Toxicocinetica_y_Toxicodinamia_Clase_2_T

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Toxicocinética y Toxicodinamia
Clase 2
Toxicología Básica (Far Tec 400)
Prof. Matilde Rojas
Es el recorrido que hace el 
tóxico dentro del organismo 
y estudia los cambios que 
ocurren a través del 
t iempo, por lo que es un 
proceso dinámico y consta 
de cuatro fases: 
•Absorción 
•Distr ibución
•Biotransformación 
•Excreción
TOXICOCINÉTICA
http://www.google.com/url?sa=i&rct=j&q=procesos+toxicocineticos&source=images&cd=&cad=rja&docid=AzzlKw_sr61HVM&tbnid=u3Q1uTlahLcyIM:&ved=0CAUQjRw&url=http%3A%2F%2Fwww.bvsde.paho.org%2Fcursoa_toxaire%2Flecc3%2Flecc3_7.html&ei=ZQ5TUcenE4Hw8QSYloHABg&bvm=bv.44342787,d.dmQ&psig=AFQjCNHjdgSXmtM7wIEDtF-_8mw75uMjvw&ust=1364484060504907
Importancia de la ToxicocinéticaImportancia de la Toxicocinética
•Permite entender parte 
de las fases de 
intoxicación con un 
agente tóxico.
•Permite una evaluación 
confiable de la 
peligrosidad de los 
productos químicos para 
el hombre 
•Facilita la selección de la 
intervención terapéutica.
•Anticipa el principio y 
duración de los efectos 
tóxico.
Activo Filtración
Endocitocis
INGRESO DE 
LOS TÓXICOS 
AL ORGANISMO: 
requiere de 
exponerse al 
tóxico a través 
de las vías de 
exposición, lo 
que permitirá la 
absorción del 
tóxico.
Vías de exposición
•Inhalación
•Ingestión
•Cutánea
•otras
•Propiedades fisicoquímicas 
del tóxico
Grado de ionización
Coeficiente de partición
pKa
Tamaño
Lipofilicidad
Solubilidad
•Mecanismos de transporte
Pasivo
Absorción: 
depende de 
propiedades 
fisicoquímicas 
del tóxico y los 
mecanismos de 
transporte a 
través de las 
membranas del 
organismo
Exposición
Cómo nos 
exponemos?
Viás de exposición
•Ingestión
• Inhalatoria
•Contacto cutáneo,
• Las vías de ingreso clínicas 
• la intravenosa
• intraperitoneal
• intramuscular 
•subcutánea
Exposión es la manera cómo el Exposión es la manera cómo el 
organismo se pone en contacto con los organismo se pone en contacto con los 
tóxicos.tóxicos.
A mayor exposición y tiempo de exposición 
aumenta el riesgo. 
El Riesgo: Es la probabilidad de que 
aparezca un efecto nocivo debido a la 
exposición a una sustancia química
INHALATORIA
(Respiratoria)
PIEL Y 
MUCOSAS
(dermica)
GASTRO
INTESTINAL
(Oral)
Parenterales
VÍAS DE 
ABSORCIÓN
ABSORCIÓNABSORCIÓN
Toda absorción biológica requiere
el paso a través de una membrana
Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm
PROCESO EN EL 
CUAL LOS TÓXICOS 
ATRAVIESAN LAS 
MEMBRANAS Y 
LLEGAN A LA 
SANGRE.
MECANISMOS DE ABSORCIÓN
•Transporte PasivoTransporte Pasivo
•Difusión simpleDifusión simple
•Difusión facilitadaDifusión facilitada
•Filtración a través de 
poros de la membrana 
(acuosa)
•Transporte ActivoTransporte Activo
•EndocitosisEndocitosis
Difusión simpleDifusión simple
Es el mecanismo más importante 
en la absorción de los tóxicos
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA 
ABSORCIÓN DÉRMICA
• Estado de la piel (intacta o 
dañada)
• Hidratación
• Propiedades fisicoquímicas del 
compuesto: solubilidad, peso 
molecular
• Tiempo de contacto
• Irrigación sanguínea
• Afinidad de los químicos por los 
constituyentes tisulares
El grado de ionización depende del pKa 
del compuesto y del pH del medio.
*Velocidad de absorción comparada con el 
brazo, la cual es 1.0
ABSORCIÓN POR LA PIEL
VARIACIÓN EN LA EXPOSICIÓN DÉRMICA
ÁreaÁrea VelocidadVelocidad*
Cabeza 4.2
Brazos 1.0
Abdomen 2.1 
Palmas manos 1.3 
Escroto 11.8
Pies 1.8
mjweaver,1997
ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL
 Ruta más frecuente en las 
intoxicaciones accidentales o 
con fines suicidas.
 El lugar de absorción más 
importante es el estómago e 
intestino delgado.
 Esta ruta conduce al tóxico 
por la vena que va al hígado, 
donde puede ocurrir 
modificación de la molécula 
del tóxico.
Factores que influyen en la absorción:
Vaciamiento gástrico
La condición de ayuno
Administración de soluciones
Alcalinizantes, presencia de grasas.
ABSORCIÓN INHALATORIAABSORCIÓN INHALATORIA
Contacto constante del 
sistema respiratorio con el 
ambiente externo.
El agente químico 
absorbido puede alcanzar 
centros vitales como el 
SNC y otros órganos sin 
pasar por el hígado, ya 
que van directamente al 
torrente circulatorio.
La fracción libre 
es la que se 
distribuye y es la 
activa porque va 
al órgano blanco
La fracción ligada a las proteínas se
comporta como un depósito inerte.
C I R C U L A C I Ó NC I R C U L A C I Ó N
ÓRGANO
BLANCO
DEPÓSITODEPÓSITO
TÓXICOTÓXICO
librelibre
TÓXICOTÓXICO
unido a proteínas 
plasmáticas
BIOTRANSFORMACIÓN
EXCRECIÓN
DISTRIBUCIÓN
Fase posterior a la absorción en que el tóxico es distribuido por la 
sangre a los distintos tejidos y este proceso de movimiento del tóxico 
es reversible.
FIJACIÓN
Barrera hematoencefálica
•Organofosforados y 
•Organoclorados
•Monoxido de carbono
•Mercurio
•Arsénico
Los tóxicos se fijan 
reversiblemente y menos 
frecuente irreversiblemente a 
diferentes tejidos del cuerpo.
Placenta
DDT
Plomo
Alcohol
Tejido adiposo
Insecticidas 
organoclorados
Uñas y 
Pelo
Arsénico
Pulmón:
Paraquat
asbesto
Tóxicos y sus tejidos de 
fijación
Huesos y dientes
plomo,
fluoruros
Tetraciclina
Se produce principalmente en HígadoSe produce principalmente en Hígado
Otros sitios: Riñón, tracto 
gastrointestinal, pulmón, 
placenta y en sangre
Favorece la 
eliminación por 
formación de 
compuestos más 
polares 
(hidrosolubles).
Reducir la toxicidad del 
agente químico 
Transformar el producto 
original en compuestos 
más activos o menos 
activos
Funciones de la 
biotransformación
BIOTRANSFORMACIÓN: Transformación metabólica 
que convierte a una sustancia química exógena en un 
metabolito
FÁRMACO
FASE I
OXIDACIÓN
REDUCCIÓN
HIDRÓLISIS
FASE II
PRODUCTOS 
CONJUGADOS
ALGUNOS 
COMPUESTOS 
ENTRAN 
DIRECTAMENTE 
A LA FASE II
USUALMENTE 
SON 
INACTIVOS
PUEDE SER 
ACTIVADO O 
INACTIVADO (LO 
MÁS FRECUENTE)
LA BIOTRANSFORMACIÓN 
DE LOS TÓXICOS
TOMADO DE FARMACOLOGÍA. LIPPINCOTT’S, 
2000.
El compuesto resultante es:
• + Hidrosoluble
• + Ionizado
• Se une menos a proteínas 
plasmáticas
• Se almacena con dificultad en 
grasas
Productos de la Biotransformación 
del tóxico
INACTIVOS
MÁS 
ACTIVOS
ACTIVACIÓN
PROTÓXICOS
TÓXICOS
 Organofosforados
Pararation- Paraxon
 Metanol Ácido 
fórmico
 Acetaminofén 
(dosis 
terapéuticas)
 Acetaminofén 
(dosis altas)
BIOACTIVACIÓNBIOINACTIVACIÓN
Oxidación
Peña y col. 2001
Reacciones de fase I
Exponen o inducen un grupo 
funcional –OH, -NH, -SH o 
-COOH.
El producto puede ser una 
molécula más pequeňa
Regularmente solo originan un 
aumento pequeňo de la 
hidrofilicidad.
Hidrólisis
Peña y col. 2001
Reacciones de fase II
• Son reacciones de conjugación.
• La molécula resultante es más grande 
que el compuesto padre.
• Incluye glucuronidación, sulfación, 
acetilación, metilación, conjugación con 
glutatión y conjugación con aminoácidos.
 
 
COMPUESTO 
ELI MI NACI ÓN POR LA ORI NA 
SIN 
BIOTRANSFORMACIÓN 
CON 
BIOTRANSFORM
ACIÓN 
 
ETANOL 
 
 
4 Semanas 
 
10 mL/Hora 
 
FENOBARBITAL 
 
5 Meses 
 
8 horas 
 
 
DDT 
 
 
Infinito 
 
Semanas, meses 
o años 
 
Importancia de la Biotransformación
Se observa que la biotransformación permite eliminar 
más rápidamente
RENAL
FECAL
VÍAS DE EXCRECIÓN
 Pulmones: gases y líquidos 
volátiles.
 Bil is: sustancias liposolubles, aminas 
aromáticas.
 Leche materna: sustancias 
liposolubles, alcohol, aflatoxinas, 
plaguicidas, nicotina, DDT, plomo y 
bifenilos polibromados.
 Orina, sudor, lágrimas: sustancias 
hidrosolubles: sales y alcohol.
 Sudor: metales (cadmio, cobre, 
hierro, plomo, nickel, y zinc).
RESPIRATORI
A 
Factores que influyen en la excreción 
renal de tóxicos:
•filtración glomerular
•flujo plasmático renal
•pH de la orina
•pKa del agente químico
•reabsorción tubular
23
ToxicodinámicaToxicodinámica
Estudio de la manera en que los agentes químicos ejercen 
sus efectos en los organismos vivos y permite:
•Comprender las alteraciones que se 
producen a nivel bioquímico.
•Aplicarpruebas diagnósticas.
•Proponer un tratamiento adecuado en 
casos de intoxicación.
•Estudiar el desarrollo y uso de un 
antídoto
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TÓXICO
SITIO DE EXPOSICIÓN
TÓXICO
MOLÉCULA BLANCO
ABSORCIÓN
DISTRIBUCIÓN AL
ÓRGANO BLANCO 
REABSORCIÓN
BIOACTIVACIÓN
ELIMINACIÓN PRESISTÉMICA
DISTRIBUCIÓN FUERA 
DEL ÓRGANO BLANCO
EXCRECIÓN
BIOINACTIIVACIÓN
ÓRGANO BLANCO
25
Los procesos de acción tóxicaLos procesos de acción tóxica
Afectación de la integridad de 
la estructura celular (Acción 
inespecífica): 
•Destrucción celular total: Castigación, 
necrosis.
•Alteración de la membrana
•Alteración de los órganos 
•Subcelulares..
Alteración de la función celular
(Acción específica).
•Modificación de la actividad enzimática
•Interacción con receptores endógenos
•Reducción de complejos protectores
•Desacoplamiento de proteínas 
• transportadoras
•Trastornos de los procesos regulatorios 
• de membrana
•Modificaciones de la reproducción 
• celular 
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IRREVERSIBLE: específica como 
es el caso de la inhibición de 
acetilcolinesterasa en 
organofosforados o inespecífica 
como en los metales: plomo, 
arsénico, mercurio.
REVERSIBLE: Ejemplo la intoxicación
por carbamatos.
Inhibición enzimática
27
Inhibición enzimática su utilidad
Para el diagnóstico:
Cuando las alteraciones enzimáticas 
son muy bien conocidas; pueden ser 
utilizadas como marcador biológico
en la fase subclínica.
Ej. Intoxicación por plomo
Para el tratamiento:
Cuando la inhibición enzimática es
altamente específica y gran parte de
los efectos tóxicos se derivan de ese
tipo de lesión molecular, es posible 
tratar y revertir esas alteraciones,
desapareciendo los efectos clínicos.
Ej. Intoxicación por organofosforados
RECEPTOR
EFECTO
TÓXICO
Ej. Morfina (opioides)
Benzodiacepinas (GABAa)
Nicotina (N)
Estricnina (glicina)
Interacción del tóxico con receptores 
endógenos
TÓXICO
RECEPTOR
EFECTO
ANTAGO-
NISTAANTAGONISTA
Ej. Naloxona
Flumacenil
REDUCCIÓN DE COMPLEJOS PROTECTORES 
30
EFECTO AGUDO
Aquel de rápida aparición y curso
(generalmente en las primeras 24
horas), producidos por una sola
dosis o por corta exposición a una
sustancia.
TIME: Minutes or Hours 
Threshold Concentration 
B
lo
o
d
 o
r 
T
is
s
u
e
 
 
 
 
C
o
n
c
e
n
tr
a
ti
o
n
 
SYMPTOMS
31
Irritación de piel y mucosas
Efectos en el sistema 
nervioso central y periférico: 
coma, excitación, sedación.
Efectos cardiovasculares: 
Bradicardia, taquicardia, 
hipertensión arterial
Efectos respiratorios: depresión 
respiratoria, taquipnea, 
Efectos gastrointestinales (ej. 
náuseas, vómitos, diarreas, etc.)
Efectos renales:: oliguria, 
anuria.K i d n e yK i d n e y
B l a d d e r
U r e t e r s
U r e t h r a
U R IN A R Y S Y S T E M
EJEMPLOS DE EFECTOS AGUDOS
EFECTOS CRÓNICOS
Se observan a largo plazo y son el resultado de varias exposiciones, 
generalmente a cantidades pequeñas de la sustancia, repetidas por un tiempo 
prolongado (a menudo, pero no siempre, irreversibles).
 el agente tóxico se acumula en el organismo, es decir que la cantidad absorbida es 
mayor que la eliminada, o los efectos producidos por las exposiciones repetidas se 
suman sin acumulación del agente 
x
Threshold concentrat ion 
SYMPTOMS
TIME: Weeks, months, years 
B
lo
o
d
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r 
T
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s
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C
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io
n
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x
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x
x
x
NEUROLÓGICOS
Neurotoxicidad retardada
Cambios de conducta
Dermatitis de contacto
Reacción alérgica
Paraquat
Malatión
ALGUNOS EFECTOS A LARGO ALGUNOS EFECTOS A LARGO 
PLAZOPLAZO
EFECTOS CUTÁNEOS
ALGUNOS EFECTOS A LARGO PLAZOALGUNOS EFECTOS A LARGO PLAZO
EFECTOS EXPOSICIÓN A
Fuente: Henao S., Finkelman J., Albert L. Y de Koning H. 
Plaguicidas y Salud en las Américas, Washington: OPS. 1993: 25-27
Esterilidad 
en el hombre
Dibromocloropropano
(DBCP)
Disminución 
del índice de 
fertilidad
Captán, agente 
naranja
TRASTORNOS REPRODUCTIVOS
ALGUNOS EFECTOS A LARGO PLAZO
EFECTOS EXPOSICIÓN A
Fuente: Henao S., Finkelman J., Albert L. Y de Koning H. Plaguicidas y Salud en las Américas, Washington: 
OPS. 1993: 25-27
Formación de cataratas
DiquatAtrofia del nervio óptico
Bromuro de metilo
DDT, Mirex 
Pentaclorofenol
Compuestos 
arsenicales
LESIONES HEPÁTICASLESIONES HEPÁTICAS
OFTALMOLÓGICOS
Dibromuro de etileno
Asbesto, compuestos 
arsenicales
Talidomina, Carbaryl,Pentacloro-
nitrobenceno, Maneb, 
EFECTOS A LARGO PLAZO
CÁNCER
MUTAGÉNICOS
TERATOGÉNICOS
Factores que determinan 
el efecto tóxico:
•Propriedades 
fisicoquímicas de la 
sustancia
Condiciones de exposición
via
dosis
frecuencia
•Factores biológicos 
absorción, distribución, 
biotransformación edad, sexo, 
peso, diferencia genética, 
estado de salud
•Condiciones metabólicas 
(reposo, trabajo) exposición a 
otras sustancias quimicas
•Ambiente: temperatura, 
humedad, hora del dia, estres