Semiología Endocrina 2 - Tipos de diabetes

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Semiología II Solemne 3 Clase 16 25/11/2021 
Semiología del Sistema Endocrino II 
 
INTRODUCCIÓN 
 
Caso clínico 
 
Pedro M.S. 
- 68 años / Abogado Penalista 
- DM2 NIR, 5 años de tratamiento (Metformina Liberación Prolongada 1 g/día (1 
comprimido) + dieta no cumplida), Tendinopatía aquiliana izquierda crónica con 
rehabilitación incompleta, de un par de décadas al menos evolucionando. 
- Además tiene otros temas locomotores: una lumbalgia crónica probablemente por 
espondiloartrosis lumbar y una artrosis de rodilla que está moderadamente 
avanzada. 
- Actividad Física limitada a trayectos cortos de marcha (máx 5 min x 4v/día, Lunes a 
Viernes + ocasionalmente caminata de 20-30 min/día Sábado o Domingo) 
- Consulta para reiniciar programa de tratamiento 
● Items específicos a buscar al Examen Físico 
● Complicaciones esperables en estas condiciones? 
 
 
En este escenario la pregunta es: ¿Cómo nosotros intervenimos a Pedro?, ¿Qué es lo que 
nosotros tenemos que hacer con Pedro?, ¿Qué es lo que tenemos que saber de Pedro para 
poder dejarle indicaciones de tratamiento?, para poder decirle “Pedro tu enfermedad ha 
avanzado tanto/cuanto, es esperable que haya complicaciones de algún tipo en estas 
condiciones” y a partir de eso qué es lo que deberíamos buscar. Qué ítems e hitos deberíamos 
específicamente ir a buscar en el examen físico para poder adelantar qué tipo de daño 
sistémico hay en relación a la DM2 que está en estas condiciones de cuidado y tratamiento. 
Entonces, ¿A dónde nos vamos a dirigir?, ¿Qué preguntas le vamos a hacer?, ¿Qué vamos 
a ir a buscar al examen físico y eso en qué está fundamentado? ¿Por qué vamos a ir a buscar 
estas cosas? De eso se trata esta clase. 
 
GENERALIDADES 
 
Al profe le interesan mucho estas definiciones 
Diabetes: 
- “Enfermedad metabólica con eliminación excesiva de orina, adelgazamiento, sed 
intensa y otros trastornos metabólicos” (RAE). 
 
● Ojo con esta definición que es de la Real Academia Española, la cual explica 
de alguna manera bien poco difundida en la literatura médica porque nosotros 
tenemos más diabetes que la diabetes mellitus o porque otras enfermedades 
que no tienen nada que ver con el manejo del metabolismo de los hidratos de 
carbono se consideran diabetes también. 
● En esa definición cabe perfectamente la Diabetes Mellitus y Diabetes Insípida 
central; la Diabetes Insípida Nefrogénica. Entonces por lo tanto, nosotros 
tenemos en estas condiciones un marco conceptual que al hablar de 
“Diabetes” nos estamos refiriendo a muchas más cosas que a la alteración del 
metabolismo de los hidratos de carbono en términos de la definición. 
● Y acá hay que ser cuidadosos con una cosa porque lo más seguro es que de 
aquí en adelante cada vez que usted escuche o cada vez que usted maneje el 
término “Diabetes”, no se va a estar refiriendo a este concepto, a este 
paraguas amplio donde caben varias de estas enfermedades metabólicas, si 
no que se va a estar refiriendo al siguiente concepto que es el concepto de 
“Diabetes Mellitus” 
 
Diabetes Mellitus: 
 
Ambas de las siguientes definiciones acotan el concepto de “Diabetes” a un problema que 
está caracterizado por una alteración al metabolismo de los hidratos de carbono o de la 
relación de los niveles de glucosa y los niveles de insulina y su capacidad de utilización en el 
cuerpo, en términos de la cantidad de azúcar y en la cantidad de insulina que se necesita 
para mantener un metabolismo correcto de la glucosa o mantener la glicemia. 
 
 
 
- “Enfermedad crónica que aparece cuando el páncreas no produce insulina suficiente 
o cuando el organismo no utiliza eficazmente la insulina que produce. El efecto [...] es 
la hiperglicemia” (OMS). 
● La OMS agrega que es una enfermedad de curso crónico, tiene la idea de que 
es de larga evolución y que no mejora. Aquí hay una diferencia y una 
discrepancia con la definición de la Asociación Americana de Diabetes (ADA). 
● Entonces, hay una enfermedad que está relacionada con el metabolismo de 
hidratos de carbono, que tiene relación con los mecanismos de control de la 
glucosa, particularmente del efecto insulínico por defecto de la producción de 
insulina o por incapacidad de la utilización de la insulina en términos 
metabólicos y que es de curso crónico, y por lo tanto que es irreversible como 
concepto. 
- “Un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglicemia, resultante 
del defecto en la secreción de la insulina, de su acción o ambas” (ADA). 
● Ojo que aquí estamos hablando ya de un fenómeno que no tiene que ver con 
la sintomatología que hay detrás. Si no que tiene que ver con la evidencia de 
la alteración del metabolismo de los hidratos de carbono y de la insulina, que 
están directamente relacionados. 
 
Sobre las definiciones, no es imprescindible que ustedes conozcan o reconozcan que 
definición es de cada uno (OMS o ADA). Lo que si le interesa al profe es que si de aquí en 
adelante hablamos de “Diabetes” a secas, nos vamos a estar refiriendo a la Diabetes Mellitus. 
En el uso común en el lenguaje médico el concepto “Diabetes” hace referencia a la Diabetes 
Mellitus. Cuando hablemos de Diabetes de algún otro tipo como por ejemplo la Diabetes 
Insípidas o de cualquier otro tipo, le vamos a poner apellido, entendiendo que eso es un vicio 
en el lenguaje porque el concepto de Diabetes en el lenguaje es muchísimo más amplio. 
 
Epidemiología 
 
En el sitio de la OMS pueden encontrar esta publicación que se llama “Diabetes Factsheet”, 
es la publicación de hechos acerca de la diabetes y esta es la última actualización, de Enero 
del 2015, es un poco antigua y es probable que haya una actualización de varias cosas pronto, 
porque los conceptos que vamos a revisar no han cambiado durante los últimos 5-10 años. 
No sería raro que en un periodo corto aquí al próximo año o 2-3 años más, probablemente 
antes de que ustedes salgan de la escuela, haya modificaciones de los conceptos, 
definiciones y eventualmente los criterios de diagnóstico. 
 
El Data Factsheet del 2015, nos da un par de datos que nos ayuda a comprender la magnitud 
del problema: 
● Prevalencia en el 2014: 9% en mayores de 18 años. 
○ Con la población de ese momento, eso significaba que había 350 millones de 
personas en el mundo que estaban con diabetes. 
○ Hoy día ese número debe estar sobre los 400 millones de personas viviendo 
con Diabetes en el mundo 
○ Ojo que esta es la población mayor de 18 años, no la población total. 
○ Es una cantidad muy grande de personas, nosotros de casi las 20 millones de 
personas que somos en este país, la población adulta debe estar por sobre o 
quizás alrededor de los 15 millones de personas. Lo que significa que tenemos 
al menos un millón y fracción de personas adultas Diabéticas en Chile. 
○ Se calcula que de esa población, al menos el 50% no está diagnosticado 
○ Por lo tanto, es muy importante hacer búsqueda activa de esta condición, 
porque estos pacientes son personas que en una proporción mayor están 
caminando por la calle sin conocer su estado de enfermedad. 
○ La Diabetes es una enfermedad que como vamos a ver tiene repercusiones 
grandes, profundas y severas en el estado de salud de las personas, en el 
estado de salud de los familiares directos de estas personas y además tiene 
una repercusión en el sistema sanitario que es gigantesca. Tanto es así que 
esta enfermedad, como la mayor parte de las enfermedades que están en una 
condición relativamente similar, está incluida dentro del plan AUGE para poder 
hacer labor en términos preventivos sobre la capacidad del sistema de evitar 
las complicaciones. Nos interesa que las personas no tengan Diabetes o que 
no se compliquen de la Diabetes, porque las complicaciones de la Diabetes 
son extremadamente caras, en términos económicos para todo el sistema 
sanitario y para la economía del país finalmente, más alláde la economía 
individual que se ve profundamente afectada. 
● La diabetes durante los últimos siglos se ha considerado una enfermedad de “gente 
rica”, ojo con ese concepto porque ese concepto lo van a encontrar probablemente en 
los textos antiguos y dentro de los textos antiguos probablemente también está el texto 
de semiología de Alejandro Goic. Se refieren a que es una enfermedad de “gente rica” 
con que en los países pobres históricamente ha sido muy escasa, porque la gran 
mayoría de los pacientes que tienen Diabetes Mellitus, tienen una enfermedad que 
está relacionada a un exceso de ingesta calórica diaria y por lo tanto, los países pobres 
que son países de bajos ingresos, la malnutrición se da por defecto; se da por la 
incapacidad de generar aportes calóricos proteicos totales en un día, versus los países 
ricos que tienen un aporte de ingesta calórica proteica que es mucho mayor. 
○ Es importante el concepto de que ERA una enfermedad de países ricos porque 
actualmente la diabetes al igual que la malnutrición por exceso, son un 
problema mayor en los países pobres que en los países ricos. Esto 
probablemente tiene muchos aspectos que tienen que ver no solamente con 
la transición cultural sino también tienen que ver con la transición de la 
evolución humana. Hoy día nosotros tenemos capacidad suficiente (agrícola-
industrial) para poder repartir comida básicamente a todas partes, con 
excepciones muy contadas que hay lugares muy específicos donde sigue 
habiendo problemas de malnutrición por exceso en términos poblacionales 
como son algunos países que tienen condiciones sociopolíticas que los 
mantienen restringidos como es el caso de Cuba y Corea del Norte. Por otro 
lado, tenemos lugares que tienen problemas socioeconómicos y problemas de 
desarrollo de industria como son la zona que está en el cuerno de África, donde 
hay zonas poblacionalmente muy extendidas donde sí hay malnutrición por 
defecto, que tienen que ver con condiciones geográficas y también con 
condiciones ambientales (largas sequías, condiciones políticas como guerras 
civiles, etc) pero son lugares muy específicos (zonas de Etiopía, Somalia, al 
otro lado del mar rojo, etc) donde la incidencia de Diabetes Mellitus es muy 
baja. 
○ En todos los demás países de ingresos medios o bajos, el aporte calórico está 
normalizado. 
○ Lo que comemos está normalizado por exceso en el resto del mundo 
occidental, en el mundo desarrollado y/o en los países de mayores ingresos. 
○ Por lo tanto esta idea de que la Diabetes es una enfermedad de países pobres 
se ha ido rápidamente perdiendo en el tiempo porque hoy día los países de 
menos ingresos tienen la misma incidencia de Diabetes Mellitus que los países 
de ingresos mayores. Y tienen también más o menos la misma prevalencia 
pero con una diferencia fundamental, en los países de menores ingresos se 
mueren más personas por Diabetes. Los países de ingresos mayores tienen 
igual cantidad de diabéticos, pero son pacientes que están mejor cuidados, 
más conscientes de su enfermedad y por lo tanto, tienen una menor 
mortalidad. 
○ 1.5 millones de muertos directamente por Diabetes Mellitus (Carga Atribuible 
de Enfermedad; CAE). En concepto de CAE es paralelo al concepto Carga 
atribuible de Mortalidad, cuánta gente se muere por tener Diabetes (por efecto 
directo y complicaciones de la Diabetes) y no atribuibles a fenómenos 
paralelos como la obesidad, el sedentarismo, la dislipidemia, Hipertensión 
Arterial, etc. 
○ El 80% de esos 1.5 millones de muertos pertenecen a países de ingresos 
medios-bajos. 
○ Por lo tanto, tanto en los países como en las comunidades donde la condición 
socioeconómica es más precaria; la incidencia, la prevalencia y las 
complicaciones de Diabetes Mellitus son peores. Si ustedes van a a ser 
médicos que van a trabajar en lugares donde la condición socioeconómica es 
menos favorable, es más importante que conozcan y reconozcan el problema 
e intervengan el problema desde la perspectiva, primero fisiopatológica, 
secundariamente epidemiológica y terciariamente individual de cada usuario. 
 
Alumno (Camilo): Como en la percepción medieval de la gota 
Profe: Claro, no es muy distinto porque tiene que ver fundamentalmente con el aporte de 
nutrientes y de donde están saliendo esos nutrientes. Efectivamente como dice Camilo y esto 
es algo de la historia de la medicina, la enfermedad por cristales de ácido úrico está muy 
relacionado con la ingesta de proteína animal (por la cantidad de purinas que se obtienen de 
las células animales), efectivamente estos sujetos que padecían de gota eran los sujetos más 
pudientes de alguna manera, ya que podían comer carne regularmente. La mayor parte de la 
gente no lo hacía. Hoy en día, es una cuestión históricamente excepcional la ingesta de carne 
por el hecho de cómo está masificada. 
 
Diabetes en Chile 
Estos son datos de la encuesta nacional de salud 2009-2010. Son datos antiguos, la encuesta 
de salud 2016-2017 tiene datos son marginalmente diferentes a estos, el trabajo estadístico 
y los resultados finales de esa encuesta tenían que estar el año pasado pero desde el estallido 
social se suspendió el trabajo, y no se han publicado los resultados finales, solamente 
tenemos los resultados preliminares por lo tanto, los datos que se presentan aquí son los 
“trabajados y bien entendidos” que tenemos: 
● Prevalencia 9.4% global: la prevalencia de Diabetes en Chile es básicamente igual 
que en todo el mundo, con una ligera mayor proporción en mujeres (10.4%) que en 
hombres (8.4%), probablemente tiene que ver con los niveles educacionales y de 
actividad física que lamentablemente en mujeres son algo menores que en hombres, 
por lo tanto, son factores que llevan a tener un mayor nivel de Diabetes a mujeres. 
● Directa relación con nivel educacional 
○ Prevalencia en educación 
básica incompleta: 20.5% 
○ Prevalencia en educación 
media completa: 6.2% 
Esto es tremendamente importante, el nivel 
educacional alto es un factor protector de la 
Diabetes o el nivel educacional bajo, de 
acuerdo a la descripción de la OMS que es 
menos de 8 años de escolaridad completa 
(educación básica incompleta), es un 
tremendo factor de riesgo para tener diabetes 
Mellitus, la prevalencia es de más del triple en 
aquellos sujetos que no terminaron la 
educación básica versus aquellos sujetos que 
terminaron la educación media. 
Esto es un factor relevante porque esto significa que los niveles de escolaridad son un factor 
protector. Lo que es una razón más para que potenciemos la escolaridad como medio de 
cuidado de la salud. Las personas que tienen mayor escolaridad entienden mejor el mundo, 
su propio cuerpo, su propia vida y además tienen la opción de realizar actividades laborales 
que son mejor remuneradas, y eso implica que tienen la posibilidad de trabajar menos horas 
por día, y además eso implica la posibilidad que tienen de tomar mejores decisiones respecto 
de su salud. Entonces el factor educacional es fundamental. 
 
Síndrome metabólico en Chile 
● Prevalencia 35.3% global 
○ 41.7% hombres / 31% mujeres 
○ Ed <8á = 47.8% // Ed >12á = 26.4% 
Este dato del síndrome metabólico es un dato que es bien interesante porque el síndrome 
metabólico es de alguna manera la puerta de entrada a la Diabetes, son una serie de 
condiciones de estados metabólicos y fisiológicos alterados que son el paso predecesor a la 
diabetes en la mayor parte de los casos. Por lo tanto, es interesante saber cuánta gente tiene 
síndrome metabólico. 
A este mismo corte se considera que el síndrome metabólico en Chile es de 
aproximadamente un 35.3% de los adultos, de nuevo hay mucho mayor de prevalencia en 
sujetos con menos escolaridad versus sujetos con mayor escolaridad. Acá hay un dato bien 
interesante; los hombres tienen mucho mayor síndrome metabólico que las mujeres, es 
significativa la diferencia un 10% más. Perolos hombres tienen menos diabetes, eso significa 
que hay algo que ocurre con los hombres que teniendo más “estado prediabético” progresan 
menos a Diabetes. Probablemente ese algo es la actividad física (no es una condición que 
esté tajantemente definida), los hombres tienen mayor actividad física por lo tanto, a pesar de 
que tienen más criterios y en términos poblacionales tienen más síndrome metabólico, esos 
hombres progresan más lento a la Diabetes y eventualmente se mueren antes de otra cosa. 
 
Mortalidad por ECV 
● 35% de eventos cardiovasculares son atribuibles a Diabetes Mellitus, es decir, de 
todas las personas que tienen infartos si sacáramos la Diabetes 1 ⁄ 3 no se infartaría. 
La enfermedad Cerebrovascular en el diabético es más frecuente y es peor en avance 
que en la población general 
● RR de enfermedades Cardiovasculares 1.76. La enfermedad Cardiovascular es peor 
en el Diabético que en la población general pero la enfermedad Cardiovascular tiene 
varias características que son “diferenciadoras” respecto de las otras causas de 
enfermedad cardiovascular. Una de las fundamentales es que la enfermedad 
cardiovascular en el diabético en general produce múltiples eventos de menor 
magnitud; producen más infartos más chicos que en sujetos que no tienen diabetes, 
donde se producen menos infartos en cantidad pero en general de más compromiso 
miocárdico (comprometen una masa miocárdica mayor). En general, el paciente 
diabético que se infarta del corazón no muere por un infarto. 
● RR de enfermedades cerebrovasculares 2.26. El diabético se infarta más del cerebro 
y esto tampoco lo mata, es una enfermedad que deja muchas secuelas de por medio. 
Por lo tanto, hay que ser bien cuidadosos con que, como y cuanto evaluamos de cada 
parte también porque cada uno tiende a sesgar la evaluación al problema 
cardiovascular cuando el problema cerebrovascular es mayor en el diabétic, es más 
prolongado en el tiempo y deja más secuelas. 
 
Costo de la Diabetes 
 
Estos datos tienen que ver con cuanto gasta el sistemático. Al año 2013 el cálculo del costo 
de la diabetes era de $245 mil millones de dólares por año, es un número que ni siquiera 
tienen traducción en plata Chilena porque tiene muchos ceros. De los cuales $176 mil 
millones de dólares sin costos médicos, son costos directamente sacados del bolsillo o del 
paciente o del sistema de los aseguradores públicos o privados para poder pagar la Diabetes 
y $70 mil millones corresponden a pérdida de productividad, es decir, plata que se dejó de 
ganar (plata pérdida) porque ese sujeto no estaba trabajando ni produciendo, el sujeto era 
incapaz de mantener la producción de su actividad laboral. Estamos hablando de niveles de 
plata que son ridículamente grandes. 
 
Fisiología de la glicemia 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Recordatorio de la fisiología de la glicemia: Cuando nosotros partimos desde un estado de 
ayuno y tenemos ingesta alimentaria, esta va a pasar por varios procesos: 
1. Degradación: se produce desde la masticación hasta la actividad enzimática 
intestinal 
2. Absorción: De esos nutrientes. Particularmente con los hidratos de carbono se va a 
producir durante la fase absortiva, un aumento progresivo de las concentraciones de 
glucosa en sangre. 
3. Hiperglicemia postprandial, es decir, que está en relación al proceso de absorción 
después de la alimentación. Esto es normal, nos ocurre a todas las personas en 
directa proporción a la cantidad y a la calidad de los hidratos de carbono consumidos. 
Obviamente que no va a ser igual la hiperglicemia post prandial si yo como un pedazo 
de carne magra con ensalada a si yo como un pedazo de torta de tres leche con un 
vaso de coca cola, los niveles de glucosa en sangre van a ser muy diferentes en esas 
dos condiciones. 
4. Respuesta de insulina: en él momento en que se comienzan a elevar las 
concentraciones de glucosa en sangre empieza a producirse un fenómeno de 
respuesta insulínica; empiezan a subir los niveles de insulina en relación al aumento 
de los nive de glucosa, son fenómenos que son paralelos. 
5. Euglicemia: la consecuencia de este aumento progresivo de la glucemia y de la 
insulina en forma pareja, es que la glucosa va a pasar del compartimento 
primariamente lumen intestinal al compartimento intravascular y después del 
compartimento intravascular al compartimento intracelular. Va a haber un tránsito del 
intestino a la célula y el depósito de glucosa en sus reservas metabólicas celulares va 
a permitirnos volver a un estado de glicemia normal, de euglicemia. 
 
En resumen: 
Alimentación → Degradación → Absorción → Hiperglicemia post prandial → 
Respuesta de insulina → Euglicemia 
 
En la medida que nosotros estamos en ayunas y empiezan a prolongarse las horas de ayuno 
desde la última comida, la actividad metabólica de la célula va a tener un consumo continuo 
de glucosa, lo que va a producir progresivamente una disminución de los niveles de azúcar 
en sangre primero y de las reservas fundamentalmente hepáticas de glucosa. Se va a 
empezar a producir entonces una caída progresiva de los niveles de glucógeno hepático que 
va a estar manteniendo los niveles de glucosa en sangre y, cuando llegue a cierto punto, 
entonces se van a gatillar respuestas hormonales que están relacionadas a la disminución de 
los niveles hepáticos de glucosa. 
 
Se va a producir entonces una hipoglicemia relativa, esto va a gatillar hormonas de contra 
regulación (particularmente catecolamina, glucagón y cortisol, y a posterior también hormona 
del crecimiento), esta respuesta va a producir un proceso de glucogenólisis y 
gluconeogénesis para poder volver a niveles normales de glicemia. 
Nuestro problema se va a centrar en hiperglicemia postprandial, la respuesta insulínica y la 
posterior euglicemia. 
No vamos a detallar la insulina como célula ni sus mecanismo 
de secreción, porque lo vieron en fisiología. Pero lo que sí me 
interesa es que tengan una imagen de la estructura molecular 
de la insulina. En la imagen tenemos un gránulo secretor de la 
célula beta del islote pancreático (el círculo), donde tenemos la 
cadena polipeptídica que es la insulina (cadena roja), el péptido 
C que es una parte de la estructura de la insulina, y una 
evidencia de que esta molécula (la insulina), tiene una estructura 
proteica o polipeptídica que es cortada dentro del gránulo de 
secreción, por lo que cada vez que se produzca una molécula 
de insulina, se produce una de péptido C. 
El péptido C tiene una cinética de degradación de orden 0, eso 
quiere decir que la degradación del péptido C tiene un ritmo 
continuo, no se modifica por sus concentraciones. Por lo tanto 
lo mejor para poder medir la secreción de insulina, es medir el 
péptido C, porque es un péptido inerte, la insulina se utiliza y no 
se puede medir la insulina activa vinculada a sus receptores, por 
lo que al medir insulina no permite tener la medida de la secreción (mide secreción menos 
uso), pero el péptido C permite medir el grado de secreción directamente. 
Además la insulina antes de clivarse tiene una estructura que se 
parece a otra estructura que tiene una cadena polipeptídica con 
14-16 aminoácidos llamada la sección, cadena, o segmento D. 
La estructura idéntica a la proinsulina, pero además con el 
segmento D, es el factor de crecimiento similar a la insulina o 
insulin-like growth factor. 
 
Hormonas de contrarregulación 
Hay una serie de hormonas que se contraponen a la acción hipoglicemiante de la insulina, 
llamadas hormonas de contrarregulación, estas son: 
- Glucagón 
- Cortisol 
- Adrenalina y noradrenalina 
- Hormona del crecimiento: En los adultos tiene un rol fundamentalmente relacionado 
al metabolismo energético y no al crecimiento 
Estas hormonas aparecen en medida que los niveles de azúcar bajan en el plasma, para 
poder mantener los niveles de azúcar en un cierto rango. Este rango es entre 4-5 mmol/L, 
estoes entre 70-90 mg/dl. 
 
 
- En la medida en que los niveles de azúcar van bajando por consumo, vamos a tener 
una respuesta de varios sistemas, particularmente del SNA, su rama simpática y el 
sistema endocrino, que van a responder para poder señalizar la necesidad de una 
persistencia de niveles de glucosa dentro de ciertos grados. 
 
 
 
 
Esto es fundamental porque nosotros 
tenemos un consumo continuo de glucosa 
desde el tejido nervioso y los eritrocitos, los 
cuales son tejidos que no tienen una 
capacidad significativa de metabolismo de 
grasas, por lo que requieren el metabolismo 
anaeróbico del azúcar. 
Las neuronas no son células que tengan una 
gran cantidad de mitocondrias en general, el 
problema con la neurona es que tiene axones 
que pueden llegar a medir metros de 
longitud, y por lo tanto, una parte de la célula, 
que es el núcleo, en donde están las mitocondrias, puede mantener un metabolismo aeróbico; 
pero todo lo que ocurre en el axón, que es igualmente importante que lo que ocurre en el 
núcleo, requiere de metabolismo anaeróbico, porque no hay mitocondrias en el axón, por lo 
tanto, para mantener la transmisión sináptica y la despolarización, se requiere la presencia 
persistente de azúcar. 
 
Los eritrocitos no tienen mitocondrias. 
 
Las células musculares en reposo tienen un gasto energético mínimo. El músculo gasta 
energía cuando se usa. Las células musculares tienen 2 tipos fundamentalmente en término 
histológico: las que tienen muchas mitocondrias (tantas que la célula se ve roja), versus las 
que tienen pocas mitocondrias, pero igualmente durante el reposo mantienen un metabolismo 
que es aeróbico. Distinto es durante la actividad. 
 
Este gráfico (el de la imagen de arriba): 
● Negro al centro es la glucosa en sangre. Esta curva negra tiene un comportamiento 
casi idéntico a la línea verde, que es de la insulina plasmática. La línea verde está 
suavizada. 
○ Esto significa que hay muy pocos factores, además de la glucosa plasmática, 
que modifiquen el comportamiento y la concentración de insulina. En otras 
palabras; más azúcar más insulina, menos azúcar menos insulina. 
○ Curva de glucagón (amarilla), es exactamente recíproca a la curva de la 
insulina. 
■ Significa: Más azúcar, menos glucagón; menos azúcar, más glucagón. 
○ La concentración de glucagón e insulina en plasma están directa y 
exclusivamente comandadas por los niveles de glucosa en plasma. 
○ 
○ En horas de ayuno, a medida van pasando las horas de ayuno, los niveles de 
azúcar se mantienen en cierto rango, fundamentalmente a expensas de la 
liberación de glucosa en el hígado. Este período dura 4 horas después de 
comer. 
○ Después de 4 horas se produce una progresiva caída de los niveles de azúcar 
que en un punto se estabiliza, puesto que aparecen las hormonas de 
contrarregulación (glucagón, cortisol, adrenalina, noradrenalina, hormona del 
crecimiento) que producen un cambio en el manejo energético del cuerpo en 
general. Cuando nosotros tenemos una mayor cantidad de azúcar disponible, 
todas las células metabolizan más azúcar; pero en la medida en que los niveles 
de azúcar van cayendo, y aparecen las hormonas de contrarregulación, parte 
de la señalización implica sacar más glucosa del hígado, pero también 
empezar a producir otras fuentes energéticas para que las células que solo 
pueden metabolizar azúcar se mantengan metabolizando azúcar, y las células 
que pueden metabolizar otros sustratos, metabolicen otros sustratos y no se 
coman el azúcar que el tejido nervioso y los eritrocitos necesitan. Ahí entra en 
juego la hormona del crecimiento, que no hace que suba la azúcar, hace que 
el músculo y el tejido adiposo (2 tejidos más masivos de masa), metabolicen 
otra cosa. (particularmente el metabolismo de las células musculares, ya que 
el tejido adiposo tiene un metabolismo muy bajo. 
○ Este fenómeno de estabilización de la glicemia tiene que ver con la aparición 
de las hormonas de contrarregulación y el cambio en la disponibilidad 
energética y el cambio en el sustrato energético periférico, de manera tal que 
los niveles de azúcar deberían estabilizarse después de 12 o hasta 24 hrs de 
ayuno en ese nivel. 
 
En la medida que baja la azúcar, baja la insulina, pero empiezan a subir las hormonas de 
contrarregulación, aparecen otros sustratos energéticos en el plasma, que son consecuencia 
de las señalizaciones de contrarregulación, y los tejidos periféricos utilizan cada vez menos 
azúcar, ojalá llegando a cero, para dejar disponible el azúcar para el sistema nervioso y los 
eritrocitos. 
 
 
 
INSULINORESISTENCIA 
 
Es un concepto que tiene 
que ver con la incapacidad 
de generar el efecto 
hipoglicemiante 
relacionado a la insulina, es 
decir, sube el azúcar, sube 
la insulina, y no se produce 
la euglicemia relacionada a 
la presencia de insulina. 
 
 
Sube el azúcar, sube la 
insulina, y el azúcar no baja. 
 
Paper: 
● Desde hace 85 años. 
● Se origina el concepto de insulinoresistencia. 
● Se origina la idea de que la diabetes mellitus no es un problema de la insulina 
necesariamente. 
○ Hasta ese momento se creía que era un problema de insulina (el cuerpo deja 
de hacer insulina por alguna razón, y por lo tanto, como no hay insulina 
disponible, no se puede producir hipoglicemia. Hasta ese momento se 
reconocía a la insulina como EL comando hipoglicemiante. 
● Experimento n°2 
○ 4 sujetos. 
○ Hay 2 sujetos diabéticos (gráficos) 
■ Al sujeto 3 se le hace una medición seriada de glicemia en el tiempo. 
Llega con una glicemia ~150 mg/dL, y se hace una comparación de la 
glicemia venosa (central), versus glicemia capilar (hemoglucotest si 
queremos). A este sujeto se le administra una carga de glucosa y se 
mide el comportamiento de la glicemia después de administrarle una 
carga de glucosa. El comportamiento de ambas glicemias (venosa y 
capilar) se elevan progresivamente en el tiempo (y después se 
estabilizan). A este mismo sujeto se le repite el mismo experimento, 
pero además se le administran 5 unidades de insulina, las cuales se 
calculó que era necesario para poder controlar esa carga de glucosa 
que se estaba administrando. Y el resultado de esto, es que cuando se 
le administra glucosa + insulina, el comportamiento de la gráfica es casi 
idéntico al caso anterior. (ambas respuestas son casi las mismas) 
■ Al sujeto 4, se le aplica el primer experimento (se le administra 
glucosa), el comportamiento no fue distinto al sujeto anterior (ascenso 
de glicemia capilar y venosa). En un segundo día se le repite el 
experimento administrando glucosa e insulina. Tenemos una caída 
muy significativa de la glicemia venosa, que tiende a normalizarse en 
el tiempo, pero con una glicemia venosa/central que es más baja que 
al principio, cosa que no ocurrió en los otros casos. El comportamiento 
de la glicemia capilar, si bien tiene una curva similar en el tiempo, tiene 
un ascenso muy significativo de la concentración de glucosa en el 
tejido, o sea, en los capilares. Eso significa que hay algo de la insulina 
que está haciendo que la glucosa se vaya a los tejidos y salga de la 
circulación central. Y ese algo no es solo la insulina, ya que al otro 
sujeto le dimos insulina y no tiene ese comportamiento. 
 
● Discusión: “Como he dicho, creo que es probable en aquellos casos de diabetes 
mellitus que son insulino-sensibles, la causa de la enfermedad es la deficiencia de 
insulina; en tanto, en aquellos casos que son insulino-insensibles, la causa de la 
enfermedad no es la falta de insulina, sino que la restricción de un factor sensibilizante 
desconocido”. 
 
 
Fisio y fisiopato de diabetes 
 
 
Insulina tiene un receptor, que es una proteína tetramérica, tiene 4 subunidades (2 alfa (se 
unen a ligando) y 2 beta (transmembrana, actividad reguladora sobre ruta metabólica tirosina 
quinasa). Son proteínas que regulan alostéricamentela actividad de otras proteínas 
intracelulares para generar una cascada de señales, la cual no tiene relación con la presencia 
de 2dos mensajeros, sino que con la activación, desactivación y modificación de la afinidad 
de otras proteínas intracelulares. 
 
- Proteína receptora de insulina 
- Subunidades beta activan la proteína sustrato del receptor de insulina (IRS en 
inglés) 
 
Cuando se activa la IRS, se activa una cascada de cinasas intracelulares de las cuales hay 2 
importantes de conocer que son la fosfatidil inositol 3 quinasa (Pi 3-cinasa) y la quinasa de 
tirosina A (AKT-aparece en unos textos como protein cinasa B). Entonces se activa el receptor 
de insulina, la iRSs, Pi 3-cinasa y AKT, esta cadena es importante porque AKT está 
involucrado en diversas vías metabólicas, y dependiendo de la secuencia de activación de 
proteínas será el efecto de la AKT (por ejemplo en metabolismo energético, mecanismos de 
hipertrofia) 
Si tenemos la AKT como una proteína nodo que cruza diversas rutas metabólicas, lo que 
tiene que hacer es activar una secuencia de proteínas por debajo. La AKT tiene regulación 
alostérica (regulación de actividad enzimática en un sitio distinto al sitio activo), por lo tanto 
acá no se está en contacto con el sitio activo sino que modificamos la actividad del sitio activo 
por uno o por otra proteína intracelular. Al activarse la AKT, se hace afin a cierta proteína y 
no a otra, y cuando la IRS activa a la Pi 3 cinasa, la cual activa a la AKT en esa secuencia, 
se producirá la activación de proteínas efectoras que son los efectos finales de la activación 
del receptor de insulina, que son las que tienen efecto metabólico. 
Una proteína del citoesqueleto que es capaz de movilizar vesículas que tienen en su 
membrana receptores glut-4 (yo no le hago nada al receptor GLUT 4, sino que activo el 
citoesqueleto para que este mueva su vesícula a la membrana, se fusionen y exponga los 
receptores glut4, entonces voy a translocar receptores GLUT . Y por otro lado, e igualmente 
importante la activación de la AKT produce la activación de eNOS (óxido nítrico sintetasa 
endotelial), por lo tanto cuando yo activo el receptor de insulina con insulina, lo que voy a 
hacer es activar esta secuencia de proteínas IRS, pi 3 cinasa, AKT, traslocación de receptor 
GLUT 4 y con eso vasodilatación (los dos fenómenos de forma paralela). Esto es importante 
porque no todas las células son sensibles a la insulina, hay pocas poblaciones celulares 
sensibles pero una gran parte de la masa corporal son sensibles. 
Fundamentalmente en: Hepatocito, adipocito, miocito y las células endoteliales que 
están en esos tejidos. 
Para guardar azúcar se necesita que el tejido tenga una gran cantidad de accesos 
disponibles, ejemplo. yo tengo una sala con 100 sillas de las cuales me piden ocuparlas en 
el menor tiempo posible, si hay una puerta que pasa una persona por minuto, si abro la puerta 
me demorare 100 minutos en llenar la sala, por lo que pongo más puertas (receptores GLUT 
4) y también el flujo de gente a 10 personas por minuto (glucosa) y en este contexto disminuirá 
el tiempo de llenado. Se calcula que aproximadamente un 40% de la capacidad 
hipoglicemiante no depende de la densidad de receptores GLUT 4, sino de la capacidad 
vasodilatadora de los tejidos. Es decir el mecanismo de vasodilatación relacionado a la 
actividad de la insulina es un mecanismo muy importante para el control metabólico del 
metabolismo de los hidratos de carbono y además tiene mucho que ver en la aparición de 
complicaciones de la enfermedad. 
 
La Insulinorresistencia es la incapacidad de la insulina de generar un fenómeno 
hipoglicemiante (sube el azúcar, y con la acción de la insulina esta no baja). Es un proceso 
bioquímico está gatillado por una serie de cambios en estos mecanismos que hacen que al 
momento de activarse el receptor de insulina con la insulina disponible la cadena de eventos 
(pi 3 cinasa, akt, etc) no funcione bien, pero el receptor esté activo. Hay varias condiciones, 
particularmente estado proinflamatorio y desbalance RedOx que de alguna manera son 
consecuencia de la hiperglucemia e hipertrigliceridemia, y este fenómeno produce una 
alteración de la actividad de la proteína iRSs, haciéndola menos activa y además se 
disminuye su cantidad (se induce una proteasa de iRSs). Pero, si el receptor de insulina está 
activo va a activar a cualquier proteína que le sea afín, en principio la proteína por la que tiene 
mayor afinidad es el iRS, pero si hay poco IRS entonces lo que va a hacer la insulina es 
activar la proteína Shc (importante de la cadena de proteínas de la derecha es que incluyen 
a la proteína Ras y a la MAP- cinasa (una de las enzimas reguladoras de la replicación 
celular)). Cuando tengo un paciente que tiene incapacidad de generar activación de la ruta 
de la izquierda, pero tiene activación del receptor de la insulina, ese paciente lo que va a 
hacer es que en vez de activar el fenómeno hipoglicemiante, va a activar un fenómeno 
proliferativo en los tejidos, la insulina tiene efecto anabólico, y ese efecto anabólico es 
fundamentalmente sobre las mismas células blanco de la insulina, además tiene efecto 
anabólico sobre otras líneas celulares que no son sensibles a insulina, pero lo fundamental 
es el efecto anabólico sobre el tejido adiposo, sobre el hígado de manera bastante marginal, 
y sobre el musculo también (el problema es que hace que crezca más la grasa que el 
músculo), y por lo tanto el exceso de insulina es un fenómeno que es paralelo a esta 
incapacidad de generar hipoglicemia va a producir un fenómeno proliferativo, 
La activación de la proteína MAP-cinasa también tiene consecuencias a nivel vascular que 
es lo contrario a lo que debería ocurrir ya que no hay vasodilatación por efecto de óxido nítrico 
sino que hay vasoconstricción por activación de endotelina 1 (ET-1), el problema es que la 
azúcar no baja, este fenómeno se denomina resistencia, igual como ocurre con la resistencia 
bacteriana en la que se vencen por concentraciones (sube azúcar, subo insulina, no pasa 
nada, si aumento más los valores de insulina se logra estimular suficientemente la ruta para 
lograr captación de glucosa, esto lo logra a expensas de un trabajo metabólico para la célula 
beta que es varias veces mayor a lo normal, lo cual no será gratis para esta célula . 
Se espera que se entiendan 2 cosas: 
- La Insulinorresistencia es un fenómeno bioquímico, no es un diagnóstico. 
- Este fenómeno está relacionado con la instalación de estados proinflamatorios y 
desbalance oxidorreductor fundamentalmente gatillados por cambios en el estilo de 
vida como mala alimentación, exposición al tabaco, consumo de alcohol (aunque 
también hay condiciones crónicas que pueden desencadenarlo como tiroiditis crónica) 
(comer mucha azúcar produce inmunoresistencia por que se noquea la capacidad de 
las mitocondria de metabolizar el azúcar) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Como este fenómeno produce una incapacidad de bajar el azúcar en plasma, si los niveles 
de azúcar están altos en plasma, el páncreas dice “hay más azúcar, produciré más insulina. 
Hay menos azúcar, dejó de producir insulina”. 
Por lo tanto si los niveles de azúcar están altos, producir insulina, si estos no bajan, produzco 
una cantidad mayor de insulina. Al comer algo con mucha azúcar (como una torta tres leches) 
sucede que al ser tan elevada la cantidad comienza a pasar azúcar, se comienza a producir 
la insulina y habrá cada vez más volumen de azúcar entrando, y más insulina, este fenómeno 
se llama hiperinsulinemia compensatoria (compensatoria a la incapacidad de bajar el azúcar). 
 
En la medida que se secreta más y más insulina comienza a producir toxicidad sobre la célula 
beta causando muerte celular (se pierde masa celular por perdida apoptótica y no apoptótica, 
la no apoptótica se puede recuperar) y falla funcionaldel páncreas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Gráfico: se ve la cantidad de células beta que tiene un sujeto no diabético vs uno que sí 
es diabético. Existen diferencias importantes en la cantidad de células por clase (hacia 
arriba es mayor cantidad). Los sujetos no diabéticos tienen una masa celular de 
células beta que es significativamente mayor que los sujetos sí diabéticos. Pero si 
hacemos el análisis individual nos encontraremos con que en sujetos no diabéticos puede 
haber una cantidad muy reducida de células beta y que en sujetos sí diabéticos puede 
haber una alta cantidad de células beta. Esto significa que la cantidad de células beta por 
sí sola no es un determinante de la capacidad de secreción de insulina, porque para que 
un sujeto progrese a diabetes tiene que haber una pérdida de secreción de insulina. 
 
 
 
 
 
 
Gráfico: Se ve la sensibilidad de 
insulina vs secreción de insulina. 
Un sujeto con una tolerancia a la 
glucosa normal y que es físicamente 
activo tendrá una alta sensibilidad a la insulina y una baja secreción de insulina. Esto significa 
que el sujeto necesita muy poca insulina para disminuir la glicemia. Los sujetos sedentarios 
en cambio van perdiendo progresivamente sensibilidad a la insulina, y por tanto la 
secreción de insulina tiene que ir progresivamente aumentando también para poder 
mantener la glicemia. Estos sujetos sedentarios tienen una tolerancia normal a la glucosa, 
pero a expensas de una producción muy alta de insulina. Mientras más baja es la sensibilidad 
de insulina más alta tiene que ser la secreción para mantener la tolerancia a la glucosa. En 
la curva hacia la derecha se ve la tolerancia normal a la glucosa, y hacia la izquierda se ve la 
intolerancia a la glucosa (no se es capaz de mantener niveles normales de glucosa). 
El fenómeno de intolerancia a la glucosa es el paso posterior a la resistencia a la 
insulina. Cuando tenemos resistencia a la insulina requerimos mucha más insulina para 
mantener los niveles de azúcar normales, pero llega un momento en que la cantidad de 
insulina que producimos, a pesar de que sea mucha más de lo normal, no será suficiente para 
poder vencer la resistencia. si no podemos vencer la resistencia tendremos una progresiva 
hiperglicemia. Esto es lo que se conoce como prediabetes o intolerancia a la glucosa. Si 
desde este punto la capacidad de producción de insulina no puede subir más y empieza a 
progresivamente a bajar por la incapacidad que tiene la célula de seguir produciendo insulina 
entonces se llegará al estado clínico de diabetes. 
Por lo tanto es un fenómeno secuencial, está primero la resistencia a la insulina que es un 
fenómeno bioquímico, esta posteriormente la intolerancia a la glucosa que es un fenómeno 
bioquímico con traducción clínica, y luego está la diabetes mellitus. 
A pesar de tener resistencia de insulina se puede tener niveles de glicemias normales → si 
porque resistencia a la insulina no tiene que ver con la alteración de la glucemia, sino que 
tienen relación con los receptores de la insulina, como consecuencia de ese fenómeno hay 
niveles de glicemia postprandial elevados. Pero este fenómeno durante muchísimo tiempo 
puede no producir alteraciones de la glucemia. En la práctica no debemos esperar a que 
paciente tenga hiperglicemia ya que es signo de que el problema lleva meses o años de 
evolución. 
 
 
Gráfico: secreción de insulina vs glucosa plasmática. Sujetos: Tolerancia a la glucosa norma 
(NGT), intolerancia a la glucosa (IGT), diabetes mellitus recién diagnosticado (T2D1), DM de 
corta evolución (T2D2), DM de mediana evolución (T2D3), DM de larga evolución (T2D4). 
Cuando ya tengo niveles de secreción de insulina disminuidos, tengo niveles de glicemia que 
ya están aumentados estaré con intolerancia a la glucosa, pero la Insulinorresistencia puede 
partir antes incluso. 
 
Será más importante medir primero los niveles de insulina antes que la glucemia→ Para 
un diagnóstico precoz es mejor medir niveles de insulina, habitualmente sólo con los aspectos 
clínicos se puede llegar a definir la presencia de Insulinorresistencia. Por lo tanto, si yo me 
encuentro con este caso, debiera poder hacer intervenciones precoces aún sin saber los 
niveles de insulina del paciente. 
 
 
 
Los niveles de insulina van 
subiendo en la medida en 
que se presenta la 
Insulinorresistencia. En la 
medida que voy subiendo los 
niveles de insulina, el 
páncreas tiene mucho más 
trabajo metabólico, pero de 
alguna manera da la pelea. Y 
da la pelea hasta que llega un 
momento en que el páncreas 
es incapaz de disminuir la 
glicemia. Esta incapacidad de producir más insulina tiene que ver por un lado por la muerte 
celular (pérdida de masa celular) y por otro tiene que ver con un fenómeno funcional (falla 
funcional). Este segundo (la falla funcional), es un conocimiento de poco tiempo y hoy en día 
es un conocimiento clave para el manejo de los diabéticos: permite incluso en algunos casos 
revertir la diabetes clínica. (aún se discute si es que el paciente dejó de ser diabético o es 
diabético, pero bien controlado) 
Esto ocurre por ejemplo en personas que tienen diabetes y se someten a cirugía bariátrica, y 
luego de la cirugía quedan con control de glicemia permanentemente normal son fármacos 
¿eso significa que se les quitó la diabetes? Es muy difícil de precisar, pero hoy por 
razonamiento clínico, se dice que no (aún es diabético), solo que no necesita fármacos para 
controlar la glicemia. 
¿Por qué falla eventualmente el páncreas? 
Cada vez que se secreta insulina, junto con la secreción del gránulo (molécula de 
insulina+péptido c), va una proteína que se llama amiloide pancreático (IAPP, sigla en inglés. 
Insulin-related amyloid pancreatic protein) y este amiloide, en condiciones de secreción 
normal de insulina se integra en el intersticio y las metaloproteinasas de la matriz se la come 
y la van removiendo junto con la remoción normal de la matriz extracelular. 
*Cuando se secreta insulina, se secreta al intersticio y luego pasa al capilar. 
El problema ocurre cuando se secreta una cantidad elevadísima de insulina (varias 
veces el valor normal), la secreción de amiloide también es varias veces el valor normal y 
este amiloide se integra al intersticio a un ritmo mucho mayor que el de la degradación de la 
matriz y por lo tanto este amiloide se acumula en el intersticio y genera una barrera entre la 
membrana celular de la célula beta y la membrana celular del capilar. 
Las proteínas amiloides se llaman amiloide porque a la microscopía electrónica, la 
proteína amiloide es una proteína electrodensa (sumamente densa) y se ve idéntica al 
almidón (por lo altamente densa que es). → Como es tan densa, es muy sólida y entonces la 
barrera que genera en el intersticio que es prácticamente “impermeable” para la célula beta y 
por lo tanto la glucosa que pasa del capilar a la célula beta pasa muy lenta y llega un momento 
es que es tanta la secreción de insulina, que la célula beta nunca se entera que la glicemia 
está alta y por lo tanto la secreción comienza a disminuir progresivamente porque la célula 
beta no es capaz de detectar la hiperglicemia. 
En la medida que esta falla funcional inducida por amiloide pancreático se revierte por la 
remoción de la matriz extracelular, cuando deja de haber fenómenos de hiperglicemia (como 
en cirugía bariátrica: bypass gástrico o cuando deja de comer azúcar), esta matriz se 
normaliza y el paciente vuelve a ser insulino-sensible (porque la secreción de insulina está 
normal y porque el fenómeno inflamatorio que se produce periféricamente producto de la mala 
alimentación se revierte). El paciente vuelve a tener una secreción endógena de insulina y 
podría no requerir insulinización. 
 
¿Qué pasa con un sujeto que tiene insulino resistencia? 
Puede tener niveles de glicemia normales con presencia de insulinaelevada. (esto no está 
explícito en la tabla) 
Cuando la Insulinorresistencia progresa hasta un nivel que el páncreas no la puede resolver, 
con altos niveles de insulina se produce la intolerancia a la glucosa (línea amarilla: impaired). 
Estos sujetos que tienen intolerancia a la glucosa, lo que van a tener es un fenómeno de 
Insulinorresistencia que avanzó lo suficiente como para que a la máxima capacidad 
productora de insulina del páncreas, tenga un fenómeno de hiperglicemia postprandial 
mantenido (ojo: mantenido dentro de ciertos rangos). 
La prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) consiste en administrar 75 gr de glucosa y 
evaluar cuál es la capacidad que tiene el cuerpo de manejar esa gran carga de azúcar (no 
muy distinto de comerse una torta tres leches y tomarse un vaso de coca-cola) 
Esta gran cantidad de azúcar pasa al intestino, pero no necesita degradación, porque es 
glucosa pura, y entonces solo se absorbe. Esta gran cantidad de azúcar, lo genera es una 
avalancha de glucosa entrando y evalúa si el sistema es capaz esa cantidad de azúcar (no 
solo depende del páncreas, si no también depende de la sensibilidad de los tejidos periféricos, 
de la capacidad vasodilatadora y de la translocación de receptores) 
Se administra en tiempo 0 y luego se mide a 120 minutos y mediciones entre medio cada 30 
minutos. 
Lo normal: es que los niveles de azúcar se eleven algo, pero que después a los 120 minutos 
ya deberían estar bajo los 140 mg/dL (equivalente a 7 mmol/L) 
Los niveles de insulina habitualmente deberían tener el comportamiento que está acá (tabla 
derecha, línea verde). Pero, si hay insulino resistencia, los niveles de insulina pueden estar 
en el amarillo y lograr controlar la glicemia. 
Si la insulina progresa y se llega a la capacidad máxima de producir insulina, al administrar 
glucosa, el comportamiento de la glicemia va a ser más o menos similar en un principio a la 
curva amarilla (tabla izquierda). Pero si esta insulino resistencia progresa, esa gran 
producción de insulina ya puede ser insuficiente para mantener la glicemia a niveles 
normales. Si después de 120 minutos los niveles de glicemia están sobre 140 mg/dL, ese 
paciente tiene una intolerancia a la glucosa (por eso es un fenómeno clínico, que tiene 
relación con los niveles de azúcar) 
Este paciente que tiene niveles de glucosa alterados postcarga, tiene niveles de insulina, que 
habitualmente están bastante elevados durante la prueba. 
Supongamos que sigue progresando la insulino resistencia, el páncreas ya no puede más, y 
empieza a perder progresivamente la capacidad de producir insulina. Se administra la carga 
de glucosa y a las dos horas (120 min), está sobre los 200 mg/dL (más de 10,5-11 mmol/L), 
este sujeto está con diabetes. 
Es decir, los rangos de intolerancia a la glucosa para la prueba de intolerancia a la glucosa 
son de 140 mg/dL a 199 mg/dL. Si el sujeto está con 200 mg/dL a las dos horas, el sujeto 
tiene diabetes (es un criterio de diagnóstico para diabetes) 
Este sujeto con diabetes habitualmente ya tiene una incapacidad de mantener la producción 
de insulina elevada y por lo tanto nos encontramos con una combinación que es glucosa alta 
e insulina moderada anormal (tiene una gran Insulinorresistencia: la producción de insulina 
es insuficiente para vencer la Insulinorresistencia) 
Lo más habitual es que al momento del diagnóstico, haya niveles de glucosa elevados y 
niveles de insulina elevados también. Pero no tan elevados para vencer la insulina resistencia, 
por lo que mantiene la hiperglicemia y por lo tanto tienen diabetes. 
En la medida en que el tiempo sigue avanzando, este sujeto con diabetes va a mantener el 
estado de trabajo elevado del páncreas y por lo tanto va a seguir perdiendo capacidad de 
secreción de insulina. Entonces en estados moderados de avance de la diabetes (5-10 años 
de evolución) nos encontramos con niveles de insulina normales o normales a bajos y 
glicemias permanentemente elevadas. 
Este fenómeno es dependiente de la insulino resistencia, la causa de esta enfermedad es la 
insulino resistencia y los fenómenos que producen la Insulinorresistencia y por lo tanto el 
tratamiento básico es apuntar a la Insulinorresistencia. Si no se corrige la Insulinorresistencia, 
se le puede dar mucha insulina al paciente y el problema de base no mejora. (Por esto se 
maneja con cambios en el estilo de vida, y secundariamente con fármacos y terciariamente 
con insulina) 
En general para poder explicarle a los pacientes y a los estudiantes, yo ocupo el concepto 
prediabetes (aunque haya controversia con el término), para explicar que la diabetes es un 
fenómeno terminar y que es “irreversible” (ya se sabe que se pueden revertir algunas cosas) 
y se determinan ahora arbitrariamente sobre los 200 mg/dL en el test de resistencia a la 
glucosa. Los otros criterios de diagnóstico los veremos después. 
Esta línea (de los 200 mg/dL) eventualmente va a cambiar (al igual que los niveles de PA 
para el diagnóstico de hipertensión). 
Entonces en un paciente que tiene poscarga niveles de glucosa alto y los niveles de insulina 
aún elevados, es un “buen escenario” al momento de la intervención porque significa que si 
yo logro bajar la insulino resistencia debiera bajar la necesidad de insulina y podría volver a 
normalizar su glicemia. (por eso se maneja primariamente en cambios en el estilo de vida) 
Prediabetes: fenómenos que van a llevar a ser diabético en algún futuro (insulino resistencia, 
intolerancia a la glucosa, obesidad central, etc) 
Diabetes: glicemia sobre ciertos rangos (200 mg/dL). 
Todo esto es referido a un tipo de diabetes que es el tipo 2. 
Fisiopatología de diabetes mellitus tipo 1 
La fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 1 es bastante distinta en general. Se caracteriza 
por un déficit absoluto de insulina, sin un componente de Insulinorresistencia en la mayoría 
de los casos. 
Entonces aquí se debe ir a buscar qué le pasa al páncreas que deja de producir insulina. 
Hasta hoy sabemos que la diabetes tipo 1 tiene un mecanismo autoinmune que se llama de 
producción de anticuerpos anti-islote (se produce anticuerpo contra las células beta del islote 
pancreático, no se pierde ni células alfa ni delta) 
 → beta son las claras y alfa son 
las oscuras (productoras de glucagón) 
 
Las células beta se mueren por actividad autoinmune, y es fundamentalmente genética (se 
da en familias). Por lo tanto, hay algunos sujetos que tiene la presencia de algún polimorfismo 
genético que en ciertas condiciones gatilla la aparición de respuestas autoinmunitaria, y este 
polimorfismo genético podría estar gatillada por la presencia de otra reactividad inmune 
ambiental como es la presencia de la inmunidad inducida por gluten. Esto quiere decir que 
un cierta cantidad de personas (principalmente niños) que tiene enfermedad celíaca y que en 
paralelo van a desarrollar la DMI, por reacción autoinmune contra el páncreas. 
Estos sujetos como no tienen primariamente Insulinorresistencia, son sujetos que responden 
excelentemente a la insulinización. (se elimina la insulinización, y el problema vuelve en curso 
de horas porque tienen un déficit ABSOLUTO de insulina) 
 
Presentación especial Diabetes LADA: 
Es una diabetes autoinmune, que tiene anticuerpos positivos (fisiopatológicamente es una 
DMI), pero no se presenta clásicamente como DMI (juvenil o infantil). 
Diabetes LADA se denomina diabetes autoinmune tardía del adulto. 
Esta diabetes LADA ocurre en sujetos de edad avanzada (30-40 años), con algún grado de 
sobrepeso, que pueden presentar algunas características de insulino resistencia (como 
obesidad central, presencia de acantosis nigricans), pero que al desarrollar diabetes tienen 
una diabetes que es tremendamente agresiva, avanza muy rápido, los pacientes tienen un 
control glucémico desastroso en los primeros 2-3 años y que no se explica solo con que elpaciente no cumpla con el tratamiento para diabetes 2. 
Entonces es un paciente con diabetes tipo 1, con presentación atípica tardía. 
 
Existen muchas más razones para tener diabetes y tener falla pancreática que solamente 
DM1, un paciente con pancreatitis puede producir daño en el páncreas, esta puede ser la 
pancreatitis inflamatoria clásica por obstrucción del conducto de Wirsung (pancreático 
principal), por alta ingesta de consumo de alcohol, esta podría ser una razón para tener 
diabetes que sería una diabetes post pancreatitis. 
También podríamos tener un paciente que tenga una enfermedad autoinmune que sea 
primaria del páncreas pero no primaria pero no del islote pancreático. 
 
Pregunta: Pero en ese caso no habría atrofia de todas los tipos celulares del páncreas y no 
solo Beta? 
Respuesta: No porque se denominan anticuerpos anti-islotes pero los anticuerpos son solo 
de células beta o al menos son primariamente anti-células beta. 
 
Presentación clínica: 
La presentación clínica de la DM1 y DM2 en la mayor parte de los casos es bien diferente. 
 
DM1: Déficit absoluto de insulina producido por una falla autoinmune del páncreas que es 
de rápida evolución: 
● En el páncreas endocrino se calcula una reserva funcional entre un 70-80%, eso 
significa que tienes que echarte, al menos, el 80% del páncreas endocrino como para 
empezar a tener problemas de control glicémico. 
● En el momento en el que se produce el debut, estos sujetos ya llevan un periodo 
relativamente largo de alteración glicémica que habitualmente está entre las semanas 
y los meses. Obviamente depende de la velocidad con la que se daña el páncreas el 
que qué tan rápido se manifiesta la clínica o que tan abrupta será la clínica. 
● En términos generales, estos sujetos son jóvenes. Lo habitual es que la edad de 
presentación clásica está alrededor de los 8 años, y varía desde condiciones tan 
precoces como los 2 años hasta condiciones tan tardías como los 15 años, pero los 8 
años de edad corresponde al pico de incidencia de la diabetes mellitus tipo 1. 
● Son sujetos fenotípicamente delgados, y además tienen una forma de debut 
característica que es la cetoacidosis diabética, la cual es un fenómeno casi exclusivo 
de la diabetes tipo 1. Los pacientes con DM2 casi nunca hacen cetoacidosis diabética 
a excepción de que tengan una comorbilidad grande además de la diabetes. 
 
Entonces, esto es muy importante, porque la presentación de la DM1 no tiene nada que ver 
con la DM2 clínicamente en términos del tipo de paciente. En términos de la presentación 
clínica si tiene similitudes y las veremos a continuación. 
 
Entonces: paciente joven, niño habitualmente, en general delgado y activo, sin mayores 
comorbilidades que empieza a presentar un cuadro rápidamente progresivo y grave de 
cetoacidosis diabética. 
 
 
Por otro lado, el paciente con diagnóstico de DM2 es totalmente distinto. Lo habitual es que 
sean pacientes: 
 
● Mayores, en general, de los 40 años hacia arriba. 
 
● Obesos por IMC u obesos centrales (guata grande). 
 
● Con manifestación de manera progresiva con clínica, muchas veces poco específica. 
Pueden debutar con un síndrome hiperosmolar que es una de las formas clásicas de 
debut, pero hoy en día, la mayor parte de los pacientes en los que se diagnostica DM 
se diagnostican por pesquisa preventiva, es decir, la mayoría de los diabéticos no 
desarrollan clínica progresiva ni síndrome hiperosmolar porque estamos logrando 
detectar casos que no tienen clínica aún, y es muy importante porque esta es una de 
estas enfermedades que pueden progresar durante una década con manifestaciones 
clínicas muy pequeñas y lentamente progresivas, por lo tanto, es muy frecuente que 
en el momento en que pillamos al paciente con la hiperglicemia no tenga 
manifestaciones clínicas. 
 
Entonces: 
 
DM1: Niño delgado, sin antecedentes importantes con un cuadro rápidamente progresivo 
grave 
 
DM2: Adulto de edad mediana para arriba, obeso con clínica anodina (poca clínica) que 
ocasionalmente manifiesta ciertas características clínicas de hiperosmolaridad o que 
eventualmente se pérsica hiperglicemia en forma anecdótica. 
 
Hoy en día, existe la idea de que estas enfermedades de curso crónico se denominan 
enfermedades no transmisibles, pero estas enfermedades de curso crónico y no transmisibles 
son las más transmisibles de todas porque los factores que producen estas 
enfermedades, en su gran mayoría, son factores culturales y conductuales 
(comportamiento), y esos factores se aprenden y se llevan habitualmente desde la infancia. 
Por lo tanto, más allá del chiste, es muy importante aprender a leer esto desde una 
perspectiva social y no solamente fisiopatológica. 
 
Comentario: aunque la dislipidemia puede ser hereditaria (hipercolesterolemia familiar), y 
también se asocia a diabetes. 
 
Profe: claro, porque la hipercolesterolemia produce algunas alteraciones proinflamatorias, 
redox y, además, de la fluidez de la membrana. Hay múltiples mecanismos por los cuales los 
niveles elevados de colesterol alteran y afectan el metabolismo de los hidratos de carbono 
(metabolismo energético). 
 
Hoy en día, los pacientes que se tratan en APS llegan a la consulta y se les informan que 
tienen la glicemia alta por lo que tienen que tomar metformina, y eso está mal porque la 
metformina no le pega a los mecanismos que generan la insulina resistencia, es decir, 
metformina por un mecanismo indirecto mejora la Insulinorresistencia parcialmente, porque 
la metformina por un mecanismo independiente de insulina mejora la translocación de 
receptores GLUT-4, pero es un mecanismo que es independiente de la causa por el cual el 
mecanismo dependiente de insulina hace efecto. Entonces, le ponen el papel a la metformina 
como un insulinosensibilizador pero eso no es cierto, la metformina no mejora la sensibilidad 
a la insulina; la metformina es un hipoglicemiante suave que funciona interfiriendo en la 
cadena transportadora de electrones, lo que hace es disminuir la ruta aeróbica, le pega a un 
blando específico de las proteínas del complejo I de la cadena transportadoras de electrones, 
por lo tanto, se baja un 35% de la producción de ATP y, por ende, te haces dependiente de 
la ruta anaeróbica y, por lo tanto, consumes más glucosa y se transloca los receptores GLUT-
4, pero no le hace nada a la causa de la Insulinorresistencia. 
 
Es una solución parche bastante mala en algunos aspectos porque, por ejemplo, los 
pacientes que toman metformina tienen limitada su capacidad física. 
 
El manejo de la diabetes mellitus tiene 5 pilares 
 
1. Alimentación adecuada. Bajar la carga calórica total y, secundariamente, bajar la 
carga de carbohidratos en la dieta. 
 
2. Actividad física en cantidad y calidad adecuada, no solamente caminar más. 
 
3. Control de peso. Si yo sigo con sobrepeso, como bien y hago ejercicio suficiente en 
cantidad y calidad, eso pasa a ser una cosa menor. 
 
4. Tóxicos ambientales. Consumo de tabaco, alcohol u otros. 
 
5. Fármacos. 
 
Si no hago las primeras cuatro, ¿cómo voy a esperar mejorar? No mejora. 
 
No existe y no va a haber probablemente un mecanismo que sea capaz de pegarle a la razón 
por la cual se produce la insulinoresistencia de la activación del proceso inflamatorio crónico, 
porque es un mecanismo dependiente de las concentraciones plasmáticas de TNF-alfa. No 
se puede matar el TNF-alfa porque si no te quedas sin respuesta inmune inespecífica, ya que 
se bloquea la activación básica de los macrófagos Entonces, es un problema. 
 
Como médicos debemos enfocarnos en la salud de las personas, no en la enfermedad, y la 
salud tiene determinantes sociales. Si nosotros trabajamos sobre la salud de las personas 
DEBEMOS considerar los determinantes sociales: educación, actividad física, alimentación, 
calidad y tiempo de ocio. 
 
 
 
La presentaciónclásica de la DM2 es con la presencia fundamental de 3 síntomas que se 
acompañan de una historia, habitualmente de tiempo reciente (días, semanas) en donde 
como síntomas generales están: 
 
● Sensación de intensa fatiga: astenia 
● Irritabilidad 
● Náuseas y vómitos. 
● Inestabilidad 
 
Son pacientes que empiezan con lento y progresivo compromiso del estado general y que en 
algún momento empieza a manifestar entonces 3 síntomas de estos, los más habituales son 
dos y el tercero puede estar más o menos veces, pero lo más habitual es que se presenten 
dos de estos tres síntomas que son: 
 
● Poliuria 
● Polidipsia 
 
La sed intensa es uno de los síntomas cardinales, razón por la cual la diabetes insípida, 
central o nefrogénica son también formas de diabetes porque tienen manifestaciones clínicas. 
 
¿Dónde está la diferencia? en que estos sujetos manifiestan la presencia de: 
 
1. Aumento del volumen urinario 
2. Sed intensa 
 
El volumen urinario aumenta porque la glucosa tiene carga osmótica y, por lo tanto, como hay 
un fenómeno de exceso de glucosa en la sangre se produce un aumento de la filtración de 
glucosa, la cual arrastra agua. La reabsorción de la glucosa desde el sistema tubular tiene 
techo, la reabsorción es progresiva hasta cierto punto, genera una curva con un techo. 
Entonces, la reabsorción tiene un límite; si la glicemia pasa de cierto (no se escucha) va a 
quedar glucosa remanente. Esos valores hacia arriba, habitualmente, están alrededor de los 
200 a 250 ml/dL de glucosa plasmática. Eso significa que con glicemia sobre los 200 0 250 
voy a empezar a tener remanentes de glucosa en la orina; si ese remanente de glucosa en la 
orina está en más de 0.5 gr/dl voy a empezar a tener arrastre de agua producto del exceso 
de azúcar en la orina (glucosuria). 
 
Por lo tanto, estos sujetos que están hiperglicémicos no tienen habitualmente síntomas 
primarios de hiperglicemia, sino que tienen síntomas relacionados con la glucosuria y 
la deshidratación primariamente, y secundariamente empieza a aparecer el fenómeno 
de hiperosmolaridad plasmática. 
 
La hiperosmolaridad lo que produce es un aumento de la percepción de sed porque el sujeto 
está deshidratado y además con valores mucho más de lo normal de glucosa, lo cual puede 
ser cuatro, cinco o seis veces más de lo normal. 
 
Un diabético cuando está en estas condiciones puede llegar a una glicemia de 700. En 
general, los diabéticos DM2 son sujetos altamente resistentes a la hiperglicemia, es 
decir, generan muy pocos síntomas con glicemias elevadas, porque son fenómenos que son 
lentamente progresivos y, por lo tanto, los sujetos se adaptan a este proceso. En tanto, los 
sujetos con diabetes mellitus tipo 1, como tienen un fenómeno que es muy rápidamente 
progresivo, son sujetos que generan síntomas con niveles menores de glucosa. 
 
Un diabético tipo 1 está en condiciones de generar clínica grave con niveles de glucosa que 
no pasan de los 250-300 mg/dL. 
 
El diabético tipo 2 puede estar con 300 mg/dL o más de glucosa, y no generan síntomas o 
pueden tener sólo síntomas generales. 
 
Hay que preguntar si o si por: 
 
● Poliuria: aumento de la frecuencia y volumen urinario. 
 
● Volumen de ingesta de agua y causa de la ingesta de agua, es decir, ¿Por qué toma 
tanta agua? Ya que hay que evaluar la polidipsia que es aumento de la sensación de 
sed. 
 
● Polifagia: aumento de la percepción del hambre. Puede ser no reconocida, por lo 
tanto, no fiarse de la ausencia de polifagia. 
 
● Baja de peso evidencial porque caen en un estado catabólico producto de que son 
incapaces de frenar el proceso de gluconeogénesis porque no tienen insulina 
suficiente para frenarlo. Pierden significativamente masa muscular. 
 
En general la baja de peso, sobre todo cuando es en un contexto de síntomas típicos de la 
diabetes, es una baja de peso que es habitualmente de muy mal pronóstico para el paciente. 
Estos sujetos tienen que bajar de peso, pero de manera progresiva y relacionada con el 
tratamiento, no con los síntomas porque eso significa que el problema está avanzando de 
manera descontrolada. 
 
 
Pregunta: ¿si el paciente es obeso, la baja de peso no llegaría a normalizar su peso? 
 
R: Si, pero el control de peso NO es lo más importante. El peso de una persona no es un 
buen parámetro para medir básicamente nada salvo el efecto de la gravedad o cuánto se 
pueden dañar las rodillas. Nos interesa saber el exceso de masa corporal, el IMC lo 
describieron hace como 50 años atrás como una medida de la corpulencia. Entonces, es una 
herramienta fácil de hacer que tiene un error muy bajo, pero de ahí a hacer una buena medida 
para evaluar composición corporal NO lo es. 
 
¿Por qué no interesa la composición corporal? Porque en el cuerpo todo pesa, tanto el pelo 
como la piel, hueso, etc., entonces, por lo tanto, lo que necesitamos saber es qué cantidad 
de tejido metabólicamente activo hay (músculo) y que cantidad de tejido proinflamatorio hay 
(grasa intraabdominal o del compartimento central), eso es lo que nos ayuda a tomar 
decisiones, el problema es que eso es bastante más difícil de medir. 
 
Entonces, el estado hipercatabólico nos ayuda a reducir los kilos del sujeto que está obeso y 
primariamente podríamos pensar que eso es bueno, pero no lo es en general porque estos 
sujetos pierden fundamentalmente masa muscular ya que el fenómeno que se está 
produciendo es un fenómeno catabólico sobre el musculo porque necesitan alanina para 
producir azúcar. El hígado no se entera que no hay insulina suficiente, como no hay insulina 
suficiente el proceso de la gluconeogénesis está desbloqueado. 
 
Esto tiene que ver netamente con el depósito proteico muscular y, por lo tanto, la capacidad 
de ese músculo de generar ciclos de contracción porque ahí es donde se gasta el ATP para 
el cual necesitamos azúcar. Entonces a medida que el músculo se achica, el depósito de 
azúcar en el músculo también se achica, por lo que no tengo donde meter azúcar ya que me 
quedé sin bodega. 
 
Pregunta: ¿podemos ver diabéticos con sarcopenia? 
 
R: Es exactamente lo que les ocurre a estos sujetos. La baja de peso en el diabético es 
deseable que ocurra en el contexto del control de peso sin síntomas. Si el paciente está 
bajando de peso con síntomas de por medio y sin “bajar de peso” ese paciente está con un 
problema grave porque está en un estado catabólico y se está sarcopenizando. 
 
Pregunta: ¿ese catabolismo muscular sería similar al que pasa en un paciente con síndrome 
de Cushing, en donde se adelgazan las extremidades? 
 
R: el fenómeno es muy similar. La diferencia es que el Cushing tiene mayor proceso de 
lipólisis periférica y produce más migración de la grasa, pero el fenómeno catabólico es 
básicamente el mismo. 
 
 
Pregunta: ¿en qué se diferencia la grasa central con la de las extremidades? 
 
R: la diferencia tiene que ver con la sensibilidad del adipocito a los estímulos externos: cuanto 
se deposita de grasa, en qué condiciones y en qué condiciones esa grasa se saca hacia el 
plasma para que se use. Los adipocitos subcutáneos de los miembros son moderadamente 
sensibles a la lipolisis y que tienen, en general, baja capacidad de reesterificacion de la grasa, 
es decir, la grasa que está circulando ese adipocito es poco probable que la pesque y la 
guarde, ya que eso es pega del adipocito central. El adipocito central es mucho más sensible 
a la circulación de la grasa, capta con mucha mayor facilidad, con la diferencia de que el 
adipocito central tiene mayor capacidad de reesterificacion, es decir, cuando hay grasa 
circulando y no se está ocupando, el adipocito la toma y la guarda. Ahí es donde se produce 
el problema con, por ejemplo, la enfermedad de Cushing en donde empieza a circular grasa 
que sale desde todos los adipocitos pero el adipocito periférico no escapaz de tomarla y 
guardarla de nuevo, ya que eso es pega del adipocito central, y como estamos sacando grasa 
de todos los adipocitos porque se supone que estamos en estado de guerra pero no estamos 
en estado de guerra y no estamos utilizando toda esa grasa, esa grasa el adipocito central la 
guarda y se empieza a hipertrofiar, y por eso se produce el cambio de fenotipo. 
 
Los adipocitos subcutáneos periféricos y centrales tienen distintas sensibilidades a: 
 
● Estímulos hormonales 
● Lipolisis 
● Estímulos simpáticos 
 
Podemos inducir lipolisis con descarga simpática grande. 
 
Hay sujetos que son muy sensibles a la lipolisis por una causa y otros que son muy poco 
sensibles a la lipolisis por otra causa, y es por eso por lo que hay sujetos que “tienden” a 
acumular más grasas que otros. 
 
En mujeres la grasa periférica tiene mucho más receptores de estrógeno en comparación a 
los hombres y, por lo tanto, en medida en que la mujer está en edad fértil se empieza a 
acumular grasa en la raíz de los miembros, cintura pélvica, cintura escapular, mamas, parte 
alta del tronco, pero no en la cintura. Al hombre le crece la guata. 
 
 
Pregunta: ¿Por qué la grasa visceral es tan importante para la DM? 
 
R: porque se produce a partir de la hipertrofia de los adipocitos centrales. Se produce la 
activación de señales desde el adipocito con activación de una proteína en particular, la cual 
es la MCP1 (macrophage chemotactin protein) junto con la activación del PAI-1, visfatina y 
leptina (en menor medida) producen activación de los macrófagos, selección de los monocitos 
que andan circulando por la sangre, se produce la quimiotaxis por la MCP1 y ese monocito 
se infiltra en el tejido adiposo y empieza a producir una sensación permanente 
proinflamatoria, lo cual produce un aumento de las concentraciones circulantes de TNF-alfa. 
 
El TNF-alfa es el que inactiva a la IRS-1. Hay otros mecanismos involucrados pero el 
problema con la grasa central es que a medida que se hipertrofia utiliza a los monocitos, se 
diferencian como macrófagos hiperfunciones del tejido adiposo, el cual empieza a producir 
TNF-alfa, IL-1, TGF-beta, IL-10, IL-6 y NF-Kb, es decir, múltiples factores proinflamatorios los 
cuales empiezan a gatillar respuesta inmune inespecífica local, pero la producción de esa 
respuesta inmune es suficientemente voluminosa a nivel sistémico.