Lectura adicional S6 - Distribucion de los xenobioticos en el organismo

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TEMA 4.- TRANSPORTE Y DISTRIBUCIÓN DE XENOBIÓTICOS EN LOS 
ORGANISMOS. 
 Una vez que el xenobiótico (Xb) ha sido absorbido (piel, respiratorio, digestivo), se 
transporta por todo el organismo hasta que alcanza su destino. Dentro de la sangre las sustancias 
pueden ir incorporadas a las células, disueltas en el plasma, ó unidas a proteínas plasmáticas. El 
destino de los Xb puede ser su sitio de acción, uno o varios almacenes de depósito o diversos 
órganos para su biotransformación. El entendimiento de la distribución (localización y 
concentración) de un Xb es importante para predecir la respuesta toxicológica. 
Fluidos corporales entre los que se pueden distribuir las sustancias 
 
Compartimento 
% del peso del 
cuerpo 
Volumen 
(L) 
Propiedades físico-
químicas 
 
Ejemplo 
 
Plasma sanguíneo 
 
4 
 
3 
 
Masa molecular elevada 
 
Líquido intersticial 
 
14-18 
 
10-13 
 
Masa molecular elevada 
 
Dextranos, 
heparina 
 
 
Volumen 
extracelular 
 
18-22 
 
13-16 
-Hidrofílicos 
-Masa mol.> 200-300 
-(an)iones 
 
Inulina, Br- 
Volumen 
intracelular 
35-40 25-28 Lipofílicos 
Masa mol. pequeña 
Volumen transcelular 
(secreciones, LCE) 
1-3 0,7-2 Lipofílicos 
 
 
Etanol, D2O 
Volumen total 54-64 40-46 
 
 Una sustancia que no atraviesa la pared capilar, únicamente se distribuye en el plasma; 
si atraviesa los capilares, pero no la membrana celular, se distribuye en el espacio extracelular, y 
si atraviesa todas las membranas, se distribuye en todo el agua corporal (etanol). 
 PERFILES DE DISTRIBUCIÓN . Existen diferentes modelos que explican la 
distribución de los xenobióticos en el organismo: 
Monocompartimental, en el que el Xb se distribuye rápidamente por todo el organismo. 
Bicompartimental, el xenobiótico se distribuye inicialmente en plasma y órganos muy 
irrigados, alcanzando posteriormente el equilibrio con el resto del organismo. 
Tricompartimental , semejante al anterior pero a continuación se concentra en órganos 
específicos. 
 
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DISTRIBUCIÓN DE XENOBIÓTICOS 
1. Unión a proteínas. Los Xb se pueden ligar reversiblemente a las proteínas 
plasmáticas, por medio de distintos tipos de uniones: interacciones hidrófobas, puentes de 
hidrógeno y fuerzas de van der Waals. La molécula de proteína tiene un número limitado de 
sitios donde se pueden ligar, tanto los xenobióticos, como los compuestos endógenos. Así 
que, un agente determinado tiene que competir con los demás compuestos (xenobióticos y/o 
endógenos) por los sitios de unión disponibles. La unión reversible del compuesto a las 
proteínas impide la difusión simple pero no limita su transporte activo. 
2. Transporte a tejidos especiales. El hígado y los riñones cuentan con mecanismos 
de transporte activo, por lo que pueden captar muy diversas sustancias para almacenarlas, 
biotransformarlas y/o excretarlas. 
3. Transporte a tejido graso. Los lípidos pasan fácilmente las membranas y se 
almacenan por disolución simple en las grasas neutras pudiendo dar lugar a grandes 
acumulaciones, ya que las grasas representan entre el 20 y el 50% de la masa corporal. Esta 
forma de acumulación puede parecer benigna, sin embargo el compuesto depositado está 
siempre en equilibrio con su forma libre en la sangre, haciendo que se incremente la 
permanencia del compuesto en este fluido. También existe el peligro de que se produzca un 
elevación súbita de la concentración de la sustancia en la sangre cuando se tiene una rápida 
movilización de grasa por inanición, o por esfuerzos extenuantes y prolongados, etc. 
4. Transporte hacia tejido óseo. Ciertos iones, como los floruros, el plomo y el 
estroncio, se intercambian en las interfaces entre los huesos y el fluido extracelular. El hueso 
es almacén de depósito para el plomo y es el sitio de acción del floruro, donde produce 
fluorosis ósea. 
5. Barreras de exclusión. Los compuestos se pueden acumular en un sitio, pero 
también pueden ser excluidos de otros. La barrera hemato-encefálica protege al Sistema 
Nervioso Central (SNC) de la exposición a muchas sustancias químicas. Lo mismo sucede 
con la barrera placentaria que protege al feto y con la barrera testicular que protege a los 
testículos. La barrera del SNC tiene tres mecanismos de exclusión: las células epiteliales de 
los vasos capilares del SNC están íntimamente unidas no dejando poros acuosos entre las 
células. Esto impide la difusión de sustancias polares de bajo peso molecular. Los capilares 
del SNC están rodeados de células gliales (astrocitos) imponiendo una película adicional que 
cruzar. La concentración de proteínas en el líquido intersticial del SNC es la más baja de 
todo el organismo, haciendo que los lípidos no cuenten con transportadores intercelulares. La 
protección que proporciona la barrera varía, de una región del cerebro a otra, debido a las 
diferencias en el suministro de sangre y en la permeabilidad de la barrera. 
 
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FACTORES QUE AFECTAN A LA DISTRIBUCION 
 La distribución de compuestos depende, principalmente, de los siguientes factores: 
1.- Las propiedades químico-físicas del compuesto (estructura, pKa, liposolubilidad, Pm). 
2.- El flujo sanguíneo. 
3.- La afinidad del tejido por el compuesto. 
1.- Influencia de la estructura del compuesto en el transporte y distribución. De ella 
dependerá la mayor o menor afinidad del compuesto por uno u otro órgano ó tejido. Como 
ejemplo, en la siguiente tabla se dan las concentraciones relativas de diferentes derivados del 
mercurio, en algunos órganos, a los 10 días de la inyección i.v. 
Sustancia 
Gl.rojos/ 
plasma 
Sangre Hígado Cerebro Músculo Riñones 
Vapor de Hg (inhalación) 1,5-2 Hg
0-
Hg2+ 
 Hg0 
Sales-i de mercurio, Hg(NO3)2 
(Soluble en H2O) 
(Une SH de albúmina y Hb) 
0,4 1 2850 
(Mt) 
6,7 37 3960 
(Mt) 
Metilmercurio (al-Hg) 
 (liposoluble, GSH gl. rojo) 
10 1 1,5 0,8 0,7 1,7 
Org-Hg y alox-Hg 
(liposoluble, degradable a i-Hg) 
 1 3600 4,7 83 2400 
De forma general, se puede afirmar que el 90% de los compuestos orgánicos se transportan en 
las células rojas. Un 50% del Hg inorgánico es vehiculizado por el plasma, unido a proteínas. 
2.- Flujo sanguíneo. Los principios estudiados para la absorción son aplicables a la 
distribución, salvo que en ésta la concentración depende del flujo sanguíneo, la superficie de 
absorción dentro de los tejidos depende de la masa del tejido y el reparto depende de la razón 
sangre/tejido. La presencia de proteínas en plasma y tejidos hace más complejo el sistema. En 
muchas ocasiones el paso de un compuesto de la sangre a los tejidos es por simple difusión 
(bajo un gradiente de concentración), aunque también depende de la polaridad del compuesto. 
Órgano Hueso Cerebro T. adiposo Corazón Riñones Hígado Músculo Piel 
Veloc. de 
perfusión 
(mL/min/mL tej.) 
 
0.02 
 
0.5 
 
0.03 
 
0.6 
 
4 
 
0.8 
 
0.025 
 
0.024 
Algunos tejidos tienen barreras anatómicas (ej. la barrera hematoencefálica). 
 
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3.- La afinidad del tejido por el compuesto. Si la afinidad del tejido por el compuesto es 
elevada, se acumulará en tejidos pobremente perfundidos (graso) y llevará mucho tiempo cargar 
o descargar estos tejidos. La avidez en la unión a proteínas del tejido, junto con una relación 
flujo/masa baja, explica la formación de depósitos. 
Acumulación de sustancias en tejidos tras la exposición a dieldrin y plomo (niveles relativos 
en sangre = 1) (ver también la tabla de los derivados del mercurio) 
Sustancia Sangre Hígado Cerebro Riñones Tej. adiposo Hueso 
Dieldrin 1 26,3 3,32/4,93 ---- 158 ---- 
Plomo 1 1,7 1,1 6.6 ---- 77 
 
 
INTERACCIONES DE LOS XENOBIOTICOS CON LAS PROTEINAS 
 Muchos compuestos, orgánicos e inorgánicos, de bajo Pm (mayoritariamente lipofílicos) 
se unen reversiblemente a lipoproteínas, albúminas(50%) y otras proteínas plasmáticas. 
Xenobióticos acídicos suelen unirse a la albúmina, mientras que los xenobióticos básicos lo 
suelen hacer a glicoproteínas con grupos alfa-ácidos y lipoproteínas. Muchas sustancias 
endógenas (esteroides, vitaminas y metales iónicos) se unen a globulinas. 
 La unión se realiza mediante enlace con grupos funcionales, especialmente sulfhidrilos, 
amino, fosfatos, carboxilato, imidazol e hidróxido. Las interacciones iónicas, hidrofóbicas, 
puentes de hidrógeno y fuerzas de Van der Waals están implicadas en tales uniones. La unión 
covalente suele ocurrir en una proporción mínima y no es importante en la posterior distribución 
de tóxicos al no estar libre para ejercer su acción. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Factores que influyen en la unión: 
 - La naturaleza química del sitio de unión (determina las características de la unión). 
 - El ambiente de la proteína 
 - La estructura tridimensional del sitio de unión 
 - La localización general en el conjunto global de la proteína 
Fuerzas de Van de Waals 
 +Hg R 
O- 
 
C=O 
 R 
 
CH2OH 
CH2OH 
 
R 
 O O 
 H C-R 
 O 
 
Puentes de hidrógeno 
Interacciones 
hidrofóbicas 
 C=O 
 O- 
 +NH3 
 
 R 
Interacciones 
iónicas 
 
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 - Cooperatividad y efectos alostéricos. 
Métodos de estudio. Es importante determinar el grado de especificidad de la unión, número de 
moléculas de ligando unidas a la proteína y número de sitios de unión existentes en la proteína. 
 
 K1 
La unión de Xb a proteínas (P) es una unión reversible: [Xb] + [P] [Xb-P] 
 K2 
Se trata como un equilibrio químico, por lo que se puede aplicar la ley de acción de masas: 
 [Xb-P] 1 
 Ka = --------------- = ------- 
 [Xb] [P] Kd 
La concentración total de sitios de unión, Pt, es igual a [P] + [Xb-P], de donde [P] = Pt - [Xb-P] 
 Haciendo cálculos se deduce la ecuación de la curva de unión: 
 ([P] + [Xb-P]) x Xb Bmax x F 
 [Xb-P] = --------------------------- o B = --------------- [1] 
 Kd + Xb Kd + F 
donde: 
 B = concentración de Xb unido a la proteína ([Xb-P]) 
 Bmax = concentración total de sitios de unión ([P] + [Xb-P]) 
 F = concentración de Xb libre ([Xb]) 
Cuando el Xb está unido en un 50% (B/Bmax = 1/2): Kd = F. 
 De la ecuación [1] se pueden obtener distintas representaciones, entre las que destacan: 
1. Dobles recíprocos : 1/B = 1/Bmax + Kd/Bmax x 1/F 
Permite calcular la kd y la influencia de otros compuestos sobre la unión del ligando a la 
proteína. 
 
1/F
-0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
1/
B
0
2
4
6
8
10
12
Pendiente = Kd/Bmax
- 1/Kd = - 0,058 ; Kd = 17,2
1/Bmax = 0,65
Bmax = 1,5
Corte: Eje Y = 1/Bmax
 Eje X = -1/Kd
1/F x 108
0 2 4 6 8 10 12
1/
B
0
10
20
30
Dieldrina
DDT
1/F x 108
0 1 2
1/
B
 x
 1
07
0
2
4
6
8
Lipoproteinas
α-albúmina
α o β-globulina
Transferrina
Paration
EJEMPLOS: 
Unión de lipoproteínas de Unión del DDT a 
 suero de rata a: proteínas séricas humanas 
 
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2. Representación de Scatchard. B/F = Bmax/Kd - 1/Kd x B 
 Permite conocer la existencia de diferentes tipos de unión y calcular las distintas ka o kd 
y el nº de sitios de unión (B). La unión específica presenta alta Ka y bajo B, y la inespecífica 
(generalmente con compuestos no polares) presenta baja Ka y elevado B. 
Curvas de desplazamiento. El empleo de radioligandos ha permitido analizar el fenómeno de 
inhibición o competencia que se establece cuando dos ligandos presentan afinidad por el mismo 
sitio de unión en proteínas. Esta unión competitiva puede tener importantes consecuencias 
cuando uno de los ligandos potencialmente tóxico tiene muy alta afinidad por el receptor. A 
continuación se muestra un ejemplo de unión competitiva entre fenilbutazona (antiinflamatorio) 
y warfarina (anticoagulante) por la albúmina humana. 
B
0 5 10 15
B
/F
0
2
4
6
B
0 1 2
B
/F
0,00
0,02
0,04
0,06
0,08
0,10
Pendiente: -Ka = - 1/Kd
Intersección: Bmax/Kd
Intersección: Bmax
1 RECEPTOR 2 RECEPTORES 
1/Fenilbutazona libre x 10-5
-1 0 1 2 3
M
ol
es
 d
e 
al
bú
m
in
a/
M
ol
es
 d
e 
F
en
ilb
ut
az
on
a
0
1
2
3
4
5
6
Fenilbutazona + Warfarina
Fenilbutazona
 
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RECEPTORES CELULARES 
 Llamamos receptor (Rc) a cualquier molécula que se une a un ligando para iniciar un 
cambio en la función celular. Los Rc pueden situarse en la membrana plasmática, con el sitio 
de unión al ligando hacia el exterior celular (receptor de acetilcolina, insulina), o en el interior 
de la célula (receptores de hormonas esteroideas). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Unión de hormonas a receptores 
El proceso normal en la unión hormona-receptor ocurre de la siguiente manera: 
1. Las hormonas (por ejemplo, los estrógenos), viajan por la sangre unidos a proteínas 
(lipoproteínas), y entran en las células buscando su receptor. 
2. Una vez dentro de la célula, la hormona se une al receptor y forma el complejo hormona-
receptor. 
3. La unión activa el receptor, que inicia diferentes procesos celulares. Actúa sobre genes 
específicos causando cambios celulares que conducen a determinadas respuestas. 
 
Disruptores endocrinos: 
 En muchos casos, los xenobióticos se unen a receptores específicos de hormonas y 
pueden mimitizar la acción de éstas dentro de las células, interfiriendo su acción (disrupción 
hormonal). 
Si un Xb se une al receptor hormonal dentro de la célula, puede provocar una 
respuesta normal de la hormona, una respuesta anormal, o no producir respuesta al bloquear 
el sitio de unión del receptor y evitar la unión de la hormona. 
 
 
α 
β α 
γε 
 Poro 
acuoso 
Espacio 
extracelular 
 Bicapa 
 lipídica 
Citoplasma 
δ 
Sitios de unión a acetilcolina 
 MODELO DEL RECEPTOR DE 
 ACETILCOLINA 
RECEPTOR DE HORMONAS ESTEROIDEAS 
 
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 Ello puede tener importancia cuando se trata de hormonas que juegan importantes 
papeles en el organismo humano, como son los estrógenos, hormonas tiroideas, etc. Así, o,p’-
DDT, algunos PCBs y muchos fitoestrógenos, se unen a Rc de estrógenos. 
 Estudios ambientales y epidemiológicos apoyan el incremento de anomalías 
reproductivas y de algunos cánceres como consecuencia de la introducción de determinados 
químicos sintéticos a partir de 1940, como son ciertos PCBs y dioxinas, algunos pesticidas, y 
estirenos y fenoles alquilados, encontrados en algunos detergentes y plásticos. 
 
 
 
 
 17β-estradiol dietilestilbestrol c,p'-DDT 
 
 Se ha comprobado el efecto de elevadas concentraciones de PCBs y DDT en la 
reproducción de peces (Grandes Lagos), panteras (Florida), humanos, etc. 
 
Otros modos de acción: 
Otros disruptores endocrinos envían mensajes celulares a través de diferentes 
proteínas que, indirectamente, activan genes y alteran el crecimiento y la división celular. Ej. 
El beta-hexaclorociclohexano (beta-HCH) producía respuestas estrogénicas (división y 
crecimiento celular) a niveles encontrados en el tejido de cáncer de pecho. Este compuesto no 
se une al Rc de estrógenos , pero activa la transcripción de ADN produciendo la respuesta 
estrogénica. 
El p,p’-DDT, a niveles menores que los encontrados en el tejido graso del pecho, 
evitaba el Rc de estrógenos y estimulaba una compleja mezcla de proteínas de señalización 
celular (Rc de factores de crecimiento) conduciendo a la división celular (alimentando el 
tumor). Sin embargo, el p,p’-DDT puede también unir el Rc de andrógenos e inhibir la unión 
de éstos. De este modo, el mismo compuesto puede influir en el sistema endocrino de 
diferentes formas. 
OH 
HO 
CH3 
HO 
OH 
Cl 
Cl 
Cl 
Cl Cl 
 
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 El mecanismo bioquímico de la toxicidad por PCDD y PCBs, a traves del receptor 
de hidrocarburos arilo (Ah) se estudia con detalle en el tema 15.