Lectura Adicional S09 - Efecto toxico de metales pesados

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 TEMA 11.- Metabolitos reactivos y respuesta tóxica. Relación entre estructura química y actividad biológica: 
mecanismos de toxicidad de los XBs. Efectos de XBs combinados: sinergismo y antagonismo. Efectos tóxicos de los metales 
pesados. Metalotioneínas. 
 
11..-- MMeettaabbooll ii ttooss rreeaacctt iivvooss yy ttooxxiicciiddaadd 
Muchos XBs cuando son absorbidos ya presentan acción tóxica, otros pueden ser sustratos de reacciones 
de biotransformación, convertirse en metabolitos reactivos y en consecuencia alcanzar mayor toxicidad. 
 
Biotransformaciones: “Toxificación frente a detoxicación” o “Bioactivación frente a bioinactivación” 
1a.- BIOACTIVACIÓN : CCoonnjjuunnttoo ddee rreeaacccciioonneess mmeettaabbóólliiccaass qquuee iinnccrreemmeennttaann llaa ttooxxiicciiddaadd ddee llooss ccoommppuueessttooss.. 
Transforman los compuestos en otros con mayor reactividad química. 
• Con mayor capacidad de asociarse con biomoléculas e interferir en sus funciones, por ejemplo: compuestos 
electrofÍlicos con alta afinidad por nucleófilos: DNA, proteínas, etc. 
La mayoría de las bioactivaciones se producen con las reacciones de fase I: •Los derivados más polares suelen 
ser mas reactivos, i.e. N-hidroxis, epoxis, radicales libres, etc. 
• el N-hidroxilo del acetaminofen reacciona con proteínas del hígado; 
• Derivados del epoxi-benzo-a-pireno se combina con el DNA. El 7,8-dihidrodiol-9,10-epoxi-
benzo(a)pireno (resistente a la epoxi hidrolasa) se une al DNA, es tumorogénico. 
•Los derivados oxo- de los organofosforados inhiben mas potentemente a la acetilcolinesterasa. 
 
•Las biotransformaciones mayoritarias de fase I son reacciones de oxidación catalizadas por un sistema complejo 
de enzimas Cyt P450 que convierten los XBs en compuestos más polares. 
•Las reacciones de fase II son adiciones de compuestos polares endógenos a los grupos funcionales en los XBs, 
introducidos éstos en las reacciones de fase I. La mayoría de los XBs persistentes y bioacumulables no serían 
sustratos de las enzimas de la fase II sin las transformaciones previas de la fase I. Los conjugados producidos en 
las reacciones de fase II son más hidrosolubles y fácilmente excretables. 
 
La capacidad de los tejidos para realizar reacciones de conjugación depende de la disponibilidad de agentes 
conjugantes en las condiciones fisiológicas. 
11bb..-- RRuuttaass ddee BBiiooaacctt iivvaacciióónn yy eeffeeccttooss ttóóxxiiccooss eenn ddii ffeerreenntteess tteejj iiddooss:: CCAASSOOSS:: 
•El tejido blanco contiene las enzimas para bioactivar el XB y el lugar activo para la especie tóxica. 
-el Cit P450 bioactiva al Cl4C por deshalogenación y el radical Cl3C
• reacciona con proteínas y lípidos 
 
•Un tejido no blanco bioactiva al XB y éste produce daño en el tejido blanco. 
-el hexano se oxida a 2,5-hexanodiona por el Cit P450 y la ALD en hígado. El metabolito produce ligaduras 
cruzadas en los neurofilamentos, dañando los nervios periféricos. 
 
•Un tejido no blanco bioactiva al XB y éste después experimenta otra bioactivación en el tejido blanco.-l benceno 
es oxidado a fenol por el Cit P450 en hígado y pasa a médula ósea donde pasa a hidroquinol, y allí es donde 
causa daño.11cc..--TTooddooss llooss oorrggaanniissmmooss tt iieenneenn MMEECCAANNIISSMMOOSS DDEE DDEEFFEENNSSAASS oo ddee ddeettooxxii ff iiccaacciióónn 
ccoonnttrraa llaa aaggrreessiióónn qquuíímmiiccaa:: 
• las enzimas de biotransformación: 
Detoxicación de nucleófilos, introduciendo -OH, -SH, -NH2 y conjugación con Sulfato, Glucurónico, Acético. 
Detoxicación de electrófilos con -GSH, epoxi hidrolasa y DT-diaforasa. 
Detoxicación de radicales libres con glutation 
• la presencia de antioxidantes que eliminan radicales libres y reducen especies tóxicas (catalasa, 
superóxido dismutasa, etc ) 
• las proteínas plasmáticas que ligan los tóxicos en el plasma sanguíneo impidiendo su difusión 
hacia los tejidos y favoreciendo su excreción. 
No obstante, se puede producir el colapso de las rutas detoxificantes, lo que puede conllevar la reversión de las 
reacciones de conjugación. Hay que tener en cuenta, además, que los derivados del glutation (GSH) son 
potencialmente reactivos y que los glucuronil-conjugados y los mercaptúricos pueden hidrolizarse y generar de 
nuevo los metabolitos reactivos. 
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Cuando falla la destoxificación !!!!!!!!! Se produce el efecto tóxico 
1e.-.- ESQUEMA GENERAL de la generación de TOXICIDAD por XBs: 
 
XENOBIÓTICO METABOLITO NO TÓXICO Eliminación 
 
 
 
 
 
 M de defensa 
INTERACCIÓN CON BIOMOLÉCULAS REPARACIÓN CELULAR 
(lípidos, enzimas, receptores, DNA, etc) (reparación del DNA, 
 síntesis de proteínas) 
 NO REPARACIÓN 
 
 
 
 
 (. disfunción de moléculas o células, 
 .destrución de células: apoptosis, necrosis, 
. desregulación de la proliferación celular: cáncer, teratogénesis, etc.) 
 
2.- LA TOXICIDAD OCURRE CUANDO LAS DEFENSAS HAN SIDO SO BREPASADAS 
2a.-Las reacciones entre el último tóxico y las biomoléculas SON la CAUSA DEL EFECTO TOXICO 
CONCRETO y éstas reacciones pueden ser de varios tipos: 
- Uniones no covalentes reversibles: receptores y enzimas: PMA-PKC, TCDD-AHR 
- Uniones covalentes: no reversibles: electrófilos y radicales libres con DNA y proteínas 
- Transferencia de electrones (oxidación) formación de radicales, peroxidación lipídica 
- Extracción de [H] (red-ox) óxidos de N transforman la hemoglobina a meta-Hb 
- Inhibiciones enzimáticas (reversibles y no reversibles) toxinas: Difteria (F2 elongación), cólera (prot. G), 
serpiente (endonucleasas); organofosforados y AChEasa, etc. 
 
2b.- Características de las biomoléculas blanco que afectarán al efecto tóxico 
Todas las biomoléculas son posibles objetivos de los XBs: DNA y Proteínas, Lípidos 
La magnitud del efecto tóxico dependerá de: - Reactividad adecuada 
 - Accesibilidad, configuración estérica 
 - Relevancia de la función de las Biomoléculas. 
2c.-Características de los xenobióticos para producir toxicidad 
La toxicidad de un XB, o sea la capacidad de producir un daño, es una propiedad intrínseca de la 
substancia, que depende de su estructura química. 
 La caracterización de los efectos tóxicos o dañinos es esencial en la evaluación del riesgo de cualquier 
substancia. LLaa vvaalloorraacciióónn ddee llaass mmaanniiffeessttaacciioonneess ddeell ddaaññoo ppeerrmmiittee eessttiimmaarr llooss eeffeeccttooss aaddvveerrssooss yy ssuuggeerriirr 
aacccciioonneess tteerraappééuuttiiccaass.. 
Cuando se ensaya la toxicidad de un XB, se valoran el órgano crítico y el efecto crítico con el fin de 
evaluar los riesgos y determinar parámetros de interés, cómo: “concentraciones límite recomendadas”. 
3.- RESPUESTAS TÓXICAS: 
La toxicidad es la interrupción de la homeostasis de una célula que lleva a una alteración morfológica, 
fisiológica o a la muerte. La respuesta tóxica consiste en cualquier cambio que produce una lesión celular 
permanente. Son varías las vías de respuesta tóxica: 
 
3a- Daño en el mantenimiento de la célula, que puede llevar a la muerte celular 
METABOLITO REACTIVO 
TOXICIDAD 
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. Síntesis de ATP dañada: afectando a la glucolísis, ciclo de Krebs, inhibición del T.E.M o de la 
fosforilación oxidativa. 
Hipoxia: CO, anemia, isquemia, etc 
Transporte de e - : Rotenona (I), PCBs (III), Cianuro (IV) 
Fosforilación oxidativa : Inhibición (DDT) o desacoplamiento (pNFP). 
 
. Aumento mantenido del calcio intracelular (funciones alteradas y muerte celular) 
. Destrución de biomoléculas diana (por radicales libres que forman aductos, (HO· rompe enlaces P y 
fragmenta el DNA, lo que conlleva muerte por apoptosis). 
 
.-3b- Disfunciones de las biomoléculas diana 
-Proteínas. - mimetizan ligandos (R opiaceos) 
 - inhiben su función (DDT inhibe canales de Na+) 
 - (ciclodiénicos- receptores GABA), (tetrodoxinainhibe canales Na+ ) 
-DNA - toxinas de difteria y serpiente, 
 Receptores AH-XBs, disruptores endocrinos 
3c- Desregulación de la expresión génica: afecta a la división celular, transcripción y síntesis de 
proteínas; esta alteración es especialmente trascendente en situación de Proliferación celular . La 
desregulación de los mecanismos de proliferación celular son los que originarán tumorogénesis, 
CARCINOGÉNESIS, teratogénesis, etc. 
 
4.-SI NO HAY REPARACIÓN SE PRODUCE UN DAÑO CELULAR irreversible 
Entre los mecanismos de defensa de las células están los mecanismos de reparación molecular. Cuando la 
reparación no se lleva a cabo o falla, se producen los efectos tóxicos irreversibles y la muerte celular. 
 
MMuueerrttee cceelluullaarr :: aappooppttoossiiss,, nneeccrroossiiss 
CCuuaannddoo llaa ccéélluullaa nnoo ssee ppuueeddee rreeccuuppeerraarr ddee llaass lleessiioonneess eennttrraa eenn mmuueerrttee cceelluullaarr;; ccoommoo ppoorr eejjeemmpplloo llaass 
disfunciones mitocondriales derivadas de las distorsiones en la integridad de su membrana. 
AAppooppttoossiiss:: muerte celular programada. Es un evento celular natural, controlado; también esta implicada 
en enfermedades y en lesiones inducidas químicamente. 
NNeeccrroossiiss:: mmuueerrttee cceelluullaarr ppoorr ruptura de membrana plasmática y derrame del contenido celular. Produce 
Inflamación en la zona. 
Como ejemplo de mecanismo de toxicidad aguda se va a estudiar la acción de los plaguicidas organofosforados y 
carbamatos, de amplio uso en el control de plagas, que interrumpen la transmisión nerviosa por inhibición de la 
enzima acetilcolinesterasa (tema 12). 
 Como ejemplo de mecanismo de toxicidad crónica se va a estudiar la acción de los organoclorados, que 
interceptan la función de muchos fenómenos asociados a membranas, entre otros el rendimiento energético celular 
y además actúan como disrruptores endocrinos (tema 13 y siguientes). 
 
5.- Toxicidad derivada de acciones combinadas de XB s: sinergismo y antagonismo 
 
LLooss xxeennoobbiióótt iiccooss ppuueeddeenn mmooddii ff iiccaarr ssuu ttooxxiicc iiddaadd ppoorr ddii ffeerreenntteess iinntteerraacccciioonneess entre los efectos 
cruzados de varios agentes. La toxicidad de una substancia puede verse incrementada o disminuida 
por la exposición simultánea o consecutiva con otra substancia. Efectos sinérgicos y antagónicos. 
 
5a.- El incremento de la toxicidad por interacción química directa puede deberse a varios 
mecanismos; por ejemplo: 
* una substancia desplaza a la otra de su sitio de unión con una proteína plasmática, incrementando su 
concentración en estado libre. 
* una substancia modifica el pH de la orina, modificando la excreción renal de ácidos y bases débiles. 
∗ una substancia que compita por un mismo sistema de transporte renal puede afectar la excreción de otra. 
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5b.- Otra interacción de interés es la que resulta de las alteraciones que puede ejercer una substancia 
sobre la biotransformación de otra: 
 
∗ Algunas substancias son inductoras de las enzimas que metabolizan los xenobióticos, necesitándose la 
administración repetida para que la inducción se mantenga. La inducción enzimática puede disminuir la 
toxicidad de otra substancia acelerando su detoxificación o incrementarla acelerando la formación de 
metabolitos tóxicos: el etanol induce Cit P450 que bioactiva el Cl 4C ���� Cl3C•. 
 
∗ La inhibición de enzimas de biotransformación al igual que la inducción puede incrementar o 
disminuir la toxicidad de XBs. Si el xenobiótico original es más tóxico que sus metabolitos, la inhibición 
de su biotransformación y de su posterior excreción incrementa la vida media del compuesto en el 
organismo, aumentando su toxicidad. Si los metabolitos son más tóxicos, el inhibidor reducirá la 
bioactivación y la toxicidad: los inhibidores del Cit P450 evitarán la detoxificación de los com puestos que 
procure esa enzima. 
Por otra parte, estos inhibidores podrían servir como antídotos contra las bioactivac iones por Cit P450. 
 
∗ La exposición previa a un agente puede alterar las subsiguientes respuestas tóxicas a ese agente o a 
otros. Por ejemplo se puede desarrollar sensibilidad química múltiple cuando la exposición a una 
sustancia desprotege al organismo frente a un gran número de sustancias, incrementando su toxicidad. En 
otras ocasiones la exposición a pequeñas cantidades de una sustancia puede proteger el organismo contra 
efectos letales de una sola dosis grande, por ejemplo, la exposición repetida a dosis pequeñas de 
compuestos de cadmio puede proteger a la persona contra dosis que pudieran ser letales para un 
organismo que previamente no hubiera estado expuesto al cadmio (ejemplo de las vacunas). 
 
Tal como se mencionó anteriormente, los efectos de dos tóxicos administrados simultáneamente 
pueden producir una simple respuesta aditiva, la cual es la suma de las dos respuestas individuales, v.g., 
dos insecticidas organofosforados producen una inhibición aditiva de la colinesterasa, o una respuesta 
potenciardora. 
 
El sinergismo o potenciación de los efectos de varios compuestos se 
refiere al incremento del efecto beneficioso o perjudicial que producen 
cuando coinciden simultáneamente o secuencialmente en el 
organismo. El efecto es superior al esperado para la dosis 
correspondiente de cada uno de ellos por separado. 
 
EJEMPLO: El trimetropim aumenta el efecto inhibidor 
(antibacteriano) de las sulfonamidas; entre ambos impiden mejor el 
crecimiento bacteriano. 
La respuesta es sinérgica cuando es mayor que la esperada por la 
adición de las respuestas individuales, v.g., el tetracloruro de carbono 
y el etanol son hepatotóxicos que producen una lesión hepática mucho 
mayor cuando son administrados juntos que la suma de las respuestas 
de cada uno. 
 
El término antagonismo se refiere a la disminución del efecto 
beneficioso o perjudicial de los xenobióticos que coinciden en el 
organismo. El efecto es inferior al esperado para cada uno de ellos por 
separado. Entre estos efectos se encuentran los producidos por la 
inducción de enzimas detoxicantes. 
 
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La respuesta es antagónica cuando dos substancias administradas simultáneamente se interfieren 
mutuamente en sus acciones o una interfiere con la acción de la otra. Las respuestas antagónicas son la 
base del uso de muchas sustancias como antídotos. 
El antagonismo puede ser funcional, químico, disposicional o receptivo. En el antagonismo funcional 
cada substancia produce efectos contrarios sobre la misma función fisiológica contrabalanceándose 
mutuamente, v.g., la administración de norepinefrina (vasodepresor) para bajar el alta presión producida 
por las intoxicaciones severas con barbitúricos. El antagonismo químico, que también se le llama 
inactivación, es simplemente una reacción química entre los dos compuestos que da lugar a un producto 
menos tóxico, v.g. la quelación del dimercaptol con iones metálicos. El antagonismo disposicional es la 
alteración de la absorción, distribución, metabolismo o la excreción de un compuesto para disminuir su 
concentración o duración en el sitio blanco, v.g.,. la absorción de un tóxico con carbón o ipecacuana. El 
antagonismo por recepción está basado en el bloqueo de una substancia por otra, en el mismo receptor 
produciendo un efecto menor que cuando se administran por separado, v.g., se administra naloxona para 
tratar la depresión respiratoria causada por la morfina y narcóticos similares. Otro ejemplo, de interés en 
esta materia, es el bloqueo del receptor de la colinesterasa con atropina en el envenenamiento con 
plaguicidas organofosforados. 
 
6.-Los metales como contaminantes y sus efectos tóxicos 
 
 - algunos metales son fisiológicos, los organismos los necesitan 
 - otros no son fisiológicos y son frecuentemente tóxicos. Ejemplos de Metales Tóxicos: 
 
 (Pb) Afecta a la síntesis del hemo 
 (Hg,Pb) Neurológicos: daños mentales, entume cimiento, visión túnel 
 (Cd) Nefrotoxicidad, Interrumpe la entrada d el Calcio y Osteoporosis 
 
Un Mecanismo común de Toxicidad de Cationes es su capacidad para asociarse con proteínas y 
producir : a) Efectos sobre Membranas y b) Efectos intracelulares , mediante 
 i) Desplazamientos de otros cationes 
 ii) Unión a enzimas e.g., enzimas de la sín tesis del Hemo 
PLOMOPLOMOPLOMOPLOMO -metal muy utilizado por el hombre 
-altamente tóxico (“saturnismo”) 
-la restricción de su uso ha estabilizado la contaminación ambiental (restricción en gasolinas) 
FUENTES NATURALES: Depósitos minerales:(PbS) , (PbCO3) (PbSO4) 
 (asociada a otros minerales: Zn, Cd, Cu…) Vulcanismo y erosión 
 ANTROPOGÉNICAS: Acumuladores y baterías Aditivos para la gasolina
 Pigmentos y tintas Plaguicidas Explosivos 
 Alfarería decorativa 
 
DINÁMICA METABOLICA: 
 
ABSORCIÓN: VÍA RESPIRATORIA (50% absorción) vía mayoritaria 
 VÍA ORAL (absorción <10% , en niños 53%) 
 VÍA CUTÁNEA: en compuestos orgánicos 
TRANSPORTE: SANGUÍNEO (UNIDO A ERITROCITOS) 
 ACUMULACIÓN: TEJIDO ÓSEO (80-90%) 
 ELIMINACIÓN: EXCRECIÓN EN ORINA (bilis en heces) y NO ABSORBIDO: HECES 
 
EFECTOS TÓXICOS: 
S. HEMATOPOYÉTICO 
• INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DEL GRUPO HEMO (δ-ala-deshidratasa) 
S. NERVIOSO 
• INTERFIERE EN LIBERACIÓN, REABSORCIÓN Y SÍNTESIS DE ACETILCOLINA 
• INHIBICIÓN EN SNC DE ADENILATO CICLASA 
S. RENAL 
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• INCLUSIONES, FIBROSIS Y NEFRITIS CRÓNICA (TUBULAR) 
OTROS: abortos espontáneos, hipoespermia, alteraciones cardiovasculares, 
posible carcinogénico. 
El Pb2+ y el Cd2+ atraviesan las membranas utilizando los canales del Ca2+ 
 
CCCCCCCCAAAAAAAADDDDDDDDMMMMMMMMIIIIIIIIOOOOOOOO -- aassoocciiaaddoo aa oottrrooss mmiinneerraalleess ((ZZnn,, PPbb yy CCuu)) 
- vida media larga (acumulación) 
- es uno de los elementos más tóxicos 
 
FUENTES NATURALES: Erosión de depósitos minerales: (CdS) (CdO) (PbSO4) 
 Asociado a depósitos de Zn (asfalerita, ZnO y blenda de Zn) 
 
ANTROPOGÉNICAS: De la fundición para la refinamiento del Zn Pigmentos y pinturas 
Recubrimiento de metales Baterías Galvanoplastia Soldaduras 
Estabilizante del PVC Reactores nucleares 
 
DINÁMICA METABOLICA: 
ABSORCIÓN: VÍA RESPIRATORIA –depósitos en los pulmones (15-30% absorción) 
 VÍA ORAL - gastrointestinal (unido a proteínas) 6% o más en cptos org. 
 VÍA CUTÁNEA: ClCd, absorción<4%) 
TRANSPORTE: SANGUÍNEO (METALOTIONEÍNAS, en eritrocitos) 
ACUMULACIÓN: HÍGADO, RIÑONES Y MÚSCULO (unido a Mt: larga vida media( 10-30 años) 
ELIMINACIÓN: EXCRECIÓN EN ORINA (mucosa bucal, sudor, descamación) 
 
EFECTOS TÓXICOS 
• INHIB. ENZIMÁTICA DE ENZIMAS QUE UTILIZAN EL Zn DE COFACTOR 
(carboxipeptidasa) 
• COMPETENCIA POR SITIOS DE UNIÓN A Ca2+ (calmodulina y otras proteínas) 
ACCIÓN IRRITANTE: sobre vía de entrada: a. respiratorio o a. digestivo, x ppt. de proteínas 
ACCIÓN TÓXICA : 
 FUNCIÓN RENAL , TEJIDO PULMONAR, TEJIDO ÓSEO, CORTEZA CEREBRAL 
CARCINOGÉNICO (aumenta riesgo de c. de próstata, riñón y pulmón) y TERATOGÉNICO 
 
(EEnnffeerrmmeeddaadd ““ IIttaaii ,, IIttaaii ”” en el sur asiático; Desmineralización y problemas renales ) 
El cambio del laboreo en el cultivo del arroz (de sumergido a no sumergido) provocó la bajada de 
pH y la movilización, junto con el efecto nocivo de l Cd2+, aunque las cantidades de Cd se 
mantuvieron constantes. Es un ejemplo muy ilustrati vo de la importancia de la naturaleza de la 
especie química frente a la cantidad total del cont aminante, para el estudio de su toxicidad. 
 
MMEERRCCUURRIIOO úúnniiccoo mmeettaall qquuee ssee pprreesseennttaa ll ííqquuiiddoo aa llaa tteemmppeerraattuurraa aammbbiieennttee.. 
- súmamente volátil uno de los seis peores contaminantes del planeta. 
FUENTES 
NATURALES: 
 Minerales: cinabrio rojo (HgS) y metacinabrio negro (sulfuro mixto). 
 Asociado a piritas (sulfuro de hierro) y a estilbina ( sulfuros de antimonio) y a otros sulfuros: Zn, Cu y Pb 
- Evaporación de minerales y aguas 
- erosión de la corteza terrestre 
- Vulcanismo (es la mayor junto a la de fuentes antropogénicas) 
ANTROPOGÉNICAS: (1/8 de f.naturales) 
 (Explotación de yacimientos, procesos metalúrgicos e industriales) 
cceennttrraalleess ttéérrmmiiccaass ddee ccaarrbbóónn,, aagguuaass rreessiidduuaalleess uurrbbaannaass 
tteerrmmóómmeettrrooss bbaarróómmeettrrooss ffáárrmmaaccooss ppllaagguuiicciiddaass 
ppiinnttuurraass aannttiissuucciieeddaadd bbaatteerrííaass ccaattaalliizzaaddoorreess aammaallggaammaass 
 
DINÁMICA METABOLICA: 
 ABSORCIÓN: VÍA RESPIRATORIA (inhalación)– (80% absorción) 
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VÍA ORAL - absorción gastrointestinal (sales solubles y orgánicos 95%) 
 VÍA CUTÁNEA: Hg0 posiblemente, metilmercurio) 
TRANSPORTE: SANGUÍNEO ERITROCITOS (Mt)/PLASMA (Albúmina) 
Vapor de mercurio:1.5-2 Sales inorgánicas: 0.4 (tioles) Metilmercurio: 10 (Hb y glutation) 
ACUMULACIÓN: Vapor de mercurio: CEREBRO 
 Hg2+: RIÑONES 
 Metilmercurio: CEREBRO, HÍGADO Y RIÑÓN 
 ELIMINACIÓN: EXCRECIÓN EN ORINA (filtración, absorción), SALIVA, SUDOR 
 (bilis, pelo, uñas) 
EFECTOS TÓXICOS 
• UNIÓN A TIOLES: INHIBICIÓN ENZIMÁTICA * 
• PRECIPITA PROTEÍNAS (importante en neuronas) 
-DISMINUYE PRODUCCIÓN ENERGÉTICA (- síntesis proteinas) 
-REDISTRIBUCIÓN DEL Ca2+ (altera Señalización celular) 
-ALTERA TRANSPORTE TUBULO-PROXIMALES (ATPasas) 
-DISMINUYE ACTIVIDAD DE FOSFATASAS ALCALINAS 
-DISMINUYE EL TRANSPORTE ACTIVO DE AZÚCARES, AA, PERCURSORES DE A.Nucleicos. 
* inhibición de enzimas: difosfo y trifosfo-piridín –nucleótido, dopa-descarboxilasa 
succinodeshidrogenasa, glicerofosfatasa, MAO, catalasas plasmáticas, GLUTATION reductasa 
colinesterasa. 
 
derivados MERCURIALES: potentes tóxicos enzimáticos pero no específicos (LESIONES donde SE ACUMULAN) 
en ambientes acuáticos, el mercurio es transformado en METIL-MERCURIO, muy tóxico 
 
En la bahía de Minamata se produjo una enfermedad d enominada "" EEnnffeerrmmeeddaadd ddee MMiinnaammaattaa"" ,, 
debida al consumo de pescado y mariscos contaminado s con metil mercurio. 
La producción de metil-Hg por bacterias y su libera ción en el medio acuático es un mecanismo 
de defensa que protege los microbios del envenenami ento de Hg. La metilación bacteriana 
movilizó el Hg almacenado en los sedimentos de la b ahía. Cl-CH3-Hg liposoluble, atraviesa la 
barrera hematoencefálica y placentaria. 
1932-68 - Chisson Chemical Company libera Hg en la bahía de Harbor (Japón) y provoca la 
conocida enfermedad de Minamata. 397 afectados, aun restan efectos en el entorno. 
 
6. DETOXIFICACIÓN DE METALES PESADOS 
Un tratamiento médico común para tratar el envenenamiento agudo por metales tóxicos es la administración 
de un compuesto quelante del metal, incluso más intensamente que el enzima; después, el combinado metal-
compuesto se disuelve y se excreta. Se utilizan agentes quelantes para tratar la intoxicación por Hg y por Pb, 
como el 2,3-dimercaptopropanol, CH2(OH)CH(SH)CH2(SH), también llamado Anti-Lewisita Británica 
(ALB); sus moléculas contienen dos grupos –SH que quelatan el metal. 
También es útil para este propósito la sal cálcica del ácido etilendiaminotetracético (EDTA): 
Ca(CH2COO)2NCH2CH2N(CH2COO)2Ca. Los iones metálicos se complejan gracias a los dos nitrógenos y a 
los oxígenos cargados, para formar un quelato, el cual se excreta. 
El tratamiento de la intoxicación por metales pesados mediante la terapia de quelación es mejor empezarla 
antes de que ocurra el daño neurológico. Se utiliza sal cálcica en lugar de la sódica, con el fin de que el ión 
calcio no sea lixiviado del organismo por el EDTA. La toxicidad de los tres metales pesados estudiados 
depende mucho de la forma química en que esté presente el elemento. Por ejemplo, en relación a la toxicidad 
del plomo, no es lo mismo que esté como ión divalentePb2+ que en forma de moléculas covalentes. Las formas 
que son casi totalmente insolubles pasan a través del organismo sin hacer mucho daño, sin embargo, las más 
devastadoras de los metales son aquellas que causan enfermedad o muerte inmediata de manera que la terapia 
no pueda ejercer sus efectos a tiempo, como ocurre en las que pasan a través de la membrana protectora del 
cerebro o de la que protege a los fetos cuando se están desarrollando. 
LOS METALES PESADOS Y LAS METALOTIONEINAS 
Las metalotioneínas (MT), proteínas de bajo peso molecular (6-7 kDa) y ricas en resíduos cisteína, con 
capacidad para ligar metales pesados como el Zn y el Cu; realizan funciones de protección celular frente 
al estrés oxidativo y de detoxificación almacenanado metales. Descubiertas en el año 1957, las 
metalotioneinas o proteínas secuestradoras de metales son unas biomoléculas de características 
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singulares, ampliamente distribuídas en los sistemas biológicos. Tienen un elevado contenido en grupos 
sulfhidrilo del aminoácido cisteína, y están relacionadas con la maquinaria molecular de destoxicación de 
metales pesados, regulación del metabolismo del zinc (Zn) y del cobre (Cu), estabilización de membranas 
celulares, activación de apoenzimas, eliminación de radicales libres y modulación de la expresión génica, 
entre otros procesos. 
 Los expertos analizan cuáles son los últimos datos sobre la función de las metalotioneinas en procesos 
fundamentales para la fisiología celular (regulación bioquímica, neurotransmisión, 
expresión génica, etc) y en los mecanismos de respuesta a la inflamación y al 
estrés oxidativo. La presencia de MT neutraliza, en forma dosis-dependiente, la 
acción del NO, luego las MT prodrían cumplir un papel protector en situaciones 
de producción excesiva de especies reactivas de oxígeno y de NO, actuando como 
antioxidantes. El estudio de las metalotioneinas cubre áreas de interés 
pluridisciplinares relacionadas con la 
neurobiología, la farmacología, la genética, 
etc, y está dando paso a nuevos fronteras en 
el conocimiento dentro de la biomedicina, 
en particular en el estudio de las enfermedades 
neurodegenerativas, asociadas frecuentemente a concentraciones 
anómalas de metales pesados en el organismo. Con técnicas de 
Biología Molecular. cultivos celulares, bioquímica, 
inmunoticción, microscopía confocal y métodos de neurotoxicidad in vitro, se han obtenido imágenes 
fluorescentes (FRET) que detectan la liberación de Zn desde metalotioneinas. 
 
En roedores existen cuatro isoformas diferentes denominadas MT-I, -II, -III y IV. Las MT-I y MT-II que 
se expresan en todos los tejidos del organismo y son inducibles por metales pesados, agentes oxidantes, 
hormonas, la inflamación y el estrés. Por el contrario, la MT-III y la MT-IV tienen una distribución más 
restringida, localizándose fundamentalmente en el sistema nervioso central (SNC) y el epitelio escamoso 
estratificado respectivamente y no responden a ninguno de los tratamientos que afectan a las MT-I+II. No 
se conocen con certeza las funciones de las MTs, aunque se supone que intervienen en la homeostasis del 
Zn y del Cu y en la detoxificación de los mismos cuando alcanzan concentraciones elevadas. Además se 
acepta que son antioxidantes celulares ya que tienen gran afinidad por el radical hidroxilo. 
Recientemente, el descubrimiento de la MT-III ha abierto perspectivas acerca de las funciones de las 
MTs. Inicialmente la MT-III fue descrita como un factor inhibidor del crecimiento neuronal (GIF) 
potencialmente implicado en la patología de la enfermedad de Alzheimer. Este descubrimiento 
desencadenó multitud de estudios sobre las MTs cerebrales, observándose que tanto la MT-III como las 
MT-I+II se inducen durante enfermedades del SNC y diversos modelos de lesión. Se ha especulado que 
las MTs podrían participar en la patogenia y/o protección durante enfermedades neurodegenerativas o 
lesiones. No existe confirmación experimental acerca de este punto y es escaso el conocimiento de temas 
como la regulación de las MTs cerebrales que son de vital importancia para entender las funciones de 
estas proteínas.