Apuntes Farmacologia

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Ojo:
Inhibidor alostérico se une a otro lado, puede ser en otro sector de la proteína, de la membrana o incluso de otra célula, lo que hace que no se pueda generar la respuesta del agonista 
Agonista inverso es uno que genera una respuesta distinta aunque sea el mismo receptor (se une al mismo lugar que el agonista). Modificará el receptor, por lo que si viene el agonista completo no podrá actuar logra cambiar las propiedades de activación del receptor
OJO: lo barbitúricos en dosis tóxicos son capaces de abrir el canal incluso si no hay GABA pueden llevar al paciente al coma, de hecho
Grado de activación nivel de respuesta según agonista
· Agonista inverso: hace que ek receptor sea aún más difícil activarlo con la unión del agonista
DUALISMO FARMACOLÓGICO: actividades distintas según el lugar donde actúan
· Ejemplo: Raloxifeno y tamoxifeno ambos ante disminución de estrógeno ayudan a los huesos… Pero en útero tienen función al revés entre las dos 
Agonistas antagonistas: tienen la capacidad de ser agonistas en algunos receptores y ntagonistas en otros
Efecto analgésico receptor MU
REGULACIÓN DE LOS RECEPTORES
· Sensibilización: se genera respuesta mayor o por más tiempo
· Ejemplo: Profármaco es una sust que no tiene actividad farmacológica pero el metabolismo la tiene que transformar en activo (como omeprazol). O sea fármaco inactivo que requiere un paso intermedio para activarse (por metabolismo). se da generalmente en el hígado por medio de enzimas
· Si estas enzimas aumentan, se transformará más en fármaco activo, más de lo que se esperaba, y se acumularía
· Falta de efectividad??
QUETIAPINA POR EJ.
· Es metabolizada en el hígado por CYP3A4 (para eliminarse, me imagino). Puedo usar un fármaco que sea inductor de esta enzima, o inhibidor, así hará que quede más o menos quetiapina aún activada en el cuerpo 
Inhibidores enzima CYP3A4: pasa que disminuye el metabolismo de la quetiapina en el hígado, lo que hace que quede más quetiapina en el cuerpo que se acumula/mayor concentración en la sangre
Inductores enzima CYP3A4: aumentan actividad de la enzima, lo que hace que se metabolice más la quetiapina y eso generará una disminución de la concentración de esta por aumento de su eliminación 
Además:
Un pro-fármaco, el tener inducción enzimática??? en la enzima que la transforma, hace que este pro-fármaco se active más, lo que hace que se acumule y alcanzará el umbral más rápidamente (umbral de qué?) 
· Desensibilización: disminución gradual del efecto del fármaco por administración continua del agonitsta
· La célula “se cansa” se ser tanto activada 
· Homóloga: afecta al numero de recpetores y su afinidad MAS COMUN
· Heteróloga: afecta el 2do mensajero
· Dosis muy crecientes pueden hacer que receptores empiecen a desaparecer, lo que hace que se genere menos respuesta ante la misma dosis
· Otro ejemplo: recpetor GABA A los pacientes que toman benzodiacepinas de forma crónica, sienten que efecto se va perdiendo con el tiempo el receptor GABA A después dea adherirse y generar entrada de Cl, activa proteínas kinasas que fosforilan el receptor e impiden unión de GABA A o también resorción
· También puede generar cambios en la transcripción para producir proteínas que no se puedan unir al ligando? 
· SON SIEMPRE CAMBIOS REVERSIBLES porque no son modificaciones genéticas vuelve a la normalidad si se deja de administrar el fármaco 
· OJO: lo ideal es ir escalando en la dosis, partiendo de una benzodiacepina de menor eficacia. También tener a mano fármacos no benzodiacepínicos, por ejemplo si el paciente solo tiene problemas para dormir, se podría usar otro medicamento
· OJO CONSUMO CRÓNICO de alcohol, unión constante del alcohol a este mismo receptor, puede generar cambios en el receptor y a la larga pérdida del efecto de las benodiacepinas
· no necesariamente si hay tratamiento con benzodiacepinas actual, igual genera esta desensibilización
TOLERANCIA: pérdida gradual del efecto en tratamiendo crónico. Por ej, salbutamol, en un paciente asmático se recomienda no usar salbutamol siempre, sino solo de SOS. Pero si dejamos de administrarlos igual después se puede recuperar el efecto, si lo deja incluso una semana, pues la tolerancia se demora
TAQUIFILAXIA: pérdida rápida del efecto en tratamiento agudo. Ocurre con fármacos muy eficaces como por ej. Morfina los receptores opioides se internalizaron se tiene que esperar un tiempo para que receptores vuelvan a la membrana efecto vuelve rápido si de
Ojo: con opioides también se ve tolerancia, por ej en paciente con dolor crónico como cáncer, en etapas avanzadas van perdiendo el efecto de los opioides cómo evitarlo? ir modificando el opioide, partiendo con débiles e ir escalando (por ejemplo tramadol, o parches de no sé qué)
· En los pacientes que se vuelven tolerantes a los opioides y debemos esperar a que se vuelva a sensibilizar como lo normal, pero no podemos dejarlo sin tratamiento para el dolor… Se tendrá que usar otro medicamento analgésico no opioide
OJO: de qué sirve ir gradual? Lo que pasa es que la eficacia depende de a qué punto llega de efecto el fármaco, qué tanta respuesta logra si se usa un agonista full, llega al máximo efecto, lo que se traduce en máxima analgesia posible, para eso todos los receptores se activan, lo que genera que se reabsorven más en cambio agonistas parciales, logran respuesta más moderada, por lo que la célula no internaliza tan rápido los receptores al ver que está moderado
OJO: si el dolor es crónico, igual va llegar un momento donde el fármaco ya no va a servir…
FARMACODINAMIA: RECEPTORES Y RESPUESTA FARMACOLÓGICA
Acción vs efecto
Acción: CÓMO es que la droga actúa (aumenta o inhibe una función celular)
Efecto: consecuendia de la acción de una droga (es lo que uno observa y lo más “fácil” de saber
Ej. Aspirina: originalmente se usó por su efecto analgésico (del acido salicílico) pero generaba dolor estomacal, por lo que no era tan segura. Qué hicieron? Lo hicieron acido acetilsalicílico, que generaba menos dolor en el estómago así vieron cómo funcionaba esto en el estómago para disminuir secreción de prostranglandinas actuando en ciclooxigenasa 
PERO se dieron cuenta de que había más ciclooxigenasa y que también había en plaquetas era capaz de actuar en las plaquetas e inhibir la agregación plaquetaria
OJO: cada vez funciona más sencillo conocer la acción de un fármaco, pero aún se administran fármacos cuyos mecanismos de acción no están bien claros, sino que se ve su efecto
EFECTO:
· Deriva e interacción fármaco-receptor, lo que va a producir cambios efectos tanto terapéuticos como adversos
· Para un mismo tipo de receptor puedo tener más de un efecto
· Por ej: descubrieron que hay receptores de la misma familia pero distintos tipos (A, B, C…) por eso la diferencia de efectos?
En 1975 se sabía que había receptores muscarínicos en donde Ach se unóia y se generaba contracción muscular
Al año 2005 ya se conocía toda la maquinaria de respuesta celular hay más de un receptor muscarínico y estos pueden funcionar con más de una proteína G generan más procesos ahora se puede usar fármacos que actúen sobre alguna etapa o enzima en específico dentro del proceso grande 
Receptor farmacológico: cualquier lugar en donde se pueda unir fármaco para generar su acción (ADN, canales, enzimas, etc). En general son:
1. Metabotrópicos 
2. Ionotrópicos activados por ligando
3. De tipo tirosina kinasa
4. Receptores nucleares
(También enzimas y eso…)
Ejemplo: paracetamol (analgésico y antipirético) no se conoce exactamente cómo funciona o sea se sabe que el efecto viene de un cambio en la secreción de prostaglandinas actúa parecido a los AINEs pero tiene efectos distintos que no se ha podido determinar su acción/mecanismo claro (solo que se une a un receptor que no recuerdo xD)
Hay otros fármacos como el salbutamol que se une a receptor beta 2 adrenérgico, a veces al 1, y solo así genera su efecto
RESPUESTA CELULAR
· Después de la unión fármaco-receptor, se genera una vía de tranducciónde señales (por ejemplo cuando se activa la proteína G) respuesta en cascada hasta terminar con la respuesta como tal
· Puede haber defecto en algún segundo mensajero etc…
¿Qué es transducción de señales?
· Efectos de transferencia de info vectorial que relaciona cambio externo con el cambio interno de la célula su objetivo es comunicar una señal del mundo exterior con el mundo interior se genera la cadena de reacciones
· No todas las células tienen los mismos receptores!!!!
· Por ejemplo: los NTs, existen receptores específicos según lugar en donde está la sinapsis, es el tipo de NTs y receptores 
Señalización
· Se puede modificar la actividad de una célula con fármacos, como por ejemplo de forma endocrina, que viene desde lejos, por la sangre por ejemplo usar algún tipo de anticuerpo que se una a la hormona o evitar que se produzca la producción de hormona
· También puede ser señal por GAP junctions es más difícil porque las uniones son muy fuertes y el fármaco tendría que entrar ahí, se puede hacer igual
· Un ejemplo es la interacción que hay entre células del sistema inmune con las presentadoras de antígenosas 
Signalosoma?
· Cata tipo celular expresa un repertorio único de genes que codifican para componentes transduccionales -> o sea pueden generar proteínas que otras no, son todas distintas
SEÑALIZACIÓN:
Primer mensajero: dan pie a la respuesta hormona (polipéptidos, esteroides); físicos (radiación, presión); metabólicos (glucos, lípidos, H+, etc); proteínas; factores de crecimiento celular. 
· Con los fármacos se puede ayudar o bloquear al primer mensajero
· Su rol es regular funcionamiento básico y normal de célula
· Por ejemplo, si aumentara la glucosa en sangre (1er mensajero de la beta-pancreatica) llrga a receptor beta-pancreáticas con la actividad se genera mensaje (liberación de insulina) esta va a ser otro primer mensajero (del receptor de insulina), que viajará a su célula blanco, que va a ir a detener la liberación de glucosa a la sangre
HOMEOSTASIS ENERGÉTICA
Regulación energía: ….
Ej. metabolismo celular (energético?): 
· Epinefrina se une a su receptor metabotrópico que generará activación de adenilato ciclasa, y que por vías genera liberación de glucosa que viaja a músculo
· PROPANOLOL actúa en cardio pero si encuentra otro receptor mientras va viajando, puede hacer un cambio en el metabolismo energético en alguna de ls vías/niveles depende del organismo igual, por ejemplo en diabético pasaría más y en un paciente sano puede pasar desapercibido?
Entonces…
Interacción 1er mensajero – receptor (acoplado a proteína G, que son los más ocupados en farmacología, son más comunes?): 
· M (cantiad de mensaje, concentración) + R (número y tipo de receptores) > M:::R (número de enlaces???)
· Receptor (reconoce señal) – Transductor (decodifica señal) – Amplificador (genera 2do mensajero y multiplica señal)
OJO: proteína G su actividad catalítica está en la subunidad alfa las beta y gama sirven para generar actividad en vías de transduccion y también podrían jugar un rol en la internalización de algunos receptores
OJO: vectorial significa que siempre va en la misma dirección (receptor transductor amplificador)
Transferencia de info: 
· cambio en el estado de componente upstram (río arriba) que lleva a un cambio en la atividad del componente río abajo/downstream
· El receptor en la membrana en “redondo” dejando un espacio para la llegada del agonista, interacción en amino-terminal que genera la interacción deriva en el movimiento del receptor que deriva al movimiento de proteína G y eso
· Fosforliación: agregación de grupo fosfato a molécula cambio la carga con atracción y repeler va a permitir que se mueva 
· La fosforilasa? fosforila, fosfatasa al revés
· Hay fármacos que pueden atacar proteínas kinasas (las que permiten fosforilar? No era fosforilasa? ayuda)
Otras modificaciones post-transuccionales: 
· Glicosilación: por ej contribuye a afinidad por ligando
· Palmitoilación
· Fosforilación ES RELEVANTE EN FARMACOLOGÍA
AMP CICLICO:
· Esta ayuda a generar cambio en la PKA (proteína kinasa A), pero no hay fármacos aún que actúen en su formación (o sea que la ataaquen a ella o la adenylyn ciclasa que es la que convierte ATP en cAMP el problema es que es muy arriba? Entonces atacaría muchos procesos generando muchos efectos adversos
INOSITOL-FOSFATOS
· Después del ligando, mediante fosfolipasa C, se trabajará con IP3… 
· Es relevante esta cascada, porque la salida de Ca2+ intraceular (desde el RER) tiene que ver con algunos fármacos como anestésicos generales que generan gran salida de calcio intracelular, por lo que hipertecmia maligna????
· La sobreactivación del sistema y alta liberación de calcio, se necesitara otro fármaco que inactive el canal de Ca2+ 
VÍAS DE LAS MAPK
· Receptor tirosina kinasa principal característica es que tienen actividad enzimática propia, por lo que funcionan como dímeros cuando se unen a ligando, ocurre fosforilación y luego cascada 
· Jjajajaj es map kinasa kinasa kinasa, map kinasa kinasa, map kinasa xD
· Al final llega a factores de transcripción
· Respuestas: por ej. crecimiento celular (como cuando el ligando es factor de crecimiento)
INTERACCIÓN ENTRE SEÑALES
· Dentro de la celula hay redes de interacción entre las respuestas, por lo que se puede potenciar o inhibir una repsuesta en base a activación de algunos receptores
· Por ej receptor opioide ayuda a que disminuya respuesta? Así que hay menos dolor?
· Clonidina por ej potencia a la acción de opioide con otro receptor, porque genera una respuesta similar, usando otra vía no?
· ASÍ SE PUEDEN MODULAR RESPUESTAS EN BASE A DISTINTOS RECEPTORES/FÁRMACOS
TRANSDUCCION DE SEÑALES – regular respuestas
· Sistema GRK – beta-arrestina: GRK fosforila receptores acoplados a prot g permitir esta unión permite regular respuesta de esteos receptores asociados a G
· GRK fosforilan otros componentes igual según el tipo
· Después de fosforilación, beta arrestina se ancla, y va a permitir ubiquitinación de la proteína y el eceptor se endocita receptor
· Es importante porque: La respuesta funciona recién cuando hay varias uniones de ligando-receptor, entonces esto evitará que siga produciéndose la respuesta? Ya que permite la endocitosis o sea menos receptor disponible
· Es difícil querer inhibirla, ya que se podrían interrumpir otros procesos
PATOLOGÍAS 
· Receptor de crecimiento cáncer
· Mutación alguna proteína de la vía de la señalización de crecimiento 
· Se puede atacar a alguna proteína (como akt?) para detener esto? Porque está relacionada con muchas otras vías, por lo que se podrían generar reacciones adversas
OJO: diferencia entre metabotrópico y asociados a kinasas?
RECEPTORES
· Principiales: canañes ionicos, receptores metabotropicos, receptores ligados a kinasas y receptores nucleares
Receptores iónotrópicos:
· Es el efector de la respuesta pues se produce esta apenas el canal se abre respuesta rápida, milisegundos ES RECEPTOR Y EFECTOR AL MISMO TIEMPO
· Ej. Receptor nicotínico de Ach
· Entonces se modulará sobre él mismo, con fármacos
· Respuesta de horas
· Son poros acuosos 
· Permitirá transmisión sináptica, propagación impulso nervioso, contracción muscular, secreción, transporte fluidos
· Ejemplo: receptor de glutamato (tipo NMDA) glutamato es neurotransmisor excitatorio ahí ctúan fñarmacos memantina (para alxheimer) o amantadina (Huntington y parkinson, pero también funciona como antiviral???)
· Antagonista del NMDA: ketamina antagonista no competitivo
· También es alucinógeno… Por eso se controla harto su uso
· Es anestésico
· Receptores ionot. Endógenos activados por ligando: nicotínico, 5HT-3, GABA-A, etc.
· Otros que son activados por voltaje por ej. El canal de Na+ su subunidad 4 es sensor de voltaje importante para fármacos para cerrarlo, así administrar por ej anestésicos locales al unirse la lidocaína, evita que el potencial de acción se siga propagando 
· Ej. Carbamazepina en dolor neuropatico 
· OJO: pureza de cocaína seponen en la punta de la lengua y debería generar efecto anestésico
· Canal de K+
· Sulfonilureas: bloquean canal K+ y por este efecto se genera apertura canales de calcio y por eso excocitosis de insulina
· El problema es que podría generar hipoglicemia severa
· Glibenclamida es la más común
· Canal de calcio
· Inhibidores o bloqueantes de canales de calcio tipo L (farmacología cardiovasular) como:
· Verapamil o ditiazemactúa a nivel cardiaco antiarrítmicos?
· Nifedipino bloquea el canal pero en vasos sanguíneos para hipertensión arterial?
PARA EL QUE HAY MUCHOS FÁRMACOS RECEPTOR GABA-A
· 5 dominios/subunidades que tiene un espacio para unión a GABA y otro para unión de otros
· Qué fármacos? ANOTARLOS ACÁ!
Receptores metabotrópicos:
· 7 dominios
· Amino terminal extracelular no se une siempre de forma definitiva al ligando pero ayuda a estabilizar unión
· El dominio intracelar tiene relación con la proteína G
· Acoplado a proteína G
· El agonista puede ingresar al receptor y este “rota” y eso ya va a permitir la unión a proteína G
· Ejemplos…
· Después de aministración continua de agonista (la respuesta es un aumento importante de la actividad de la adenilato ciclasa, pero luego el cAMP empieza a disminuir porque el receptor se está internalizando)
· Si se espera un tiempo y se vuelve a administrar, se repite lo mismo
Regulación del receptor metabotrópico
· Tienen muchos ligandos, por lo que los fármacos pueden generar muchos efectos adversos es una gran dificultad para la ___ de los fármacos
· Por ejemplo podrían bloquear a varios de los receptores de la misma familia, entonces todos esos quedan expuestos para la unión y posterior activación
· Ejemplo antihipertensivo: propanolol bloquea adrenérgicos, pero a alfa y beta no los diferencia, y yo quiero solo atacar el alfa? si llegara a atacar al beta? que está en el pulmón puede provocar crisis asmática (o sea en el sano también va a ocurrir pero no lo siente igual)
· Por ejemplo también el salbutamol!!! Es agonista alfa beta, no sabe a cual unirse, solo se va a unir al que más haya/mayor densidad? si se une al beta, que es el blanco, produce broncodilatación, pero si se une a los alfa, que están en el cora, puede producir taquicardia
· Por ej: antipsicóticos
PUEDEN GENERAR EFECTO EN VARIOS RECEPTORES A LA VEZ
Receptores ligados a kinasas
· Como los asociados a crecimiento
· Respuesta de horas 
· 3 dominios
· Vía jak misma fosforilación y todo, pero son proteínas jak?
· Actividades relacionadas con kinasas respuestas cruzadas con cascadas de fármacos que actúan en receptores ligados a proteína G también se pueden generar interacciones
· Agonistas endógenos Insulina, citoquinas, integrinas, interferones etc
· Fármacos: anticuerpos monoclonales e inhibidores de quinasas
· Los inhibidores de quinasas siempre terminan en “inib”
· Estos sí entran a la célula y actúan en las vías
· Los anticuerpos monoclonales terminan en “umab”
· Son anticuerpos creados en lab para atacar respuesta de uno de estos receptores 
· Pero al ser anticuerpo tiene estructura molecular grande por lo tanto no puede ingresar a la célula sólo actúa a nivel de superficie 
· Por lo mismo, no se pueden administrar por vía oral
· Son súper selectivos, reconocen sólo a una molécula, pero estos receptores específicos NO ESTÁN SÓLO EN UN TIPO DE CÉLULA, por lo que igual generarán efectos adversos 
· Por ejemplo en celula tumoral hay muchos más receptores DENSIDAD es más probable que ataquen ahí?
· 
Receptores nucleares
· Respuesta lenta
· Fármacos tienen que ser pequeños y lipófilos para que crucen la membrana, viajen al núcleo y se unan al receptor
· 3 tipos :
1. Clase I:, está en el citosol viajará al núcleo y generará transcripción génica
2. Clase II: está en el núcleo, por lo que el fármaco debe llegar al núcleo
OJO: diferencia entre ambos es el TIPO DE LIGANDO AL QUE SE UNEN, aparte de SU LOCALIZACIÓN
Bombas tipo P….
· Necesitan ATP
· Por ej familia ABC, que está la paraglicoproteína P, importancia en la absorción de algunos fármacos, y también en protección como bomba de eflujo o sea que agarra fármaco y lo expulsa porque lo considera extraño
· Se pueden modular:
· Secreción ácida del estómago: bloquear bomba de protones, como el omeprazol, o ser bloqueadas indirectamente por bloqueo de receptor de histamina??
· Omeprazol es pro-fármaco que llega a la sangre, luego llega a tejido gastrointestinal, en el cruce de membranas se activa por cambio de pH, al activarse genera puente disulfuo con la bomba (es covalente, por lo que la unión es irreversible)
· Para que se acabe el efecto, se tiene que endocitar la bomba el efecto va a durar mientras no se renueven las bombas, unas 24 hrs…
Transporte de catecolaminas
· Si quiero aumentar actividad de NT, podemos:
· Bloquear recaptadores
· Estimular receptores
· Aumentar entrada de calcio
· Bloquear autorreceptores que se encarga de decirle a la célula que tiene que parar de secretar
· Atacar a las vesículas 
· Ejemplos: anfetaminas, metilfenidato, atomoxetina
· Cocaína ataca recaptador de dopamina/noradrenalina? DA/NA? Para mantener la concentración del NT en el espacio sináptico. El problema es la adicción que provoca
· Antidepresivos
· Ejemplo: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, aumentará concentración de serotonina en el espacio sináptico
· En enzimas (estatinas)
· Bloquean enzima encargada de síntesis de colesterol, sobretodo LDL
· Pero se han visto bloqueos de otras enzimas (efectos pleiotrópicos), como producción triglicéridos, agregación plaquetaria, etc
· En enzimas (AINES)
· Bloquean el paso de acido araquidónico a prostanglandinas, se ataca a ciclooxigenasa 1 o 2
· Efectos adversos como: las prostanglandinas protegen sistema digestivo o algo así……..
· En enzimas: IECA (inhibidores de ECA)
· Enalapril…?
· Fármacos antihipertensivos disminuyen producción angiotensina II
· Efecto adverso tos seca, por qué mecanismo??
Fármacos con acción no mediada por receptores
· Mecanismo que tiene que ver con fisicoquímica
· Ej. Carbon activado tratamiento de intoxicaciones
· Efecto aDsorbente, es grande y le permite atrapar sustancias en su superficie. En intoxicación puede atrapar fármacos
· Por ej. Pastillas de carbón que buca atrapar agua para la diarrea 
· Lubricantes puede servir como laxante ya que lubrica sistema intestinal
· Osmoticos
· Oxidantes
· Queratoliticos acido salicílico
· Remueve capas muertas de la piel remover verrugas, callos, limpieza piel
· Reacción ácido-base como sales antiácidas
· De magnesio, calcio, de aluminio… que cuando llegan al estómago neutralizan al protón/ácido
OJO: Estereo-especifidad de fármacos
· Isómeros 
· Ejemplo: efedrina y pseudoefedrina
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