RESISTENCIA final

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Es un fenómeno creciente caracterizado por 
una refractariedad parcial o total de los 
microorganismos al efecto del antibiótico, 
generado principalmente por el uso 
indiscriminado e irracional de éstos y no sólo 
por la presión evolutiva que ejerce el uso 
terapéutico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Nomenclatura a tener en cuenta: 
-Cepa insensible: Aquella cuyo fenotipo silvestre le permite "resistir" de modo natural a un 
determinado ATB. La base de esta insensibilidad suele ser alguna estructura de la bacteria que 
actúa como barrera (como por ejemplo, la membrana externa de gram -, que dificulta el paso de 
muchos agentes antibacterianos). 
-Cepas resistentes: Variante surgida por cambios genéticos a partir de un fenotipo silvestre 
originalmente sensible. 
-Resistencia relativa o intermedia: Se produce un ↑ gradual de la MIC a través del tiempo. Para 
obtener un efecto terapéutico es necesario alcanzar niveles séricos y tisulares adecuados. La 
susceptibilidad o resistencia del germen es en este caso depende de la concentración. 
-Resistencia Absoluta: Se produce un↑ súbito en la MIC de un cultivo durante o después de la 
terapia. Es inefectivo el incremento de la dosis clínica usual. 
-Pseudorresistencia: Ocurre una resistencia in vitro pero una gran efectividad in vivo. 
 
 
 
Pruebas de Sensibilidad Bacteriana: 
Se llevan a cabo mediante el antibiograma que sirve para medir la sensibilidad de una cepa 
bacteriana a uno o varios ATB. El estudio de la sensibilidad in vitro es uno de los requisitos previos 
para la eficacia in vivo de un tratamiento antibiótico. También es importante para realizar estudios 
sobre la evolución de las resistencias bacterianas que permite revisar los protocolos de la 
antibioticoterapia empírica. 
[LOS RESULTADOS DE SUSCEPTIBILIDAD IN VITRO SON PREDICTIVOS DE LA EFICACIA CLINICA PERO 
LA RESISTENCIA MICROBIOLOGICA NO SIEMPRE SE CORRELACIONA CON LA RESISTENCIA CILINICA] 
La determinación de la Concentración Mínima Inhibidora (CMI) es la medida de la sensibilidad de 
una bacteria a un ATB. Es la mínima cantidad de ATB que es capaz de impedir el crecimiento de un 
microorganismo en unas condiciones normalizadas. Es el método habitual utilizado en los 
laboratorios de Microbiología Clínica. Para llevarlo a cabo es necesario utilizar cepas control (de 
referencia) con el fin de que los resultados sean reproducibles y comparables. Este método nos 
ofrece información sobre la sensibilidad de las bacterias S (sensible), I (intermedia) y R (resistente): 
-Sensible, si existe una buena probabilidad de éxito terapéutico en el caso de un tratamiento a la 
dosis habitual. 
-Resistente, si la probabilidad de éxito terapéutico es nula o muy reducida. No es de esperar ningún 
efecto terapéutico sea cual fuere el tipo de tratamiento. 
-Intermedia, cuando el éxito terapéutico es imprevisible. Se puede conseguir efecto terapéutico en 
ciertas condiciones (fuertes concentraciones locales o aumento de la posología). 
La Concentración Mínima Bactericida (CMB): es la mínima cantidad de ATB capaz de destruir el 
99,9% de una muestra inoculada en condiciones estandarizadas. 
 
La resistencia bacteriana a los ATB es un tema amplio, que puede ser considerado desde 
distintos ángulos. Las 3 perspectivas fundamentales que tenemos que tener en cuenta 
como médicos son: 
 
 Mecanismos de resistencia individuales. 
 Resistencia poblacional. 
 Resistencia poblacional en microorganismos que están produciendo una infección. 
 
RESISTENCIA INDIVIDUAL 
Se refiere a la interacción molecular entre una célula bacteriana con todo su arsenal genético 
y metabólico, y un ATB determinado. 
Se estudian aquí las distintas herramientas con que cuenta una bacteria para evitar la acción 
del ATB en cuestión. Al referirnos a arsenal genético y metabólico hay que tener en cuenta que 
no siempre es suficiente con que el microorganismo posea un gen que codifica un mecanismo 
de resistencia en particular. Ese gen o esos genes deben ser expresados en cantidad y calidad 
suficiente, y muchas veces deben interactuar distintos mecanismos de resistencia para 
alcanzar la sobrevida bacteriana. 
 
RESISTENCIA POBLACIONAL 
Representa el comportamiento in vitro de un inóculo bacteriano preestablecido (una 
población bacteriana) enfrentado a determinada [ ] de un ATB, por un período de tiempo 
determinado. Estos son los tipos de estudios que en general se realizan en el laboratorio 
clínico. Los resultados finales de estos estudios darán un informe de sensibilidad o resistencia, 
que son muy importantes para la orientación terapéutica del paciente, pero que no siempre 
coinciden con el éxito terapéutico. 
 
RESISTENCIA POBLACIONAL EN MICROORGANISMOS QUE ESTÁN PRODUCIENDO UNA 
INFECCIÓN 
Incluye la eficacia terapéutica y otros factores, como el sitio de infección, las propiedades 
farmacocinéticas del ATB (incluidas la dosis y el fraccionamiento diario del mismo), el estado 
inmunológico del paciente, el tamaño del inóculo bacteriano, etc. La recuperación del estado 
de salud del paciente, es el parámetro que determina la efectividad del tratamiento. 
 
Estos 3 conceptos son necesarios para alcanzar el objetivo final → la erradicación de una 
enfermedad infecciosa de origen bacteriano. 
 
TIPOS DE RESISTENCIA 
La resistencia antibiótica puede ser natural (intrínseca) o adquirida. 
 La resistencia natural es propia de cada familia, especie o grupo bacteriano. Es una 
propiedad específica de las bacterias y su aparición es anterior al uso de los ATB. Son 
mecanismos permanentes determinados genéticamente, no correlacionables con el 
incremento de dosis de ATB. 
La resistencia se trasmite de forma vertical de generación en generación. 
Por ejemplo, todos los gérmenes gramnegativos son resistentes a la vancomicina, y esta 
situación no es variable. 
 La resistencia adquirida es variable y es adquirida por una cepa de una especie 
bacteriana. Aparece por cambios puntuales en el DNA (mutación) o por la adquisición de 
elementos genéticos móviles (plásmidos, transposones, integrones). 
Así, existen cepas de neumococo que han adquirido resistencia a la penicilina, cepas de E. 
coli resistentes a la ampicilina, cepas de estafilococos resistentes a la meticilina. Esta 
resistencia adquirida es la que estudiamos en el laboratorio e informamos al clínico. La 
resistencia adquirida es la que puede llevar a un fracaso terapéutico cuando se utiliza un 
ATB supuestamente activo sobre el germen que produce la infección. 
GENÉTICA DE LA RESISTENCIA 
Las bacterias son capaces de adquirir resistencia en función de su variabilidad genética. 
Nuevos mecanismos de resistencia pueden ser adquiridos mediante mutación, o mediante 
transferencia de material genético entre células bacterianas de especies relacionadas o 
diferentes. Estos genes de resistencia pueden estar codificados en el material genético 
cromosómico o extracromosómico (plásmidos). 
Los plásmidos se replican en forma autónoma e independiente del cromosoma bacteriano. 
Pueden conferir resistencia a varios ATB a la vez. 
 
SISTEMATIZACIÓN 
La gran mayoría de los mecanismos de resistencia pueden agruparse en 3 categorías: 
 
Inactivación 
Enzimática 
El principal mecanismo de inactivación es la hidrólisis, como sucede con 
las betalactamasas y los betalactámicos, pero también pueden ocurrir 
modificaciones no hidrolíticas tales como las acetilaciones, adenilaciones 
o fosforilaciones inactivantes de aminoglucósidos. 
 
Modificaciones en 
el sitio blanco 
Pueden ser: 
-Modificaciones en el gen que codifica el propio blanco del ATB. 
-La adquisición de genes que codifiquen para sustitutos de los blancos 
originales. 
 
 
 
 
 
Alteraciones de la 
permeabilidad 
Existen 3 tipos: 
-Alteraciones de las membranas bacterianas: 
Principalmente en bacterias Gram (-), donde la membrana externa de la 
envoltura celular rica en lípidos es impermeable a las sustancias 
hidrofílicas.De este modo estas sustancias sólo pueden pasar a través de 
proteínas transmembrana con función de porinas. 
-Alteraciones en la entrada de antibióticos dependiente de energía 
(como ocurre en la segunda etapa de ingreso de los aminoglucósidos). 
-Aumento de la salida de ATB: la resistencia por eflujo es un mecanismo 
inespecífico, que afecta a diferentes grupos de ATB como betalactámicos, 
quinolonas, tetraciclinas y cloranfenicol. En Gram (-) estos sistemas en 
general se encuentran constituidos por tres proteínas: una de alto peso 
molecular asociada a la membrana citoplasmática, una con función de 
fusión de ambas membranas, y una porina asociada a la membrana 
externa. Estos sistemas así constituidos exportan moléculas desde el 
citoplasma hacia fuera de la membrana externa. En Gram (+) se trata de 
una proteína transmembrana con función ATPasa que actúa como 
bomba de eflujo. 
 
 
MECANISMOS DE RESISTENCIA 
 
BETALACTÁMICOS 
 
Las bacterias pueden desarrollar resistencia a los betalactámicos básicamente mediante los 
mecanismos nombrados anteriormente que, en ocasiones, pueden ir asociados a otros 
mecanismos causantes de la resistencia a otras familias de ATB. Los mecanismos implicados 
son los siguientes: 
 
 Producción de enzimas (βlactamasas) = Inactivación enzimática: 
 
Representa el principal mecanismo de resistencia frente a los betalactámicos, especialmente 
en gram (-) (aunque también pueden producirlas gram + y anaerobios). 
Las betalactamasas son enzimas que hidrolizan el anillo betalactámicos, en consecuencia 
inactivan el ATB antes de su unión con las PBP (proteínas fijadoras de penicilinas). 
 
Su producción puede estar mediada por plásmidos o puede estar cromosómicamente 
codificada. 
-En el primer caso, pueden ser transferibles y los inhibidores de las betalactamasas suelen 
inactivarlas. Algunos ejemplos son las producidas por S. aureus sensible a la meticilina (SASM), 
H. influenzae, Moraxella catarrhalis, E. coli, K. pneumoniae, algunas enterobacterias y 
anaerobios, como Bacteroides fragilis. 
-En el caso de los microorganismos con betalactamasas de origen cromosómico (como 
Enterobacter spp., Pseudomonas spp., Citrobacter spp., Morganella spp. y Serratia spp.) estos 
son a menudo inducibles (aumenta su producción tras la exposición a betalactámicos, 
especialmente cefalosporinas) y no son sustrato de los inhibidores de las betalactamasas 
(sulbactam por ejemplo). Este tipo de betalactamasas inducibles provienen del gen Amp.C, 
en general las tienen todas las enterobacterias. Es importante destacar que frente al género 
Enterobacter, no se debe usar cefalosporinas de 1ra ni 3ra generación, porque 
intratratamiento luego de 3 días o más desarrollan resistencia en un 75%. Son activos 
los Carbapenem (100%) y el Cefepima (90%) frente a estas betalactamasas. 
Al referirnos a betalactamasas plasmídicas nos referiremos fundamentalmente a las de clase 
A, que son las serin-enzimas (encontradas principalmente en microorganismos produciendo 
infecciones en humanos) y al hablar de betalactamasas cromosómicas nos referirnos a las de 
clase C. De todas maneras debe saberse que desde hace unos años atrás no es infrecuente la 
detección de betalactamasas de clase C en plásmidos y las de clase A en cromosoma. 
Principales betalactamasas plasmídicas 
 
Las enzimas denominadas betalactamasas de espectro ampliado (BLEA), tienen acción 
sobre penicilinas (aminopenicilinas, ureidopenicilina) y cefalosporinas de 1ra generación 
PERO son inactivadas por inhibidores de betalactamasas (sulbactam, ác clavulánico, 
tazobactam). Las bacterias más afectadas son las Enterobacterias. 
Mutaciones generalmente en dos pasos, generaron la aparición de betalactamasas de 
espectro expandido (BLEE), con acción sobre cefalosporinas de 3ra generación. Éstas 
son muy importantes por su impacto clínico, se las conoce como CTX-M-2 y PER2 son 
mutantes puntuales de las BLEA, en uno o dos nucleótidos de la secuencia. El género más 
afectado fue Klebsiella pneumoniae, luego todas las Enterobacterias y BGNNF (bacilos 
gram – no fermentadores). Surgen por uso indiscriminado de Cro y Ctf. Cuando se 
detectan no deben prescribir ningún betalactámico aunque el antibiograma las 
indique “SENSIBLE” (Excepto CARBAPENEM). 
 
Las betalactamasas plasmídicas ofrecen al menos 2 motivos de alerta: su fácil diseminación 
inter e intraespecie, y su alta variabilidad con el consiguiente aumento del espectro de 
acción. La mayoría de las transformaciones se dan a nivel intrahospitalario, donde las cepas 
pasan de paciente en paciente y las enzimas de germen en germen, hasta que las mutaciones 
ocurren. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Otro elemento importante de las betalactamasas plasmídicas es su capacidad de interactuar 
con los inhibidores de betalactamasas tipo sulbactam (estas moléculas con anillo 
betalactámicos pero casi sin actividad ATB, tienen la capacidad de una vez acilados (agregado 
de un grupo acilo a un compuesto), interactuar con residuos enzimáticos que generan un total 
desenfoque entre la molécula de agua y el anillo betalactámicos. El resultado es una actividad 
suicida donde se impide la deacilación. 
 
Resumiendo: 
Las llamadas BLEA fueron las 1°en estudiarse, estas desnaturalizan a penicilinas, 
aminopenicilinas, luego por mutaciones genéticas van evolucionando y aparecen genes de 
resistencias que gatillan la resistencia a las cefalosporinas (son las BLEE). 
Las BLEE, que son capaces de hidrolizar las cefalosporinas de 3ra y 4ta generación, 
monobactamico más aminopeniclinas con inhibidores (ampicilina sulbactam o amoxicilina 
clavulánico). NO HIDROLIZAN A LOS CARBAPENEM (ertapenem, imipenem, meropenem), 
estos son los únicos betalactámicos para poder tratar las infecciones. 
 
Betalactamasas Cromosómicas 
 
No son inhibibles. No restringen la llegada de cefalosporinas, por lo tanto son cefalosporinasas, 
pero por la misma razón no son altamente eficientes. Confieren resistencia a cefalosporinas de 
2da generación, y dependiendo de su cantidad, también son capaces de conferir resistencia a 
cefalosporinas de 3 ra generación. Su mecanismo de expresión está estrechamente relacionado 
a la síntesis y reciclaje del peptidoglicano, que actúa a través de un promotor que en 
condiciones normales se encuentra inhibido. La ausencia de dicho promotor impide la expresión 
de la betalactamasa, y es lo que sucede con E. coli donde aun teniendo el gen que la codifica, no 
es posible provocar su inducción. 
Beta Lactamasas Plásmidicas Transferibles 
Se las encuentran en los plásmidos luego del uso del ATB, las más comunes son: 
 TEM-1.-2, ETC (Clase A) 
 Metalobetalactamasas, enzimas IMI-I (Clase B). 
 OXA-1,2 (Clase D) 
Las betalactamasas de clase C son codificadas por el cromosoma bacteriano (son inducibles 
por betalactámicos). 
La TEM-1: afectan a aminopenicilinas, cefalosporinas de 1º 2º y ureidopenicilinas. No 
afectan cefalosporinas de 3º, ni carbapenem, aparecen con el uso irracional de 
cefalosporinas de 3°. Son inhibibles por ác clavulánico y/o sulbactam. 
La IMI-I son las carbapenemasas, afectan a todos los betalactámicos. Son también 
llamadas IMI-I o serinoenzimas (Oxa23, Oxa 24....IMI.I). 
KPC: Klebsiella pneumoniae carbapenemasa, principal carbapenemasa en enterobacterias. 
Se transfirió a todos los BGN y BGNNF, resistente a TODOS los betalactámicos (incluyendo 
los CARBAPENEM), tiene PAN RESISTENCIA por genes transferibles a otros grupos de ATB. 
Alternativas: CIM a Colistin 
 CIM a Tigeciclina 
Son de configuración plasmídica y pueden expresar resistencia en otro grupo de ATB por ej: 
Aminoglucósidos, Fluoroquinolonas y TMS. Esto se explica dado que los genes que codifican 
las BLEE y los que codifican la R de los otros ATB pueden residir en el mismo plásmido 
conjugativo trasmitiendo resistencia múltiple la misma bacteria. 
 
 
 
 
 
 Modificación del sitio targeto diana en las PBP: 
 
Las PBP son el sitio de acción de los betalactámicos. Cuando estos se unen a las PBP impiden 
la síntesis de la pared lo cual lleva a la lisis celular. 
Diferentes variaciones en las PBP (mutaciones, hiperexpresión, modificación de la afinidad, 
nuevas PBPs, cantidad relativa de PBPs) pueden dificultar la unión del ATB a la proteína, lo 
que disminuye su actividad. 
Este es el mecanismo principal de resistencia a betalactámicos de los microorganismos gram 
(+), como S. pneumoniae, S. aureus resistente a meticilina (SARM) y Enterococcus faecium. 
 
 Alteraciones en la permeabilidad y bombas de expulsión (Eflujo)*: 
 
Los trastornos de permeabilidad se corresponden fundamentalmente con la ↓ de la expresión 
de porinas. No es un mecanismo que por sí mismo promueva altos niveles de resistencia, pero 
puede ser muy importante en conjunción con distintos tipos de betalactamasas. 
 
Ante la barrera que supone la presencia de una membrana celular, (como en el caso de los 
microorganismos gram -) las sustancias poco lipofílicas (como los betalactámicos) precisan 
proteínas (poros) que les faciliten la entrada al espacio periplásmico para poder unirse a las 
PBP. Este es uno de los motivos por los que los microorganismos gram – son generalmente 
más resistentes a los ATB que los gram +. Algunas alteraciones en la permeabilidad 
(mutaciones, hiperexpresiones) pueden modificar la resistencia basal a los betalactámicos al 
alterar, eliminar o sintetizar nuevas porinas.* 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Factores que influyen en el paso de los solutos a través de las porinas: 
 
 Tamaño molecular: > tamaño < penetración. 
 Hidrofobicidad: > Hidrofobicidad > penetración. 
 Carga:+, -, o anfotérica. 
 
Otros causas: 
 
 Las cepas mutantes carecen de porinas, por ej Pseudomonas resistentes a Caz y/o PPT. 
RESISTENCIA a Imipenem y sensibles a Meropenem (porque carecen de porinas oprD2). 
 Las porinas de P.aeruginosa (opr.F) son 12 a 100 veces menos permeables que la de las 
Enterobacterias ello determina que las CIM, sean mucho más altas y por lo tanto más 
resistentes: Los ATB con cargas (-) como los β-Lactámicos → Ampicilina, Cro 
(ceftriaxona, 3ra), Ctx (cefotaxima, 3ra) son Ineficaces frente a Pseudomonas. 
 
*Impermeabilidad natural o intrínseca 
Esta RESISTENCIA se produce por impermeabilidad de la membrana externa y se 
encuentra codificada en el cromosoma bacteriano. 
Generalmente en los betalactámicos (carga -) que actúan sobre los gram -, por alteración 
de las cargas negativas que posee la membrana, más las cargas negativas de las bacterias 
→ el ATB no pueden ingresar por las porinas por que se repelen. Estas porinas están en la 
membranas externas los BGN y los BGNNF (bacilos gram – no fermentadores). En 
consecuencia estos ATB no pueden penetrar y su CIM es muy alta → RESISTENTES. 
Afecta: Cefalosporinas de 1°,2° y 3° generación. 
NO afecta a carbapenem, cefalosporinas 4ta generación, ni fluoroquinolonas ya que son 
ANFOTERICAS (es decir, tienen cargas + y -) 
Características de las cepas impermeables: 
 Bajos niveles de resistencia. 
 Resistencias Inespecíficas (Betalactámicos-Quinolonas-Tetraciclinas-Cloranfenicol) 
 Eleva los niveles de resistencia asociados a gen Mec (Enterobacterias productoras de 
Amp.C) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PREVALENCIA LOCAL DE LA RESISTENCIA 
En la práctica, además del espectro antibacteriano, el perfil farmacocinético y las propiedades 
farmacodinámicas, es esencial conocer la prevalencia local de las resistencias de las principales 
bacterias frente a los ATB teóricamente indicados en su tratamiento. 
 
ALGUNOS EJEMPLOS: 
 
 E. faecalis: sensibilidad a los betalactámicos del 98% a diferencia de E. faecium (64% de 
resistencia a la ampicilina en un estudio de sujetos con bacteriemia). 
 Neisseria gonorrhoeae: cerca del 90% de las cepas tienen sensibilidad disminuida o 
resistencia a la penicilina, pero el 100% son sensibles a la ceftriaxona. 
 
 
Resistencia por Eflujo*(Este sistema lo tiene la P. aeruginosa) 
Es un mecanismo de expulsión de moléculas, en este caso ATB, hacia el exterior de la 
membrana externa. Esto se logra por un sistema de porinas desde la membrana 
citoplasmática a la membrana externa, y es accionada por un mecanismo de energía 
(ATP), que constituyen las llamadas “bombas de eflujos”. 
Mientras más ATB, más bombas. 
Existen muchas bombas que pueden ser: 
 Constitutivas (Mex AB-Opr M). 
 Inducibles (Mex XY .OprM –Opmg). 
Se da en ATB anfipáticos (combinan hidrofilia con hidrofobicidad) por ej las 
QUINOLONAS y MACROLIDOS. 
En general los betalactámicos no poseen este mecanismo dado que solo tienen cargas (-
), sí afecta a Meropenem y no a Imipenem, dado que el Mero es más anfótero. 
Encontramos cepas Imipenem (S), Meropenem (R). 
Este mecanismo se selecciona por uso excesivo o indebido de Ciprofloxacina. 
MECANISMOS DE RESISTENCIA PARA COCOS GRAM POSITIVOS 
 
La resistencia de los microorganismos de aislamiento clínico frecuente requiere, por parte del 
laboratorio de microbiología, de la realización de pruebas que permitan la detección 
fenotípica de los mecanismos subyacentes responsables de los perfiles observados in vitro. La 
comunicación de estos fenotipos, ya sea inferidos o demostrados, permite adecuar el 
tratamiento antibiótico y reunir información para el seguimiento epidemiológico de las 
resistencias. 
 
Las diferentes pruebas que se realizan para la detección fenotípica de la resistencia a las 
principales familias de antimicrobianos utilizados frente a los gram + y gram - de mayor 
incidencia clínica sirven para: 
 
 Cocos Gram + de mayor incidencia clínica: 
Staphylococcus spp., Enterococcus spp. y Streptococcus pneumoniae. 
 
-En Staphylococcus, pruebas fenotípicas para evidenciar los mecanismos de resistencia a 
betalactámicos así como a los macrólidos, lincosamidas y estreptograminas B (MLSB), la 
resistencia disminuida a glucopéptidos, a aminoglucósidos, a linezolid y a mupirocina. 
 
-En Enterococcus las pruebas para detectar los fenotipos de resistencia a glucopéptidos y la 
resistencia de alto nivel a los aminoglucósidos. 
 
-En S. pneumoniae, la importancia de la detección de resistencia a la penicilina y la sensibilidad 
disminuida a cefalosporinas de 3ra generación así como la sensibilidad disminuida o la 
resistencia a fluoroquinolonas. 
 
RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS EN STAPHYLOCOCCUS 
 
Resistencia a los Betalactámicos puede ser por: 
 
 Resistencia a las penicilinas por producción de betalactamasas: 
El fenotipo de resistencia a la penicilina mediado por betalactamasas en estafilococo implica 
resistencia a todas las penicilinas excepto a: 
 
-Isoxazolilpenicilinas: oxacilina, meticilina, cloxacilina y nafcilina y además, 
 
-Aquellas cuando se logran combinar con inhibidores de betalactamasas (ácido clavulánico, 
tazobactam y sulbactam), por ejemplo ampicilina/sulbactam, amoxicilina/clavulánico, etc. 
 
-las cefalosporinas de cualquier generación y a las carbapenems. 
 
Las penicilinasas estafilocócicas son betalactamasas de las que se han descrito cuatro tipos: 
A, B, C y D, si bien la más frecuente es la de tipo C4. Algunas de estas penicilinasas pueden 
hidrolizar ciertas cefalosporinas en presencia de inóculos elevados (efecto de inóculo: ↓ del 
efecto bactericida frente infecciones con alto nº de bacterias). 
 
 Resistencia a la meticilina: (SAMR y SCNMR) 
 
-Staphylococccus aureus y Staphylococcus no aureus: los denominamos “coagulasa 
negativos” (como por ejemplos Staphylococcus epidermidis o haemoliticus, etc). Este tipo de 
resistencia puede ser: homogénea o heterogénea. 
La resistencia a la meticilina en el Staphylococcus aureus, se debe a la adquisición del gen 
cromosómico mecA que codifica la PBP2a que posee baja afinidad por todos los 
betalactámicos y por tanto implica resistencia a todos estos compuestos betalactámicos. 
La excepción, hasta el presente es la – CEFTAROLINA-, que es una cefalosporina de 5ta 
generación ya incorporada al vademécum en nuestro país. 
La expresión de la resistencia mediada por este gen es compleja y se afecta por diferentes 
factores como la temperatura, el pH, la osmolaridad así como por la presencia de secuencias 
cromosómicas reguladoras y de otros genes cromosómicos no relacionados. Esta expresión, 
tanto en Staphylococcus aureus meticilino resistente (SARM) como en Staphylococcus 
coagulasa negativa como (SCNRM), puede ser homogénea o heterogénea] 
 
La resistencia a meticilina puede ser heterogénea, que se caracterizan por que solo sobreviven 
con concentraciones bajas de meticilina un pequeño porcentaje de la población bacteriana 
(menor o = a 0,1%) y el gran inóculo bacteriano muere. Mientras que la resistencia 
homogénea, sobrevive toda la población. 
Cuando la resistencia es homogénea, se observa resistencia con otros grupos de ATB 
(macrólidos-quinolonas aminoglucósidos), cosa que difiere cuando es heterogénea. 
 
No se debe confundir la resistencia mutacional que presentan los Staphylococcus con el 
fenotipo más frecuente que es enzimática por producción de penicilinasa, que es totalmente 
inactivable, por los inhibidores como ác clavulánico y/o sulbactam. 
 
Detección fenotípica de resistencia a la meticilina: 
 
 Esto se realiza cuando el médico pide un antibiograma ya sea cualitativo o cuantitativo. 
 Es cualitativo cuando se realiza en una placa de Petri colocando una suspensión del 
germen y un disco de papel impregnado con el antibiótico a ensayar. El resultado se 
interpreta como (s) sensible o (r) resistente. 
 Es cuantitativo cuando se hacen diluciones crecientes para determinar la concentración 
inhibitoria mínima o sea la CIM. Que se define como la mínima concentración de un 
antibiótico para inhibir su crecimiento (in vitro). Este método es el patrón de referencia 
que nos permite establecer un tratamiento optimizado en dosis e intervalos. 
 
La resistencia a la meticilina en Staphylococcus se puede detectar en el laboratorio mediante la 
técnica de difusión con discos de oxacilina que es un betalactámico (ya en desuso), 
remplazada actualmente por cefoxitina (30g) o por dilución en caldo o en agar. La cefoxitina 
es un marcador adecuado de la presencia del gen mecA ya que es un compuesto inductor más 
potente del sistema regulatorio de mecA que las penicilinas (antes oxacilina) y por ello, al 
mejorar la expresión de este gen se mejora también la detección de la resistencia a la 
meticilina. 
La utilización del disco de cefoxitina es especialmente útil y de preferencia para detectar la 
resistencia mediada por el gen mecA en las cepas heterorresistentes y se debe utilizar siempre 
en cepas de Staphylococcus coagulasa negativas (SCN). Además, este disco no presenta 
problemas de estabilidad como la oxacilina durante su conservación. 
Las cepas con heterorresistencia suelen aparecer como sensibles a muchos betalactámicos 
cuando se realiza un antibiograma con discos y su interpretación como tal puede conducir a 
fracasos terapéuticos. 
 
 Resistencia borderline (límite) a la oxacilina (BORSA) en Staphylococcus aureus: 
 
Existen cepas de S. aureus que presentan resistencia de bajo nivel o borderline (en el límite) a 
la oxacilina (borderline oxacillin resistente Staphylococcus aureus, BORSA) y se caracterizan 
por tener CMI de oxacilina en el punto de corte de resistencia (4 mg/L) o una dilución por 
encima de este. Estos aislados se dividen en dos grupos: 
En función de la presencia o ausencia del gen mecA: si poseen el gen mecA son cepas 
heterorresistentes que producen la PBP2a. 
Si no contienen el gen mecA ni por tanto la PBP2a, esta resistencia de bajo nivel puede 
deberse a la hiperproducción de la betalactamasa estafilocócica o a la modificación 
(hiperproducción o alteración) de las PBP 1, 2, y 4. 
 
 
Estas cepas que hiperproducen betalactamasas son sensibles a las asociaciones de 
betalactámico con inhibidor de betalactamasas (ácido clavulánico, tazobactam y sulbactam). 
 
 Resistencia a los macrólidos y a la clindamicina: 
Los macrólidos, las lincosamidas y las estreptograminas B (MLSB) son 3 familias diferentes de 
antimicrobianos que poseen mecanismos y sitios de acción (subunidad 50S del ribosoma 
bacteriano) similares. 
 
 
En los estafilococos los fenotipos de resistencia que se pueden observar son: 
 
1) Fenotipo cMLSB: resistencia constitutiva a la eritromicina y demás macrólidos de 14-15 
átomos de C, a la clindamicina y a las estreptograminas B por modificaciones en la diana ARNr 
23S debidas a la acción de metilasas codificadas por los genes ermA, ermB, ermC, con 
resistencia cruzada de alto nivel a todos los ATB del grupo MLSB; 
 
2) Fenotipo iMLSB (resistencia inducible a la eritromicina y sensibilidad a la clindamicina y a las 
estreptograminas B): se trata del mismo mecanismo que en el caso anterior pero que se 
manifiesta como resistencia a los macrólidos pero con sensibilidad las lincosamidas y a las 
estreptograminas B en ausencia de un inductor como la propia eritromicina; 
 
3) Fenotipo MSB: resistencia a la eritromicina, a otros macrólidos de 14 y de 15 átomos de C, a 
las estreptograminas B pero con sensibilidad a clindamicina, mediada por una bomba de 
expulsión activa (codificada por genes plasmídicos del tipo msrA). 
 
4) Existe un cuarto fenotipo de resistencia a la clindamicina con sensibilidad a la eritromicina y 
a la estreptogramina B, poco frecuente, debido a la acción de enzimas (codificadas por los 
genes lnu) que inactivan exclusivamente a las lincosamidas. 
 
 Resistencia a los aminoglucósidos 
En la mayoría de los casos se estudia la sensibilidad in vitro de los estafilococos a la 
gentamicina, a la tobramicina y a la amikacina puesto que estos son los de mayor utilización 
clínica. Los dos fenotipos más frecuentes son el de resistencia a la gentamicina y a la 
tobramicina con sensibilidad aparente a la amikacina y el de sensibilidad a la gentamicina y 
resistencia a la tobramicina y a la amikacina. 
 
Detección fenotípica de resistencia a los aminoglucósidos: 
 
La resistencia a gentamicina debe asociarse con resistencia a todos los aminoglucósidos de 
utilización clínica (la propia gentamicina, tobramicina, amikacina, netilmicina y además 
kanamicina, con la excepción de la estreptomicina) y es debida a la actividad de la enzima 
bifuncional AAC (6_)-APH(2”). Cabe destacar que la situación opuesta no existe, es decir, no se 
debe asumir que la sensibilidad a la gentamicina implica también sensibilidad al resto de los 
aminoglucósidos puesto que la presencia de la enzima ANT (4_)(4”) que determina resistencia 
a la tobramicina, la kanamicina y sensibilidad variable a la amikacina es frecuente entre las 
cepas de SARM de los hospitales . La tobramicina es el mejor marcador de este mecanismo de 
resistencia, de modo que aquellas cepas que aparezcan en el antibiograma como sensibles a 
la gentamicina y resistentes a la tobramicina deben informarse como resistentes también a 
la amikacina ya que la capacidad bactericida de esta se encuentra disminuida. 
 
 
 
 Sensibilidad disminuida a los glucopéptidos: 
(GISA glycopeptide intermediate S. aureus y VISA vancomicina intermedia S. aureus): 
Es la resistencia intermedia que el género Staphylococcus adquiere frente a los glucopéptidos. 
El antibiograma por difusión NO SIRVE. Para detectar sensibilidad a VANCOMICINA se debe 
solicitar CIM a Vancomicina. 
Además, existe también el fenómeno de heterorresistencia a los glucopéptidos, aunque es 
menos frecuente que la sensibilidad intermedia y se ha observado generalmente después de 
un tratamiento prolongado con glucopéptidos. 
 Resistencia al linezolid: 
La resistencia al linezolid es actualmente poco frecuente y generalmente se observa en cepas 
de pacientes con tratamientos prolongados con este ATB, en el caso de diseminación de clones 
resistentes en unidades hospitalarias o de diseminación de transposones o plásmidos que 
contienenel gen cfr. 
 
RESISTENCIA A LOS ATB EN ENTEROCOCCUS 
 
Resistencia de alto nivel a la gentamicina y a la estreptomicina. 
 
Los enterococos poseen resistencia intrínseca de bajo nivel a los aminoglucósidos, con CMI 
entre 4-64 mg/L para la gentamicina y 16-256 mg/L para la estreptomicina. 
La adquisición de determinantes genéticos asociados a la producción de enzimas 
modificadoras de aminoglucósidos conlleva la expresión de altos niveles de resistencia (RAN) a 
dichos compuestos. 
 
 Resistencia a los glucopéptidos: (Enterococcus Vancomicina Resistente) 
 
Se produce la resistencia a vancomicina a través de mecanismos expresados fenotípicamente 
por medio de los genes Van A, Van B, Van C. Fundamentalmente son los E. faecium. 
Requieren CONTROL EPIDEMIOLOGICO ESTRICTO y VIGILANCIA ACTIVA. 
 
RESISTENCIA A LOS ATB EN STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE 
 
 Resistencia a betalactámicos: 
La resistencia de S. pneumoniae a la penicilina y la sensibilidad disminuida a otros 
betalactámicos como las cefalosporinas de 3ra generación se deben a cambios estructurales 
en las PBP. Es un tipo de resistencia mutacional. 
 Las principales PBP implicadas en la resistencia a los betalactámicos en este microorganismo 
son (PBP 2b; PBP-2x; PBP-2y; PBP 2xy) y la resistencia puede ser: 
 Disminuida-Media: generalmente se relaciona con la PBP2 b. 
 Alta resistencia: con la PBP 2x, expresan resistencia a las cefalosporinas de 3º 
generación. 
 
[Los neumococos resistentes a la penicilina presentan menor afinidad por los otros 
betalactámicos] 
 
-Es muy importante cuando se trata de infecciones graves (celulitis orbitarias, mastoiditis, 
meningitis, sepsis). 
-No hay resistencia por betalactamasas, por lo que no deben tratarse neumococos resistentes 
a penicilinas con inhibidores betalactámicos. 
Valoración y expresión de resultados de la CMI: 
 
Puntos de corte→ CIM a Penicilina: 
Aislamientos meníngeos: 
•CMI de penicilina≤0,06 µg/ml: informar como sensible a la penicilina. 
•CMI de penicilina≥0,12 µg/ml: informar como resistente a la penicilina. 
Aislamientos no meníngeos: 
•Sensible: menor o igual a 2ug/ml 
•Intermedio: hasta 4ug/ml 
•Resistente: mayor o igual a 8ug/ml 
 
Cefotaxima: 
Aislamientos meníngeos: 
•CMI de cefotaxima≤0,5 mg/L. Informar como sensible a la cefotaxima. 
•CMI de cefotaxima=1mg/L. Informar como resistencia intermedia a la cefotaxima. 
•CMI de cefotaxima≥2mg/L. Informar como resistente a la cefotaxima. 
 
Aislamientos no meníngeos: 
•CMI de cefotaxima≤1mg/L. Informar como sensible a la cefotaxima. 
En los aislamientos con CMI de 1 mg/L insertar una recomendación terapéutica: «en caso de 
infección meníngea el aislamiento se considera con resistencia intermedia a la cefotaxima». 
•CMI de cefotaxima=2mg/L. Informar como resistencia intermedia a la cefotaxima. Insertar 
una recomendación terapéutica: «en caso de infección meníngea el aislamiento se considera 
resistente a la cefotaxima». 
•CMI de cefotaxima≥4mg/L. Informar como resistente a la cefotaxima. 
 
 Resistencia a las fluoroquinolonas: 
 
Las quinolonas ejercen su acción bloqueando de forma irreversible a la topoisomerasa II (ADN 
girasa) y topoisomerasa IV, en consecuencia impiden la transcripción o replicación bacteriana. 
El principal mecanismo de resistencia a las fluoroquinolonas en S. pneumoniae es debido a 
mutaciones en las regiones determinantes de resistencia a quinolonas (QRDR) tanto de la 
ADN topoisomerasa IV (ParC y ParE) que es la diana primaria, como de la ADN girasa (GyrA y 
GyrB) que es la diana secundaria. 
Las quinolonas presentan resistencia intratratamiento por ejemplo frente a Pseudomonas, 
cuando se prolongan los tratamientos por más de 15 días. Esta resistencia es extrapolable a 
todas las quinolonas. [Evitar tratamiento empírico con quinolonas cuando se sospeche 
Infección por Pseudomonas] 
 
QUINOLONAS E INHIBICIÓN DE LA REPLICACIÓN DEL ADN 
Los mecanismos de resistencia a quinolonas son: resistencia cromosómica dada por 
alteraciones del sitio blanco y también mecanismos transmisibles que involucran alteraciones 
enzimáticas, enmascaramiento del sitio blanco y bombas de eflujo específicas. 
 
Mecanismo de resistencia: 
 
 Las alteraciones del sitio blanco se producen por mutación espontánea a nivel 
cromosómico, por alteración de una de las subunidades de la enzima denominada A (la 
ADN girasa está constituida por dos subunidades A y dos subunidades B). Estas enzimas 
mutadas tienen menor afinidad por el ATB. 
Existen 3 mecanismos de resistencia plasmídica y trasmisible: 
 El primero consiste en la acción de una familia de proteínas producto de los genes qnr que 
actúan uniéndose al complejo DNA-girasa, entorpeciendo de este modo la unión de las 
quinolonas a su sitio blanco de acción. 
 El segundo consiste en la acetilación de las moléculas de ciprofloxacina y norfloxacina por 
una enzima previamente conocida por su capacidad de modificar aminoglucósidos. La 
aparición de dos mutaciones puntuales en el gen aac(6’)-Ib (que normalmente codifica para 
una enzima que confiere resistencia a amikacina, tobramicina y kanamicina) genera la 
aparición de la variante alélica aac(6’)-Ib-cr, que como ya se ha dicho agrega la capacidad 
de inactivar específicamente norfloxacina y ciprofloxacina. 
 
 
 Las alteraciones de permeabilidad incluyen la modificación de expresión de porinas y un 
sistema de bombas de eflujo que promueve la excreción del fármaco hacia el medio 
extracelular. La energía de activación depende de un contratransporte de protones, que 
constituyen un mecanismo inespecífico de multirresistencia, que incluye resistencia a 
tetraciclinas, eritromicina, cloranfenicol y quinolonas. Este sistema es habitualmente 
utilizado por las bacterias para la exportación de diversas sustancias como toxinas (por 
ejemplo hemolisinas) y sideróforos. Sin embargo la bomba de eflujo recientemente 
reportada denominada QepA, actúa específicamente sobre algunas fluoroquinolonas como 
ciprofloxacina, norfloxacina y enrofloxacina. 
 
 
AMINOGLUCÓSIDOS 
 
Mecanismos de resistencia: 
Los 3 grandes mecanismos de resistencia ya nombrados son encontrados contra estos ATB. El 
más importante es la inactivación enzimática, seguido por alteración de la permeabilidad y 
lejos en tercer lugar, limitado a la estreptomicina y la espectinomicina, puede observarse una 
mutación puntual en el sitio de acción de estos agentes (la proteína de la subunidad 30s 
denominada proteína S12). 
 
 Inactivación enzimática: 
Diversas enzimas pueden inactivar estos ATB por acción a distintos niveles. Así, pueden 
acetilar, adenilar o fosforilar, por intermedio de acetiltransferasas, adeniltransferasas, 
fosfotransferasas, fosforilasas (resistencia a amikacina y la gentamicina sería sensible), 
adenilciclasas (resistencia a gentamicina y sensibilidad a amikacina). Estas enzimas pueden 
anular el sinergismo bactericida entre AG y betalactámicos. 
Las enzimas pueden ser cromosómicas o plasmídicas y se expresan constitutivamente, 
independientemente de la presencia de ATB. 
La inactivación enzimática se produce en el proceso de transporte del ATB hacia el interior de 
la célula para alcanzar el ribosoma. 
El predominio de enzimas que inactivan la estreptomicina y kanamicina ha llevado a desplazar 
el uso de estos fármacos. En general la mayor incidencia de resistencia se da en 
enterobacterias. 
En cuanto a las alteraciones de la permeabilidad, debido al mecanismo de entrada a las 
células de los aminoglucósidos, modificaciones en el gradiente electroquímico generado por 
las cadenas respiratorias aerobias, es que se dificulta la entrada del agente a la célula. Las 
mutaciones cromosómicas espontáneas, generan alteraciones de este potencial o de la cadena 
de electrones. 
 
 Alteraciones de la permeabilidad: 
Los aminoglucósidos entran a la célula bacteriana por un mecanismo complejo que implica la 
adherencia a moléculas de carga negativa, como residuos del LPS, cabezas polares de 
fosfolípidos y proteínasaniónicas de membrana externa. Luego de esta adherencia por 
rearreglo del LPS se produce la entrada al espacio periplásmico del agente. Al llegar a la 
membrana citoplásmica se produce el ingreso al citoplasma, por un sistema de trasporte 
acoplado al gradiente protónico. Dicho gradiente depende de la actividad de las cadenas 
respiratorias aerobias, lo cual explica la inactividad de estos agentes frente a anaerobios. 
Precisamente las modificaciones de este gradiente electroquímico, dificultan la entrada del 
agente a la célula. Mutaciones cromosómicas espontáneas, generan alteraciones de este 
potencial o de la cadena de electrones. 
 
 
 
 
MACRÓLIDOS 
Mecanismos de resistencia: 
Básicamente implican los grandes mecanismos ya mencionados. 
En bacilos gram - donde el fármaco no es muy activo, se observan trastornos en la 
permeabilidad. El mecanismo de eflujo activo ya ha sido mencionado y es mediado por 
plásmidos. 
 
Dos tipos de alteraciones del sitio blanco pueden producir resistencia a macrólidos: 
 
a) Mutaciones puntuales a nivel cromosómico de la proteína L15; 
b) Inducción de una enzima que metila el ARNr 23s de la subunidad mayor, lo que altera la 
afinidad del receptor no solo por los macrólidos, sino también por lincomicinas y 
estreptograminas. Estos ATB son químicamente diferentes pero comparten mecanismos de 
acción y de resistencia. Este mecanismo puede encontrarse asociado a plásmidos y 
transposones. 
 
ESTREPTOGRAMINAS (QUINUPRISTIN-DALFOPRISTIN) 
 
Los mecanismos involucrados en la resistencia a dichas drogas son: bombas de eflujo, 
inactivación de los compuestos A o B, y el más frecuente es la metilación de la subunidad 50S, 
el cual es transferible, inducible o de expresión constitutiva. Este mecanismo involucra solo a 
las estreptograminas B (quinupristin), por lo que la presencia de este mecanismo no implica la 
resistencia a quinupristin-dalfopristin. 
 
LINCOSAMIDAS 
 
La resistencia a lincosaminas (clindamicina) se encuentra mediada por la presencia de 
metilasas, las cuales dimetilan residuos de adenina en el rARN23S de la subunidad ribosomal 
50S. 
LINEZOLID 
La resistencia se encuentra mediada por mutaciones en la región V del rARN23S, tanto en 
SAMR como en Enterococcus resistente a vancomicina, y por presencia de bombas de eflujo 
(resistencia intrínseca en enterobacterias). Es común el surgimiento de resistencia 
intratratamiento. 
TRIMETOPRIMA y SULFONAMIDAS 
Los mecanismos de resistencia pueden dividirse en cromosómicos y plasmídicos. 
En los mecanismos cromosómicos la resistencia a trimetoprima está dada por mutaciones en 
el gen dfr, que determinan una mayor expresión de la enzima dihidrofolato reductasa o 
enzimas con menor afinidad por el ATB; mientras que, la resistencia a sulfonamidas consistiría 
en mutaciones en el gen folP (dihidropteroato sintasa), resultando en una menor afinidad del 
ATB por la enzima mutada. 
Otros mecanismos incluyen la sobreproducción del ácido para-aminobenzoico (PABA) y 
alteraciones en la permeabilidad de la membrana celular. 
En los mecanismos plasmídicos la resistencia a ambos ATB se da por la incorporación de 
genes, que codifican enzimas alternativas a las enzimas blanco cromosómicas. Así la 
incorporación de genes sul confiere resistencia a sulfas, y los genes dfr confieren resistencia a 
trimetoprima. 
 
 
 
RIFAMPICINA 
La resistencia antimicrobiana surge rápidamente si la droga es utilizada en monoterapia, y se 
debe a mutaciones puntuales o deleciones en el gen rpoB, codificante de la subunidad β de la 
enzima RNA polimerasa. 
NITROFURANTOÍNA 
Este ATB necesita de la reducción enzimática dentro de la célula bacteriana, por lo tanto, la 
resistencia deriva de la inhibición de la enzima nitrofurano reductasa, resultando en una 
disminución en la producción de derivados activos. 
CLORANFENICOL 
La resistencia a cloranfenicol se encuentra asociada a reducida permeabilidad, mutación 
ribosomal y actividad enzimática por acción de la enzima acetiltransferasa. Este último, 
también se asocia a la resistencia de otros antibióticos, tales como tetraciclinas. 
TETRACICLINAS 
Los mecanismos de resistencia se deben a: mutaciones puntuales en el ARNr, presencia de 
bombas de eflujo, baja permeabilidad e inactivación enzimática por el gen tet, el cual codifica 
para una proteína que en presencia de Nicotiamida-Adenina Dinucleótido fosfato (NADPH) y 
oxígeno modifica la droga.