Neurotransmisión y Sinapsis

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NEUROTRANSMISIÓN
Sinapsis 
Las sinapsis son los puntos en los que entran en contacto dos neuronas. En realidad, el concepto es más amplio, es el punto en el que se comunica una neurona con cualquier célula excitable; puede ser una neurona o puede ser una fibra muscular, como sucede en la unión neuromuscular. 
Sinapsis eléctrica:
Espacio pequeño entre la superficie presináptica y la superficie postsináptica. 
Uniones hiato o hendidura, formadas por 6 subunidades de conexinas, que constituyen lo que se denomina un conexón o emiconexón; que es aquella estructura que encontramos en la presinapsis, y que toma contacto inmediatamente con una estructura similar en la postsinapsis. Eso hace prácticamente que el citozol, es decir el interior celular, de la neurona presináptica, esté en contacto con el interior de la neurona postsináptica. Es decir que los líquidos intracelulares, es decir, el citozol de una y de otra, prácticamente se comunican. 
Con la llegada del impulso nervioso o el potencial de acción al terminal presináptico, se produce la apertura de canales de calcio que son voltaje dependientes. El calcio es una molécula altamente reactiva y lo que hace es interactuar con todo el andamiaje que sostiene a las vesículas presinápticas, aquellas vesículas donde se acumulan las sustancias transmisoras. 
Eso hace justamente que estas vesículas presinápticas se fusionen con el terminal o con la membrana del terminal presináptico, se libere el neurotransmisor a la brecha o hendidura, y termine interactuando con la postsinapsis por intermedio de receptores específicos. 
Es decir, el transmisor nervioso, la sustancia neurotransmisora no pasa directamente a la célula postsináptica, sino que interactúa con moléculas que se encuentran expresadas en su superficie. 
Cuadro comparativo entre una sinapsis química y una sinapsis eléctrica.
· En la sinapsis química la hendidura es mayor, es decir que hay una distancia mayor entre la superficie pre y post sináptica. En la sinapsis eléctrica esa hendidura es prácticamente inexistente. 
· La sinapsis química es más lenta, porque se tiene que liberar el neurotransmisor al medio, tiene que difundir para interactuar con los receptores postsinápticos. La sinapsis eléctrica tiene mayor velocidad, eso explica por qué las sinapsis eléctricas habitualmente están en estructuras donde la velocidad de conducción es fundamental, como por ejemplo en los núcleos que controlan la mecánica ventilatoria o en la retina, donde la comunicación tiene que ser prácticamente instantánea. 
· Se dice habitualmente (esto es un dogma de las neurociencias) las sinapsis químicas son unidireccionales, es decir, la información va de la pre a la post sinapsis. Mientras que, hipotéticamente, las sinapsis eléctricas son bidireccionales. Esto es relativo, vamos a ver que las sinapsis químicas cuentan con autoreceptores que modifican su actividad; es decir, los mismos neurotransmisores que se liberan, atraviesan la hendidura e interactúan con la superficie postsináptica, pueden ejercer mecanismos de retroalimentación en la presinapsis y se dice que las sinapsis eléctricas habitualmente son bidireccionales porque hay comunicación directa entre los citoplasmas de ambas células, tanto la pre como la post sináptica. Esto varía muchas veces porque, dependiendo de las características físicas que tengas las neuronas, la comunicación suele ser unidireccional. 
· La sinapsis química se caracteriza por la existencia de neurotransmisores, hay una comunicación directa entre los citoplasmas a través de estos emiconexones, tanto de la pre como de la post sinapsis, que toman contacto entre sí. Y lo más interesante de la sinapsis química es que nosotros podemos influir sobre ella farmacológicamente, cosa que todavía no se logró hacer sobre las sinapsis eléctricas. 
· La respuesta de la sinapsis química es una respuesta plástica, vamos a ver que con el tiempo y dependiendo de la actividad, es decir de la eficacia de una sinapsis, se producen cambios conformacionales en la estructura de las mismas. Las sinapsis, si una vía es muy activa suelen multiplicarse, es decir, facilitarse. 
¿Qué requisitos tiene que cumplir una sustancia para denominarse NEUROTRANSMISOR?
Los neurotransmisores son sustancias que se sintetizan en la neurona, (dependiendo de la familia de neurotransmisores de la que estemos hablando, vamos a ver que la síntesis puede ser local, es decir, a nivel del botón terminal; o, en el caso de los péptidos, habitualmente lo que hacen es sintetizarse en el cuerpo neuronal y desde allí viajar hasta terminal presináptico. 
Los neurotransmisores, para ser denominados así, necesariamente tienen que almacenarse en el terminal presináptico, y estar disponibles para liberarse ante la llegada de los estímulos nerviosos al botón terminal. Tiene que liberarse de manera específica, es decir, liberarse con la llegada del potencial de acción. 
Ese producto que se libera al hiato o hendidura de la sinapsis química debe interactuar con la membrana postsináptica o sus receptores específicos. 
Y tiene que contar con mecanismos que terminen su acción. Hay mecanismos por ejemplo de receptación, que lo que hacen es reciclar las moléculas neurotransmisoras que han sido liberadas a la brecha; eso hace que este mecanismo sea menos costoso para la célula, muchos de los neurotransmisores que se liberan se recaptan. Hay otros neurotransmisores que dependen de la degradación enzimática para terminar su acción, es el caso de la acetilcolina por ejemplo. 
Esquematización de una sinapsis química. 
Con la llegada del potencial de acción se produce la apertura de los canales de calcio voltaje dependientes. El ingreso de calcio hace que las vesículas que se encontraban en el terminal presináptico disponibles para fusionarse con la membrana presináptica lo hagan. 
El calcio interactúa con una serie de moléculas, con una serie de proteínas que rodean a la vesícula, se libera el neurotransmisor a la brecha, el neurotransmisor interactúa con los receptores postsinápticos. En este caso, son todos receptores postsinápticos que contienen un canal iónico. Es decir, el neurotransmisor, el ligando, actuando sobre estos receptores que son los receptores ionotrópicos, aquellos que tienen un canal iónico acoplado; lo que hace justamente es cambiar la permeabilidad de la membrana postsináptica. 
Algunos de esos neurotransmisores son luego recaptados por el terminal presináptico. 
La sinapsis suele ser una sinapsis tripartita. Es decir, no solamente encontramos una superficie presináptica y una superficie postsináptica; sino que además, hay otra célula que también participa en la comunicación, que es la célula de la Glía. El astrocito, por ejemplo, que es la célula de la glía más abundante a nivel del SNC, es el encargado de mantener el ambiente neuroquímico necesario para que todos estos procesos tengan lugar. 
Hay distintas familias de neurotransmisores. 
Neurotransmisores de pequeña molécula.
El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del SNC. Y el GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC; al menos de la médula para arriba, porque el principal neurotransmisor inhibitorio en la médula es la glicina. 
Después existen los neuropéptidos, estas cadenas proteicas que se sintetizan a partir de la información genética que provee el núcleo, que pasan por el retículo endoplásmico rugoso, que luego pasan por el liso, que se empaquetan dentro de vesículas y necesariamente esas vesículas tienen que viajar a este terminal presináptico, hasta el botón terminal, para liberarse. Los neuropéptidos se sintetizan más lentamente. 
Acá vemos algunas de las proteínas con las que interactúa el calcio para producir la fusión de la vesícula presináptica. Esto es importante conocerlo porque hay algunas toxinas que paralizan la actividad sináptica, que interactúan con estas proteínas.
El calcio cuando ingresa al terminal presináptico, a partir de la despolarización del potencial de acción, lo que hace es que estas proteínas empiecena interactuar entre sí; e interactuando entre sí lo que hacen es acercar a la membrana vesicular a la membrana plasmática. 
Cuando la membrana vesicular se acerca lo suficiente a la membrana plasmática, se produce la fusión, la formación del poro y la liberación del neurotransmisor a la brecha o hendidura. 
Que un neurotransmisor sea inhibitorio o excitatorio, depende de los canales a los que se una. 
A. Hay receptores que tienen acoplado un canal iónico, que son los receptores ionotrópicos, que están del lado izquierdo (en el dibujo).
Aquí el neurotransmisor interactúa con el receptor; el receptor tiene un canal iónico acoplado, entonces se produce la apertura. En este caso, lo que vemos es un receptor acetilcolina, un receptor nicotínico. 
Se produce la apertura del canal iónico, este canal iónico permite el pasaje de sodio. Con la apertura del canal entonces, el sodio que se encuentra más concentrado afuera que adentro, tiende a entrar y despolariza a la membrana. 
Es decir, si la membrana en condiciones de reposo estaba hiperpolarizada, había un exceso de cargas negativas respecto al exterior; con el ingreso de sodio, esa diferencia de concentración iónica a uno y otro lado se disipa. 
Esta es la forma de comunicación química más rápida, porque directamente el neurotransmisor actuando sobre sus receptores específicos, produce cambios en la composición química de la postsinapsis. 
B. Mientras que los receptores metabotrópicos son receptores que con la llegada del neurotransmisor ponen en marcha la síntesis de segundos mensajeros. Estos segundos mensajeros son los mensajeros intracelulares de la postsinapsis. El caso típico de receptores metabotrópicos son los receptores que se encuentran acoplados a proteínas G. Este complejo proteico, las proteínas G, lo que hacen en última instancia es activar enzimas en el interior celular; enzimas que sintetizan otros segundos y terceros mensajeros, que por lo general terminan produciendo cambios a nivel del núcleo en los factores de transcripción de algunos genes, y también sobre canales iónicos que no tienen el receptor acoplado, como en este caso, un canal de potasio. 
Lo que vemos en este caso es que los segundos mensajeros activan a los canales de potasio, en condiciones normales el potasio tiende a salir porque se encuentra más concentrado en el interior respecto al exterior celular; y con la salida de potasio se produce una hiperpolarización porque salen cargas positivas del interior del terminal postsináptica. 
Cuadro comparativo entre receptores ionotrópicos y receptores metabotrópicos. 
· Los receptores ionotrópicos son aquellos que poseen un canal iónico asociado. 
· Rapidez del inicio de su acción. 
· Duración del efecto breve. 
· Los receptores metabotrópicos son más lentos, porque requieren sí o sí de la síntesis postsináptica de moléculas segundos mensajeros. 
Sinapsis gabaérgica 
Es una sinapsis importante porque el GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC, y nosotros usamos moléculas que son moduladoras alostéricas de los receptores de GABA que encontramos en la postsinapsis de muchos circuitos, que tienen que ver con el control de la ansiedad, del sueño, con la regulación de muchos procesos que son vitales. 
El GABA se sintetiza a partir de glutamato, que es el principal neurotransmisor excitatorio. El GABA también se metaboliza por efecto de otras enzimas que lo que hacen es degradarlo para limitar su acción. 
Las benzodiacepinas, por ejemplo, son moduladores alostéricos positivos de los canales de GABA; eso significa que las benzodiacepinas actúan en sitios que son distintos al sitio que tiene el receptor para recibir al GABA, y lo modulan positivamente. Lo interesante es que las benzodiacepinas necesitan que haya si o si GABA en la brecha sináptica. Y eso es lo que justamente hace que estas drogas sean más seguras en sobredosis; si el GABA no está, las benzodiacepinas no actúan. 
Espectro agonista 
Hay sustancias agonistas, que agonizan o que simulan los efectos de los neurotransmisores, entonces lo que hacen es aumentar la eficacia de la sinapsis. 
Hay sustancias antagonistas que lo que hacen es bloquear al receptor, y bloqueando al receptor lo que impiden es la acción del neurotransmisor. 
Y agonistas a los que se denomina agonistas inversos. 
En condiciones normales, las neuronas tienen un patrón de descarga basal. Es decir que aunque no reciban influencias estimulantes, tienen un ritmo con el que descargan habitualmente. 
Los agonistas lo que hacen es aumentar la frecuencia de descarga de las neuronas. 
Los antagonistas o bloqueantes mantienen o impiden que aumente la frecuencia de descarga de las neuronas, actuando sobre los mismos receptores sobre los que actuaría una molécula neurotransmisora. 
Y los agonistas inversos, lo que logran; y eso explica por qué disminuyen la eficacia de las sinapsis, lo que logran no solamente es bloquear el aumento de la actividad que sería capaz de producir un neurotransmisor sino que además lo que hacen es disminuir la frecuencia de descarga intrínseca de la neurona. Eso explica por qué un agonista inverso puede disminuir la eficacia de una sinapsis. 
También encontramos otras moléculas a las que se denomina agonistas parciales. El agonismo parcial es interesante porque cuando el neurotransmisor está aumentado en una hendidura, los agonistas parciales lo que hacen es competir por el efecto del neurotransmisor, del ligando endógeno, del ligando natural; y terminar modulando o bloqueando ligeramente la actividad del neurotransmisor. Mientras que cuando el neurotransmisor está en baja concentración en la brecha, lo que hacen los agonistas parciales es tener un efecto agonista. 
Sinapsis normal del lado izquierdo. Hay menor liberación de neurotransmisor en el centro, en ese caso, lo que sucede con la superficie postsináptica cuando se libera poco neurotransmisor a la brecha o el efecto de un neurotransmisor está bloqueado, se produce un aumento del número de receptores que expresa la superficie postsináptica. Eso se denomina abregulation de receptores o regulación en más de los receptores.
Mientras que cuando en una sinapsis existe un exceso de neurotransmisor, en la superficie postsináptica dejan de expresarse tanto receptores como había en condiciones normales. 
Sinapsis del centro. Vemos lo que hipotéticamente podría suceder cuando utilizamos un bloqueante de la acción de un neurotransmisor, aumenta la avidez de la postsinapsis por el neurotransmisor, expresando mayor cantidad de receptores. 
Sinapsis de la derecha. Vemos que disminuye la expresión de receptores postsinápticos cuando hay un exceso de neurotransmisor, porque ya no es necesario expresar con tanta avidez receptores para que el neurotransmisor actúe. 
Estos mecanismos son los que explican, por ejemplo, los fenómenos de habituación o de tolerancia al efecto de una droga; y en última instancia, la dependencia. 
La sinapsis química suele ser una sinapsis tripartita, donde no solamente hay un terminal presináptico y un terminal postsináptico sino que hay una célula de la Glía. Las células de la Glía son las encargadas de brindar soporte, sostén, y mantener el metabolismo neuronal. Sin células de la glía no había actividad neuronal posible, porque justamente la glía es la que le brinda el microambiente necesario a la neurona para que cumpla con sus funciones. 
Este proceso astrocitario (imagen) lo que está haciendo es modulando la actividad de las sinapsis. 
No todas las vesículas están disponibles en la zona activa presináptica para liberarse, sino que muchas se encuentran formando pules de reserva. 
La actividad en el SNC es muy profusa, entonces así como se libera, rápidamente se recapta, rápidamente se utilizan muchos neurotransmisores, entonces es importante tener una reserva. Esta reserva la podemos lograr y la podemos mantener fácilmente para aquellas moléculas neurotransmisoras de pequeño tamaño que se sintetizan a nivel local en el botón terminal. Por ahí lo que es más difícil es sosteneruna reserva de neuropéptidos, que son sustancias neurotransmisoras que suelen agotarse rápidamente cuando la actividad de una sinapsis o de un circuito es muy profusa (abundante). 
NEUROTRANSMISIÓN
 
Sinapsis 
 
Las 
sinapsis
 
son los puntos en los que entran en contacto dos neuronas. En realidad, el 
concepto es más amplio, es el punto en el que se comunica una neurona con cualquier célula 
excitable; puede ser una neurona o puede ser una fibra muscular, como sucede en la unión 
neuromuscular.
 
 
Sinapsis eléctrica:
 
 
E
spacio pequeño entre la superficie presináptica y la superficie postsináptica. 
 
Uniones hiato o hendidura
, formadas por 6 subunidades de 
conexinas
, que constituyen lo que 
se denomina un 
conexón o emiconexón
; que es aq
uella estructura que encontramos en la 
presinapsis
, y que toma contacto inmediatamente con una estructura similar en la 
postsinapsis
. Eso hace prácticamente que el 
citozol, 
es decir el interior celular, de la neurona 
presináptica, esté en contacto con el i
nterior de la neurona postsináptica. Es decir que los 
líquidos intracelulares, es decir, el citozol de una y de otra, prácticamente se comunican. 
 
NEUROTRANSMISIÓN 
Sinapsis 
Las sinapsis son los puntos en los que entran en contacto dos neuronas. En realidad, el 
concepto es más amplio, es el punto en el que se comunica una neurona con cualquier célula 
excitable; puede ser una neurona o puede ser una fibra muscular, como sucede en la unión 
neuromuscular. 
Sinapsis eléctrica: 
 
Espacio pequeño entre la superficie presináptica y la superficie postsináptica. 
Uniones hiato o hendidura, formadas por 6 subunidades de conexinas, que constituyen lo que 
se denomina un conexón o emiconexón; que es aquella estructura que encontramos en la 
presinapsis, y que toma contacto inmediatamente con una estructura similar en la 
postsinapsis. Eso hace prácticamente que el citozol, es decir el interior celular, de la neurona 
presináptica, esté en contacto con el interior de la neurona postsináptica. Es decir que los 
líquidos intracelulares, es decir, el citozol de una y de otra, prácticamente se comunican.