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ACROMEGALIA Enfermedad producida por la hipersecreción crónica e inapropiada de GH que se inicia DESPUÉS DEL CIERRE DE LOS CARTÍLAGOS DE CONJUNCIÓN. Si el aumento de secreción se produce antes del cierre, hablamos de GIGANTISMO. FISIOLOGIA DE LA SECRECION DE GH A nivel hipotalámico se secreta GHRH, la cual a través de sus receptores específicos producirán aumento del AMP cíclico y de la cascada posterior, con proliferación y síntesis de GH, estimulando así la diferenciación celular a través del POU1F1. La liberación del factor inhibidor de la liberación de somatotropina, también conocido como somastotina, producirá a través de la unión de sus receptores una inhibición en la secreción de GH. También es importante reconocer que existen ciertos estímulos fisiológicos que afectan este eje, ya sea aumentando (como ejemplo el ayuno, los esteroides sexuales, el estrés, la hipoglucemia) o disminuyendo (como la glucosa, el hipotiroidismo, los glucocorticoides) la producción de GH. Posterior a esto, la GH estimulará la producción de IGF1 y sus proteínas transportadoras, a nivel del hígado, las cuales actuarán tanto en el hueso y músculo como en las grasas produciendo un efecto anabólico. La GH actúa a través de su unión a un receptor, éste es un dímero que sufre una rotación interna que se traduce en la fosfoliración de la sinasa janus 2 y la consiguiente traducción de señales. La GH tiene como diana la formación del factor de crecimiento insulino simil tipo 1, que actuará en el crecimiento y estimulación de condrocitos y osteoblastos; también, a través de las MAPS quinasas se produce la proliferación celular. Está implicada en el metabolismo de la glucosa, induce cambios en el citoesqueleto de la proliferación nuclear activando las vías de señales del coactivador y de la importina alfa y beta. El IGF1 actuará bloqueando la internalización del receptor, y actuando, así como una sala de retroalimentación negativa para la acción de la GH. PRINCIPALES FUNCIONES DE LA GH E IGF1 - Producirá principalmente incremento lineal del hueso. - Aumenta el ingreso de proteínas y aminoácidos, que estimularán la diferenciación y proliferación celular. - Participa en el metabolismo de la glucosa y de la grasa. La GH incrementa la lipólisis y la oxidación de los ácidos grasos. - Durante el ayuno aumenta la GH y se da un mayor uso de los combustibles energéticos, conservando el consumo de las proteínas, esta lipolisis se produce de manera indirecta por la potenciación de la actividad de la lipasa sensible a hormonas por estimulación beta adrenérgica. - Regula el metabolismo de las lipoproteínas, porque fomenta la eliminación de LDL mediante la activación de la expresión del receptor de LDL hepático. - Produce una reducción de la oxidación de proteínas y estimula su síntesis. - Induce aumentos de la glucogenólisis y gluconeogénesis, y disminución de la glucogenogénesis. ETIOPATOGENIA Exceso de GH primario: 95%. En la mayoría de los casos por un tumor hipofisario (adenoma hipofisario, puede secretar solo GH o secretar GH y prolactina, si se produce a nivel de las células mamosomatotropicas) productor de GH, raramente puede ser por la hiperplasia hipofisaria. Exceso de GH extrahipofisiario: por secreción ectópica. Podemos encontrar secreción ectópica en los tumores de los islotes de las células pancreáticas y los linfomas. Exceso de GHRH: Puede ser por un tumor en el hipotálamo, etc. Síndromes familiares: neoplasias endocrinas múltiples tipo 1, síndrome de McCune-Albright, acromegalia familiar y complejo de Carney. CLINICA Normalmente comienza de manera insidiosa, y los cambios se dan progresivamente por lo que frecuentemente pasan desapercibidos para el paciente. La edad de comienzo suele ser entre la 3º y 5º década de vida. Las manifestaciones clínicas se deben al aumento de la secreción de GH e IGF1. Como ya se encuentran cerrados los cartílagos de crecimiento, no existe el crecimiento longitudinal, por lo que se produce un aumento de los tejidos blandos, inicialmente en las porciones distales del esqueleto. En el gigantismo, al estar con cartílagos de conjunción abiertos, se produce una aceleración del crecimiento lineal. - La talla se encuentra más de 3 DE por encima de la media. - La clínica es de comienzo y progresión más rápida y las concentraciones de GH no son muy altas. SISTEMAS AFECTADOS MANIFESTACIONES CLÍNICAS Cambios acrales - Arco supraciliar prominente. - Nariz ensanchada. - Labios gruesos. - Mala oclusión dental, diastemas. - Macroglosia. - Manos y pies toscos, dedos anchos. Cambios en la piel - Hay un engrosamiento en la piel, porque se depositan en la dermis glucosaaminoglicanos, ácido hialurónico y condrotinsulfato. - Hipersudoración. - Hipersecreción sebácea, por lo que la piel se vuelve más grasosa. - Fibromas cutáneos. - En las mujeres puede presentarse hirsutismo. Alteraciones metabólicas - Intolerancia a la glucosa. - DBT Mellitus secundaria 10%. - Hipertrigliceridemia. Alteraciones respiratorias - Síndrome de la apnea-hipopnea del sueño, debido a las alteraciones anatómicas de la lengua, la hipertrofia de la mucosa laríngea, del paladar blando y el colapso faríngeo durante la expiración. Todo esto lleva a una reducción del tamaño de la vía aérea. - Insuficiencia respiratoria. - Se producen al modificar la estructura de las vértebras y huesos craneales, dando el tórax en tonel. Alteraciones cardiovasculares - HTA. - Insuficiencia cardíaca. - Miocardiopatía hipertrófica: hipertrofia concéntrica. - FA – valvulopatías. Alteraciones articulares y óseas - Artropatía acromegalia. - Síndrome del túnel carpiano 30 – 50%. Otras manifestaciones - Bocio multinodular. - Mayor riesgo de cáncer de mama y colon. Función de la GH e IGF1 sobre la placa de crecimiento óseo: nos sirve para entender las manifestaciones óseas. La GH secretada en la hipófisis viaja hacia el hígado y estimula la producción de IGF1, de la proteína transportadora de IGFBP3 y de la subunidad lábil con el ácido (ALS). El IGF1 se une al IGFBP3 y posteriormente a la ALS, dando origen a un complejo terciario, el cual a través de proteasas se fragmentará liberando el IGF1 hacia el espacio intravascular y hacia la placa de crecimiento. La GH, también induce la diferenciación de la producción local de IFG1 y ésta actúa por un mecanismo autocrino y paracrino, estimulando la diferenciación celular. Hay que tener en cuenta que, para la maduración de los osteoblastos, se debe tener integridad de los otros sistemas, como son hormonas tiroideas y esteroides sexuales. Dependiendo de la edad de presentación puede darse: - Acromegalia, si es un paciente adulto. - Gigantismo, si se presenta antes de la placa de crecimiento. Las manifestaciones cardiovasculares se dan porque la GH está involucrada en el crecimiento de los cardiomiocitos y la IGF1 induce a la neoformación de miofibrillas, aumentando la contracción de los mismos y el inotropismo. Estos cambios tróficos y geométricos, llevan a que el paciente tenga una hipertrofia ventricular. También se ha visto que el IGF1 aumenta las concentraciones intracelulares de calcio y de potasio en los cardiomiocitos, lo que lleva a mayor susceptibilidad de arritmias cardiacas. Todo esto lleva a que el paciente tenga mayor probabilidad de presentar falla cardíaca y por ende mayor mortalidad cardiovascular. Las manifestaciones metabólicas en acromegalia: La GH produce un aumento de la lipólisis en los tejidos grasos, con mayor disponibilidad de ácidos grasos libres, y aumento de la glugoneogénesis, glucogenólisis y disminución de la captación de glucosa por parte del hígado, riñón y músculo. Para contrarrestar todo esto, se produce una mayor secreción de insulina, pero no logra controlarlo. Por lo que las células betas pancreáticas terminan claudicando, produciendo un mecanismo de insulina resistencia y la hiper glucemia. DIAGNÓSTICO DE HIPERSECRECIÓN Prueba de supresión con glucosa: la determinación de GH basal se hace a los 30´, a los 60´ y a los 120´, luego de la administración de 75gr de glucosa. Si la GH es >1ng/l se confirma el diagnóstico. Medición de la IGF1: se confirma el diagnóstico cuando tenemos valores superiores a los esperados según el sexo y edad. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO Una vez que se realizó el diagnostico bioquímico de acromegalia, se debe determinar su etiología: RMN hipofisaria: por ser el adenoma hipofisario la causa más frecuente, si vemos una masa compatible con este se confirma el diagnóstico. - Luego del diagnóstico, el tratamiento de primera línea es la cirugía curativa, pero si está contraindicada por una situación particular del paciente o luego de la misma encontramos persistencia de la enfermedad, en ese caso utilizaremos tratamiento farmacológico o radioterapia. - Pero si esta es negativa, se solicita una TC toraco – abdominal y tratar de determinar GHRH para llegar al diagnóstico de acromegalia extra hipofisaria, y localizar el tumor para realizar la resección quirúrgica. EVALUACION DE LAS COMPLICACIONES Una vez que, por la sospecha clínica, acorde a las manifestaciones del paciente, se hizo el diagnóstico clínico, bioquímico e imagenológico, es importante evaluar las complicaciones de ésta enfermedad. Por eso se deben solicitar diferentes estudios complementarios para poder diagnosticar estas complicaciones y tratarlas. - Polisomnografia (AHOS). - Colonoscopía y mamografía. - Ecografía tiroidea. - Glucemia, PTOG, HbA 1c, lipidograma. - Eco cardiograma y ECG. TRATAMIENTO Quirúrgico: es el de primera línea, ya que disminuye el tamaño tumoral, sino que mejora el efecto de masa (como el compromiso quiasmático y disminuye los valores de GH e IGF1 al eliminar el adenoma). Puede presentar complicaciones como el hipopituitarismo, DBT insípida, hemorragias, meningitis asociadas al tratamiento. Farmacológico: - AGONISTAS DE DOPAMINA: CABERGOLINA, es agonista de los receptores D2 y disminuye la secreción de GH. o Es útil también en tumores secretores de GH y prolactina. o Presenta efectos secundarios como trastornos gastrointestinales, cefalea, hipotensión postural y mareos. - ANÁLOGOS DE SOMATOSTATINA: LANCEREOTIDE Y OCTEOTRIDE, se unen al receptor, principalmente al 2 y 5 e inhibir la secreción de GH. o Estos son mucho más potentes que la somatostatina secretada por el hipotálamo, por lo cual pueden disminuir la producción hormonal del adenoma. o Tienen complicaciones como trastornos gastrointestinales, hipoglucemias, interacciones con otras drogas y el aumento del barrio biliar, por lo que si presenta síntomas se debe pedir un eco abdominal. - ANTAGONISTAS DE GH: PEGVISOMANT, actúan a nivel hepático impidiendo la dimerización del receptor de GH, así induciendo una inhibición de la transmisión de señales y esto lleva a una disminución de la IGF1. Radioterapia: es indicada generalmente en pacientes con enfermedad residual. Dentro de las complicaciones, podemos encontrar el hipopituitarismo, parálisis de algún par craneal o lesión del quiasma óptico. CRITERIOS DE CURACIÓN Y ENFERMEDAD CONTROLADA La normalización de los niveles de IGF-1 tras la cirugía inicial implica que la enfermedad está controlada (si además la GH se suprime tras la sobrecarga oral de glucosa, se podrá decir que el paciente se ha curado; si no es así, se podría hablar de una “curación parcial”). En este caso no es necesario más tratamiento, pero sí observación. Si es preciso emplear tratamiento médico (análogos de somatostatina) tras la cirugía, los objetivos serán la normalización de la IGF-1 y una GH < 1 μg/l al azar (o < 0,4 μg/l con técnicas ultrasensibles) durante el mismo (los análogos de somatostatina alteran la respuesta fisiológica a la sobrecarga oral de glucosa e impiden el uso de esta prueba). Cuando se alcanzan estos criterios, la mortalidad se equipara a la de la población general. Todos los pacientes acromegálicos precisan seguimiento y evaluación a largo plazo para detectar la recidiva de la enfermedad. - Criterios diagnóstico o Aumento de IGF – 1 de acuerdo a edad y sexo. o Sobrecarga oral de glucosa para GH (120´) > 1 ug/L. - Criterios de curación o IGF – 1 normal de acuerdo a edad y sexo. o Sobrecarga oral de glucosa para GH (120´) < 1 ug/L. - Criterios de control de enfermedad en tratamiento con análogos de SS o GH basal aleatoria < 1 ug/L. o IGF – 1 normal de acuerdo a edad y sexo. - Criterios de control de enfermedad en tratamiento con Pegvisomant o GH no sirve porque está elevada con este tratamiento. o IGF – 1 normal de acuerdo a edad y sexo. RECORDAR… - El 95% de los casos de acromegalia se debe a la presencia de un adenoma hipofisario productor de GH (en la mayoría de las ocasiones, un macroadenoma). - Además de las características fenotípicas, la enfermedad cursa con un aumento de la mortalidad, fundamentalmente de origen cardiovascular. - El diagnóstico bioquímico se basa en la presencia de unos niveles de IGF-1 elevados para edad y sexo junto con una GH que no se suprime tras la realización de una sobrecarga oral de glucosa.
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