NEUROTROFISMO Y REGENERACION

Vista previa del material en texto

NEUROTROFISMO Y REGENERACIÓN
NEUROTROFINAS
· Proteínas que aumentan sobrevida, diferenciació, delección, rescate de apoptosis post injuria, plasticidad funcional
· NGF (nerve growth factor) son muy específicos tiene efecto trófico sobre ciertas poblaciones de neuronas, como por ejemplo neuronas simpáticas 
· Receptores 
· Trk-A (para otras neurotrofinas descritas están la B y la C)
· P75: es universal, reconoce neurotrofinas y pro-neurotrofinas, además efecto regulador dependiendo de la especificidad de la neurotrofina sobre la neurona va a poder favorecer sobrevida o inducir muerte
· En eficacia sináptica participan como uno de los fenómenos que inducen sinapsis post-sinápticas liberan neurotrofinas que son unidas a receptores del pre-sináptico y así señalizan
· OJO: Los astrocitos son grandes productores, como cuando están activados y generan proceso de respuesta inflamatoria
· La respuesta trófica mediada por neurtrofina puede efectuar sobre pre sináptica a través de mecanismos retrógrados y también transporte/reciclaje en la post
¿Cómo es la señalización retrógrada?
· Comienza con la unión al receptor, que induce endocitosis de receptor-ligando mediado por clatrina
· Se genera endosoma que contiene receptores y neurotrofina + maquinaria de señalización activa por transporte retrógrado rápido se lleva al soma y genera regulación de transcripción
· A lo largo del camino, los endosomas se encuentran activando mecanismos de ERK (es una mapkinasa)
· Por lo tanto, esta señalización retrógrada por neurotrofinas se produce en dos lugares:
1. Señalización local: 1) en terminal pre-sináptico por unión al receptor + 2) inducción del fenómeno de endocitosis + 3) incluyendo la señalización que produce el endosoma, por ERK1/2
· PI3K (insitol 3 fosfato kinasa) y ERK (que responden a ligandos extracelulares) participan en señalización
· Tiene importancia en crecimiento en terminal axonal y otros tipos de inducción en el sitio de sinapsis???
2. Señalización soma: participa PI3K y ERK5 el resultado es activación de CREB inducción de transcripción de genes 
· Tiene impacto en mecanismos de sobrevida
Degeneración neuronal (neurona axotomizada)
Se van a dañar los mecanismos de transporte. Por ejemplo, por trauma (como un corte):
· Cuando se corta un axón (mielínico) en placa motora OJO: el daño no solo ocurrirá en la célula dañada, sino en las que contacta igual
a. Segmento distal del axón: el corte hará que esté desprovista de la actividad trófica retrógada
· Degeneración Walleriana: se degeneran las células de Schwann e invasión de monocitos macrófagos que remueven los restos celulares si no hubiese esto (por ejemplo, si se administra un fármaco para detener el proceso de los macrófagos), también se inhibiría el resto del proceso de reparación 
· Regeneración: Las células de Schwann hace un “camino” o tubo endoneural por donde el axón debería extenderse para llegar a donde estaba antes (placa neural en este caso) 
· Si este proceso falla, neuronas mueren? O fallan?
· Después de que el axón es axotomizado, al MET se verán “telas de cebolla” múltiples capas de membrana que son por degradación de mielina. Además, células ricas en vacuolas (macrófagos)
b. Región del soma: 
· Desorganización de la sustancia de Nissl (cromatólisis)
· Denudamiento sináptico (perdida de contactos sinápticos) por ej, astrocitos que “separan” las sinapsis, además de invasión de microglías.
· También hay pérdida de la función sináptica.
c. En célula pre-sináptica 
d. En cél post-sináptica (en este caso, en fibra muscular) efectos de la denervación (o sea, que haya perdido su conexión con la neurona/nervio)
· Se generará hipersensibilidad a neurotransmisores o sea en este caso en celula muscular tendrá mayor magnitud de respuesta frente a Ach 
· Cambio sensibilidad a TTX este es un bloqueador de canales de Na+ en este caso, después de lo que pasó, son canales inmaduros???? 
· Habrá atrofia muscular o sea deterioro de la fibra 
· Experimento:
· En un músculo inervado (LO NORMAL), si se aplica Ach en la unión neuromuscular, se genera una despolarización. Si se aplica en algún otro lugar, no se genera.
· En un músculo denervado (DAÑADO), se genera despolarización en cualquier lugar en donde se aplique Ach (amplia respuesta) esto es porque durante la denervación, aparecen receptores Ach de novo 
· Lo que pasa es que, en el feto, cuando se está generando recién la placa muscular, hay de estos receptores nicotínicos dispersos en toda la superficie y en todos los núcleos de la fibra hay transcripción activa de RNAm para generarlos (ojo, hay una subunidad gama en el receptor nicotínico que solo está en la vida fetal)
· En cambio, en el adulto, la placa neuromuscular bien establecida es la única que tiene los receptores colinérgicos nicotínicos, y solo los núcleos que están cercanos a ellos tienen RNAm de receptores (hay subunidad épsilon)
· Entonces, en una fibra denervada, estarán los receptores que quedaron + RECEPTORES QUE SE ACABAN DE CREAR, que tienen distribución embrionaria + expresión generalizada en todos los núcleos de RNAm 
· Si esta fibra se estimula, el músculo recuperará el patrón adulto de la distribución de los receptores por lo tanto, en personas que tienen secciones en nervios periféricos, se utilizan estímulos eléctricos en fisioterapia, para que el músculo se mantenga trófico mientras vuelve a inervarse (así se protege al músculo de atrofiarse hasta que sea imposible recuperarse)
Entonces, si la denervación genera un cambio en la expresión de los receptores nicotínicos… ¿Cómo participa la inervación en la producción de estos?
· El terminal pre-sináptico en forma normal, además de la actividad eléctrica, libera neurregulina se une a erbB23 genera señalización intracelular que depende de PI·K y Ras (MAPk) estos mediadores inducen la expresión de subunidades de receptores de Ach 
· También, obviamente, la inervación genera actividad eléctrica en la fibra (lo que ya hemos visto tanto tiempo…) se despolariza membrana, se abren canales de Ca+ aumento de Ca+ fosforilación de miogenina (por PKC), la cual inducía la expresión de receptores de Ach su fosforilación inhibe esto
· Pero cuando está denervada la fibra, no hay despolarización la miogenina no será fosforilada seguirá induciendo la expresión de receptores de Ach
· En conclusión, los receptores aumentan tanto por la pérdida de la actividad eléctrica como también de la falta de neurregulina
Hablemos nuevamente de la regeneración del axón en SNP… 
· Cels de schwann se desdiferencian y proliferan 
· Produccion de factores tróficos y mediadores de metabolismo lipídico
· Invasion de macrófagos y su producción de citoquinas estas estimulan crecimiento/extensión del axón la extensión va a generar señales que se comunican con las células de schwann que están proliferando
· Si la regeneración es exitosa
· Se van a generar estimulos eléctricos que viajan al soma inducirán cambios metabólicos como expresión de proteínas, síntesis de novo de RNAm, y también activación de proteasas o familia de las caspasas…
· A través de mecanismos anterógrados, se destinarán proteínas?
· Axón en crecimiento genera cono de crecimiento que replica lo que ocurre en el embrión 
· Los conos son capaces de interactuar con proteínas del entorno esto permitirá que vaya siguiendo la trayectoria que le corresponde (onda, algunas lo rechazarán, diciéndole “no, no, es por allá”, y otras lo atraerán y le dirán “ven aquí, vas por el camino correcto”
¿Cómo sabemos si se podría regenerar o no?
1. Especie: los invertebrados les va mejor
2. Edad: en etapas fetales y neonatos es más eficiente
3. Tipo de neurona
4. Tipo de lesión: aplastamiento se repara mejor que si se corta el nervio. Si hay mucho daño, se puede generar neuroma (es como una cicatriz, ovillo de axones que van creciendo y se enrollan…)
5. Ubicación: en SNP más que en SNC
a. ¿Por qué es distinto? 
i. Las del SNP prou¡mueven mejor crecimiento (por lamininas o neurotrofinas…)
ii. SNC puede tener componentesinhibitorios
iii. O puede ser que las neuronas tengan la culpa, que las de SNC regeneran menos no más xD 
iv. Activacion de astrocitos, microglias, inflamación y cicatrización…
 ¿Componentes inhibitorios del SNC?
· En un experimento, se vio que un mismo axón cuando estaba en SNP era capaz de generarse, pero al llegar al SNC su crecimientio se detenía o sea no era culpa de la neurona, sino que tenía que ver con el ambiente del SNC
· Las neuronas sensoriales que se cortaban dentro del parénquima de la médula no tenían crecimiento
¿Por qué ocurre esto?
· Se dice que la mielina se desarrolla al mismo tiempo que el SNC pierde su plasticidad o sea, puede inhibir el crecimiento axonal
· Los oligodendrocitos expresan NOGO y otras proteínas, que impiden el crecimiento axonal si hay daño, los oligondendrocitos aumentan la expresión y liberación de NOGO y las demás (wea pesá)
¿Qué podemos hacer para favorecer la regeneración exitosa?
· Injerto de nervios periféricos para generar un camino con ambiente propicio para crecimineot
· Uso de meuronas embrionarias y células progenitoras neuronales
· Factores de crecimiento
· Neutralización de factores inhibitorios
 NINGUNO ha tenido resultados rotundos… Aún no se encuentra nada que sea realmente efectivo
Mecanismos contribuyentes: Por ejemplo en SNC, circuitos en médula espinal que en respuesta al tratamiento, se pueden reorganizar, y se pierde la inhibición de otros que están silentes se va a expresar una vía neuronal que podría suplir algo de las que fueron seccionadas 
 Otro ejemplo es que se sabe hay condiciones inflamatorias que producen desmielinización un tratamiento es mejorar las condiciones de medioambiente y se favorecen la remielinización, vías que estaban deterioradas pueden recuperar su funcionalidad
 Otro más es que hay una zona “de penumbra” en que hay daño pero no muerte ese proceso inflamatorio cede y se limita el daño solo a la zona muerta, así ese territorio se puede recuperar evitar que muera tejido
 Se ha visto que los pacientes que tienen un buen control del dolor y motivación, los resultados son mejores