. La actividad de estas señales y sus factores 
de transcripción diana se comprende mejor en la médula espi-
nal, donde interactúan para establecer diferencias en la expre-
sión genética en la médula espinal dorsal, intermedia y ventral
(Figura 22.6A-C). Este mecanismo de señalización y control 
transcripcional limita secuencialmente la expresión genética en 
fases posteriores en los precursores neurales y conduce a patro-
nes específicos de expresión genética en la progenie neuronal 
posmitótica. Se cree que factores de transcripción adicionales, 
también influidos por señales inductivas locales, especifican la
integridad neuronal en neuroblastos posmitóticos maduros; tam-
bién apoyan la diferenciación específica de posición de las neu-
ronas de relevo sensitivo, interneuronas y neuronas motoras en 
las posiciones dorsal, intermedia y ventral en la médula espinal. 
Este mecanismo –señalización local que conduce a la variación 
local en la expresión de factores de transcripción en distintas 
células precursoras o a neuroblastos posmitóticos tempranos– 
opera en la totalidad de los sistemas nerviosos central y perifé-
rico en desarrollo. La combinación de factores de transcripción
necesaria para establecer la identidad de las clases específicas 
de neuronas a menudo se denomina “código transcripcional”. 
En efecto, aunque algunas de las moléculas de señalización y 
factores de transcripción son diferentes, un mecanismo similar 
establece la identidad para los progenitores neuronales en el en-
céfalo anterior (Figura 22.6D), donde la señalización inductiva 
local y las diferencias transcripcionales entre células prefiguran 
la morfogénesis y la diferenciación celular en las subdivisiones
del encéfalo anterior que incluyen la neocorteza, los ganglios ba-
sales, el hipocampo, el encéfalo anterior basal (amígdala y otras
estructuras ventrolaterales) y el bulbo olfatorio. Por lo tanto, las 
señales inductivas, sus receptores y la regulación resultante de la 
expresión genética (sobre todo de los factores de transcripción 
expresados localmente) pueden especificar la identidad celular e
influir en otros aspectos del desarrollo neural.
490 CAPÍTULO 22
Diferenciación inicial de neuronas
y glía
El encéfalo humano maduro contiene unos 100.000 millones
de neuronas y muchas más células gliales, todas generadas en el 
curso de solo algunos meses a partir de una población pequeña de
células precursoras. La neurogénesis comienza después de com-
pletarse la formación inicial de patrones del tubo neural. En este 
momento, las células precursoras de las distintas regiones encefá-
licas tienen diferentes signos de expresión genética que asignan 
identidades básicas. Estas células precursoras se localizan en la
zona ventricular: la capa celular más interna que rodea la luz del
tubo neural y una región de extraordinaria actividad proliferativa
durante la gestación. Se ha estimado que un ser humano en desa-
rrollo genera unas 250.000 neuronas nuevas cada minuto durante
el pico de la proliferación celular. A excepción de algunos casos 
especializados (véase Cap. 25), la totalidad del complemento neu-
ronal del encéfalo adulto es producido durante una ventana tem-
poral que se cierra antes del nacimiento; en adelante, las células 
precursoras en su mayor parte desaparecen y, en la mayoría de las
regiones encefálicas, pueden agregarse pocas células o ninguna 
para reemplazar a las perdidas por envejecimiento o lesión.
Las células precursoras que se dividen en la zona ventricular
sufren un patrón estereotipado de movimientos celulares a me-
dida que progresan a través del ciclo celular, lo que conduce a la
formación de nuevas células madre o precursoras o neuroblastos 
(células nerviosas inmaduras) posmitóticos que se diferencian en
neuronas (Figura 22.7). La distinción entre los diferentes modos 
de división celular que dan origen a nuevas células madre o a neu-
roblastos es un aspecto esencial del proceso de la neurogénesis.
Por lo tanto, la regulación de la división celular, así como la de la
expresión de distintos factores transcripcionales, es un determi-
nante clave del destino de cualquier célula en el sistema nervioso
en desarrollo.
Se originan nuevas células madre a partir de las divisiones si-
métricasde las células neuroectodérmicas. Estas células se divi-
den en forma relativamente lenta y pueden renovarse de manera 
indefinida. Es sorprendente que las células madre neurales pare-
cen adquirir y retener muchas de las características moleculares 
FIGURA 22.6 Una red integrada de señales locales especifica la 
identidad neural. (A) Un corte a través de la médula espinal del embrión 
de pollo muestra la distribución de la señal del erizo sónico (marca violeta) 
en la notocorda (NC) y la placa del piso (FP). (B) El antagonista de proteí-
nas morfogenéticas óseas Nogina (marca azul claro), que ayuda a preservar 
la identidad neural del ectodermo al prevenir la señalización de proteínas 
morfogenéticas óseas, está disponible en la placa del techo (RP) y en la 
placa del piso y la notocorda. Esta imagen es un corte a través de la médula 
espinal del embrión de ratón; la notocorda del ratón es una estructura algo 
más pequeña que la del pollo. (C) Interacciones entre Shh (a través de la 
represión de Gli3), Nogina/Cordina, proteínas morfogenéticas óseas, ácido 
retinoico y FGF conducen a la expresión (negro) o represión (rojo) de un 
conjunto de factores de transcripción que distinguen diferentes precursores. 
Estos distintos precursores, sobre la base de su posición dorsoventral en la 
médula espinal, continúan para convertirse en neuronas de relevo sensitivo 
(dorsales), interneuronas (intermedias) o neuronas motoras (ventrales). (D) 
Un mecanismo similar establece la identidad para los progenitores neurona-
les en el encéfalo anterior.
FP
NC
(A) Erizo sónico (Shh)
RP
(B) Nogina
FP
NC
(C) 
Placa del techo
Neuronas de
relevo sensitivo
S
en
si
ti
v
o
M
o
tor
Placa del suelo
Interneuronas
Neuronas
motoras
FOXA2
Nkx6.1 Nkx2.2
Nkx6.1 PAX6 OLIG2
Nkx6.1 PAX6 IRX3
DBX2 PAX6 IRX3
DBX2 PAX IRX3 DBX1
PAX7 IRX3 PAX6
Factores de transcripción
Shh
Nog
Chrd
RA
Gli3
BMP
RA, FGF
BMP4, Wnt3a
Fgf8
Shh
RA
M = Mesencéfalo
CP = Placa comisural
Cx = Corteza
Ht = Hipotálamo
MGE = Eminencia ganglionar medial
LGE = Eminencia ganglionar lateral
OC = Quiasma óptico
AVE = Endodermo visceral anterior
CP
MGE
HT
LGE
Cx
M
Ojo
OC
(D)
AVE
DESARROLLO ENCEFÁLICO TEMPRANO 491
FIGURA 22.7 Las células precursoras neurales sufren mitosis 
en el interior de la zona ventricular. (A) Las células precursoras en 
división en el neuroepitelio de los vertebrados están fijadas tanto a la 
superficie pial (exterior) del tubo neural como a su superficie ventricular 
(luminal). El núcleo celular se transloca entre estos dos límites en el interior 
de un cilindro estrecho de citoplasma (la zona ventricular, VZ). Cuando las 
células están más próximas a la superficie externa del tubo neural, entran 
en una fase de síntesis de DNA (estadio S). Una vez que el núcleo vuelve a 
moverse hacia la superficie ventricular (estadio G2), las células precursoras 
pierden su conexión con la superficie externa y entran en mitosis. Cuando 
esta se completa, las dos células hijas extienden las prolongaciones nueva-
mente hacia la superficie externa del tubo neural, y las células precursoras 
nuevas ingresan en una fase de reposo (G ) del ciclo celular. En el mismo 1
punto, una célula precursora genera tanto otra célula madre que seguirá di-
vidiéndose como una célula hija, un neuroblasto, que no se dividirá más, o 
dos células hijas posmitóticas. (B) La microscopia confocal permite visualizar 
la división simétrica orientada verticalmente (línea roja) de una sola célula 
madre glial radial en la corteza. El cuerpo celular se observa en la superficie 
ventricular (línea de rayas); las flechas indican el proceso de orientación 
radial de la célula, que se encuentra en su mayor parte fuera del plano focal 
necesario para visualizar el cuerpo celular. Una vez que la célula se ha dividi-
do, se retienen las prolongaciones radiales. (B de Noctor y cols., 2008.)
Neuroblast
1 2 3 4Durante G la célula2,
crece y el núcleo migra
nuevamente hacia la luz
En la mitosis, las células pierden su conexión
con la superficie pial y se dividen Las.
divisiones simétricas generan dos células
madre neurales. Las divisiones asimétricas
generan un neuroblasto y una célula
progenitor a con potencial mitótico limitado
Durante el estadio S, el núcleo
y el citoplasma circundante
migran hacia la superficie pial
y el DNA se replica
En G el núcleo está a1 , cerc
de la superficie ventricular
(A)
Luz del tubo
neural (ventrículo)
Superficie pial
Luz del tubo
neural (ventrículo)
Superficie pial
Luz del tubo
neural (ventrículo)
Superficie pial
Estadio
G1
M
ito
sis
Estadio
S
Estadio
G2
Estadio
G1
M
ito
sis Estadio
G2
Estadio
G1
M
ito
sis
Estadio
S
Estadio
G2
Estadio
G1
M
ito
sis
Estadio
S
Estadio\
G2
Luz del tubo
neural (ventrículo)
Superficie pial
Detención en
G /neuroblasto1
posmitótico
Neuroblastos
posmitóticos
Estadio
S
Progenitor
Neuroblasto
Progenitor
Neuroblasto
(B)
VZ
t = 0 10 min 25 min 28 min 30 min 33 min 36 min 57 min
5 µm
RECUADRO 22D Neurogénesis: dónde, cuándo y qué
En general, el proceso por el cual se gene-
ran las neuronas se denomina neurogénesis. 
De “dónde” proviene una neurona posmitó-
tica –la posición y la identidad de su célula 
progenitora– se denomina . El molinaje -
mento (“cuándo”) en el cual se produce la 
neurogénesis en cualquier neurona particular 
se denomina fecha de nacimiento neuronal. 
En algún punto del desarrollo, en las célu-
las madre neurales (véase Recuadro 22A) 
sufren divisiones asimétricas que producen 
otra célula madre y un precursor neuronal
(denominado neuroblasto) que nunca sufrirá 
nuevamente una división celular. En “qué”
se convierte una célula depende de la expre-
sión de marcadores moleculares específicos
que distinguen cada uno de los muchos tipos 
de células nerviosas generados durante el 
desarrollo. Se puede determinar el dónde, el
cuándo y el qué de la neurogénesis utilizando 
técnicas que rastreen los linajes, determinen 
las fechas de nacimiento y detecten los mar-
cadores moleculares que definen la identidad 
de una neurona.
En los animales con sistemas nerviosos
extraordinariamente simples, como el gusa-
no Caenorhabditis elegans, es posible con-
trolar en forma directa por microscopio cada 
célula madre embrionaria a medida que sufre 
su serie característica de divisiones celulares
y determinar así cuándo nace una neurona
específica, así como sus progenitores ini-
ciales (linaje). Sin embargo, en el encéfalo 
mucho más complejo de los vertebrados,
este enfoque no es factible. Los linajes de los
vertebrados se dilucidan introduciendo un
marcador estable en una célula progenitora
que será heredado por toda la progenie de ese
progenitor; se debe inyectar el marcador tan 
solo en una célula y luego registrar todas las 
células que retienen el marcador inyectado 
(Figura A). Sin embargo, este enfoque no nos 
cuenta los detalles de la proliferación celu-
lar –con qué velocidad las células sintetizan 
DNA y se dividen, y cuándo los neuroblastos 
completan la división celular y, por lo tanto,
“nacen”–. Para obtener esta información, los
neurobiólogos se basan en las características 
del propio ciclo celular para marcar las célu-
las según su fecha de nacimiento.
Cuando las células replican activamente
el DNA, captan nucleótidos: los bloques de 
construcción del DNA. Los estudios de fe-
cha de nacimiento de las células utilizan un 
nucleótido marcado que solo puede incor-
porarse en el DNA recién sintetizado –por 
lo general, timidina marcada con titrio o un 
análogo de la timidina químicamente distin-
to (el nucleótido específico del DNA) como 
bromodesoxiuridina (BrDU)– en un momen-
to conocido en la historia del desarrollo del
organismo (Figura B). Todas las células ma-
dre que sintetizan activamente DNA incor-
poran la timidina marcada y la pasan a sus 
descendientes. Dado que la sonda marcada
solo se encuentra disponible durante minutos
a horas después de inyectarse en un animal, 
si una célula siguedividiéndose, se diluyen 
rápidamente los niveles de la sonda marca-
da en el DNA de la célula. Sin embargo, si 
una célula sufre solo una división única des-
pués de incorporar el marcador y produce un
neuroblasto posmiótico, esta neurona retiene 
niveles elevados de DNA marcado en forma 
indefinida. Una vez que el animal maduró,
los cortes histológicos preparados del encé-
falo muestran las neuronas marcadas. Las 
células más marcadas son las que incorpo-
raron el marcador inmediatamente antes de 
su división final; por lo tanto, se indica que 
“nacieron” en el momento de la inyección. 
Uno de los primeros conocimientos obteni-
dos de este enfoque fue que las capas de la 
corteza cerebral se desarrollan “de adentro 
hacia afuera” (véase Fig. 22.8). En algunos
ratones mutantes, como los reelers (devana-
dores) (véase Recuadro 19B), los estudios 
de las fechas de nacimiento muestran que 
las células más viejas terminan por error en 
las capas más superficiales y las células ge-
neradas más recientemente, en las capas más 
profundas como resultado de una migración 
defectuosa.
Las fechas de nacimiento de las neuronas
no revelan en qué momento adquieren carac-
terísticas fenotípicas o moleculares específi-
cas. Se utilizan métodos de marcaje molecu-
lar para determinar la identidad específica de
cualquier neurona después de que ha sufrido 
su división final. Estos métodos están dirigi-
dos a detectar RNA mensajero que distingue
la expresión genética en una célula compara-
da con otra (hibridación in situ; véase Cap. 1)
o la presencia de proteínas específicas (inmu-
nocitoquímica, veáse Cap. 1). Estos métodos 
pueden combinarse con el marcaje del linaje 
y la determinación de la fecha de nacimiento
para proporcionar una respuesta bastante am-
plia a preguntas clave de dónde, cuándo y qué
para la neurogénesis.
Bibliografía
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of bromodeoxyuridine immunohis-tochemistry 
to examine the proliferation, migration, and time 
of origin of cells in the central nervous system. 
Brain Res. 457:44-52.
(A) Linaje
Inyección de
marcador estable
Las divisiones adiciona-
les diluyen el marcador
(B) Fecha de nacimiento
[3H]Timidina
o BrDU
Fase S Fase M
(C) Tipo celular diferenciado
Marcador con
una sonda espe-
cífica para glía
Marcador con
una sonda especí-
fica para neuronas
DESARROLLO ENCEFÁLICO TEMPRANO 493
de las células gliales. Por lo tanto, en el encéfalo en desarrollo,
algunos precursores neurales multipotenciales son indistinguibles 
de las células gliales radiales que también actúan como sustrato 
para la migración de neuronas posmitóticas en la corteza cerebral
(véase luego). Por el contrario, las neuronas posmitóticas se ge-
neran a partir de células que se dividen en forma : una asimétrica
de las dos células madre se convierte en un neuroblasto posmitó-
tico mientras que la otra vuelve a ingresar en el ciclo celular para 
dar origen a otra progenie posmitótica por medio de una división
asimétrica (véase Fig. 22.7A). Estos progenitores que se dividen 
en forma asimétrica son molecularmente distintos de las células
madre gliales radiales en división (véase Fig. 22.10) y, si bien 
tienden a dividirse más rápidamente, tienen una capacidad limi-
tada de división en el tiempo. A veces se los conoce como células 
amplificadoras de tránsito porque representan una forma transi-
cional entre células madre y neuronas diferenciadas, y explican 
la en cantidad de las células diferenciadas debido a amplificación
su cinética mitótica rápida y sus divisiones asimétricas seriadas.
Las diferentes poblaciones de neuronas medulares y los núcleos
del tronco del encéfalo, el tálamo y la corteza cerebral se distin-
guen por las veces en que se generan sus neuronas componen-
tes. Algunas de estas distinciones se ven influidas por diferencias 
locales en las moléculas de señalización y los factores de trans-
cripción que caracterizan a los precursores (véase Fig. 22.6D). En
la corteza cerebral, la mayoría de las neuronas de las seis capas
corticales se generan de una forma interior-exterior; cada capa 
consiste en una cohorte de células “nacidas” –y que por lo tanto
sufren sus divisiones celulares terminales– en un momento distin-
to (Recuadro 22D). Las células que nacen primero se localizan en 
las capas más profundas; las generaciones posteriores de neuronas
migran radialmente desde el sitio de su división final en la zona 
ventricular, viajan a través de las células más viejas y se ubican
superficial a ellas (Figura 22.8; véase en el Recuadro 22F una ex-
cepción intrigante a esta regla). Estas divergencias en tiempo de
origen celular son compatibles con las diferencias en expresión 
genética en distintas cohortes de células. En la corteza, las neuro-
nas recién nacidas en las capas corticales más inferiores expresan 
factores de transcripción distintos de aquellos de las neuronas na-
cidas más tarde en las capas corticales superiores. En efecto, en 
la mayoría de las regiones del sistema nervioso central donde las 
neuronas están dispuestas en estructuras en capas o laminares (el 
hipocampo, el cerebelo, el colículo superior y la retina), existe 
una relación sistemática entre las capas, el momento de origen 
celular y las propiedades moleculares adicionales, que incluyen la 
expresión de factores de transcripción. En estas regiones encefá-
licas, los neuroblastos provenientes de la zona ventricular migran 
o son desplazados en forma pasiva radialmente y hacia afuera, lo
que establece así una relación sistemática entre el momento de la
división final de una célula y su posición laminar. La implicación 
de este fenómeno es que los períodos organizados de neurogéne-
sis son importantes para el desarrollo de los tipos celulares y las 
conexiones que caracterizan las distintas regiones encefálicas.
Regulación molecular
de la neurogénesis
Indudablemente, el modo de división celular en el interior de
las poblaciones de células precursoras neurales es un determi-
nante esencial de su capacidad futura para generar más células o
30
1
2
3
4a
4b
4c
5
6
Sustancia
blanca
Capas
corticales
Día de gestación
Día de la inyección de [3H]
Timidina (neurogénesis ical)cort
40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 Nacimiento
FIGURA 22.8 Generación de neuronas corticales. El gráfico cubre un 
período de unos 165 días durante la gestación de un mono Rhesus. Las 
divisiones celulares finales de los precursores neuronales, determinadas por 
la incorporación máxima de timidina radiactiva administrada a la madre pre-
ñada (Recuadro 22D), se desarrollan sobre todo durante la primera mitad 
de la gestación y están completas aproximadamente en el día embrionario 
105. Cada línea horizontal corta representa la posición de una neurona muy 
marcada por la inyección materna de timidina radiomarcada en el momento 
indicado por la línea vertical correspondiente. Los números romanos a la 
izquierda designan las capas corticales. Las primeras células generadas se 
encuentran en una capa transitoria denominada subplaca (algunas de estas 
células sobreviven en la sustancia blanca) y en la capa cortical I (las células 
de Cajal-Retzius). (De Rakic, 1974.)
494 CAPÍTULO 22
comenzar a diferenciarse en una neurona madura. En concordan-
cia, debe existir una regulación molecular extensa de las capacida-
des proliferativa y de diferenciación de las células madre neurales
y las neuronas recién generadas en el sistema nervioso en desarro-
llo. Las interacciones