Resumen bioquimica parte 2

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Lípidos
	Son moléculas no polares, hidrofóbicas. Los lípidos cumplen dos funciones principales: la oxidación de los ácidos grasos es la principal fuente de producción de energía metabólica, y son un componente fundamental de las membranas plasmáticas y compartimentos celulares.
	Los ácidos grasos son cadenas hidrocarbonadas que tienen un grupo carboxilo. Al carbono carboxílico se le asigna el número 1, el carbono 2 es el carbono alfa, y el carbono 3 es el carbono beta. El metilo final es el carbono omega. Los dobles enlaces se indican con un número, a continuación Δ, seguido de uno más números que señalan la ubicación de los dobles enlaces.
	Los ácidos grasos provienen tanto de la dieta como de la biosíntesis endógena, que ocurre cuando hay un exceso calórico, en el hígado y tejido adiposo.
	Cuando hay una ingesta con exceso de hidratos de carbono, el piruvato de la glucólisis es transformado en acetil-CoA, por la PDH dentro de la mitocondria. Con gasto de ATP, el acetil-CoA se condensa con oxaloacetato y sale de la mitocondria como citrato. En el citoplasma, el citrato vuelve a convertirse en acetil-CoA y oxalacetato, en una reacción que requiere ATP. Este acetil-CoA se condensa con otros en una serie de reacciones catalizadas por la ácido graso sintetasa, produciendo palmitato (16 C), que es luego convertido en otros ácidos.
LANZADERA DE ÁCIDO CÍTRICO
	El acetil-CoA en la mitocondria (proveniente de la glucólisis) se condensa con el oxaloacetato, en una reacción catalizada por la citrato sintetasa, formando citrato. Como el ATP frena el ciclo de Krebs a nivel de la isocitrato deshidrogenasa, se acumula citrato, que sale de la mitocondria. En el citosol, la enzima citrato liasa desdobla el citrato en acetil-CoA y oxalacetato, con consumo de ATP. El oxaloacetato es reducido por la malato deshidrogenasa, generando malato, que se descarboxila por la enzima málica (que requiere NADP+ como coenzima) y genera piruvato y NADPH + H+.
	Por cada mol de acetil-CoA se requiere 1 mol de ATP, y la oxidación de 1 NADPH, al mismo tiempo que se reduce un mol de NADP+. El piruvato generado puede volver a la mitocondria y regenerar el oxalacetato o convertirse en acetil-CoA.
CONVERSIÓN DE ACETIL-COA EN MALONIL-COA
	La formación del malonil-CoA es el paso regulatorio de la síntesis de ácidos grasos, y ocurre en el citosol. El acetil-CoA es carboxilado por la acetil-CoA carboxilasa, para formar malonil-CoA. La reacción requiere ATP(se consumen los dos enlaces de alta energía) y HCO3- (CO2) Esta enzima es el principal nivel de regulación de la vía, requiere biotina, y tiene tres niveles de regulación:
· Alostérica: La enzima es inactiva hasta que varias subunidades de la misma se agregan para formar un polímero, que es enzimáticamente activo en presencia de citrato. El palmitoil-CoA es un regulador alostérico negativo. Se incrementa la síntesis cuando hay altas concentraciones de citrato y se inhibe cuando hay acumulación del producto final.
· Covalente: La enzima fosforilada es menos activa que la desfosforilada. La fosforilación está promovida por glucagón y por AMP, y la insulina promueve la forma activa. La PKA la fosforila (la insulina inactiva a PKA), y la proteína fosfatasa la desfosforila.
· Genómica: La síntesis de la acetil-CoA carboxilasa está inhibida por el glucagón, por una dieta alta en grasas y por el ayuno. Está estimulada por una dieta alta en carbohidratos y por una dieta libre de grasas.
	
COMPLEJO DE LA ÁCIDO GRASO SINTASA
	La ácido graso sintasa (acil-CoA sintasa) agrega unidades de dos carbonos (que provienen del malonil-CoA) a una cadena de ácido graso en crecimiento, hasta formar palmitato. Después de que se agrega cada unidad, la cadena sufre dos reacciones de reducción, que requieren NADPH. El complejo de la ácido graso sintasa está compuesto por dos dímeros, cada uno con siete actividades catalíticas y un segmento de proteína transportadora de acilos (ACP).
	La ácido graso sintetasa es activada alostéricamente por la presencia de azúcares fosforilados. Una dieta alta en carbohidratos y una dieta libre de grasas estimula su síntesis, y una dieta alta en grasas, ayuno o glucagón inhiben su transcripción.
	La síntesis del ácido graso comienza cuando se transfiere un resto acetilo desde el acetil-CoA al sulfhidrilo de la fosfopanteteína de la ACP de una subunidad, que luego es transportado a la cisteína de la otra subunidad. El malonil-CoA se une al sulfhidrilo de la ACP. El malonilo como el acetilo son condensados, con la liberación del grupo carboxilo del malonilo como CO2. Así se forma una cadena acilo de 4 carbonos, que queda unida al grupo sulfhidrilo de la ACP.
	El grupo ceto de la cadena de cuatro carbonos se reduce a un alcohol, eliminando agua para formar un doble enlace y reduciendo el doble enlace. El NADPH proporciona los equivalentes de reducción para estas reacciones. Así se forma una cadena de ácido graso de cuatro carbonos, que se transfiere al grupo sulfhidrilo de la cisteína. Está secuencia de reacciones se repite hasta que la cadena tiene 16 carbonos, donde se produce una hidrólisis, por la palmitoil tioesterasa, y se libera palmitato.
	La ácido graso sintasa también produce otros ácidos grasos además del palmitato, de cadena más corta, cuando la unión entre la ACP y la cadena de ácido graso se libera antes de llegar a los 16 carbonos, por una tioesterasa con actividad bajo control hormonal. También puede producir ácidos grasos con cadena ramificada, utilizando como sustrato metilmalonil-CoA en vez de malonil-CoA. Un déficit parcial de la Acetil-CoA carboxilasa producirá acumulación de ácidos grasos de cadena corta.
	Para sintetizar un ácido graso, se requieren 2 NADPH por cada molécula de malonil-CoA. Un ácido graso de 16 carbonos requiere 14 NADPH, 8 acetil-CoA, 7 ATP, y 7 mol de bicarbonato (CO2). El resultado es una molécula de palmitato, 8 CoA, 7 ADP, 7 Pi, 6 H2O y 14 NADP.
	
ÁCIDOS GRASOS INSATURADOS
	La desaturación de los ácidos grasos requiere O2, NADH y citocromo b5. Esta reacción ocurre en el retículo endoplasmático, y el resultado es la oxidación del ácido graso y del NADPH. Se introducen dobles enlaces en configuración cis. La enzima responsable es la enzima desaturasa.
ALCOHOLES GRASOS
	Estos alcoholes se forman por un proceso de reducción, dependiente de NADPH, que consiste en dos etapas y que ocurre en el retículo endoplasmático.
Elongación de ácidos grasos
	El palmitato puede ser activado palmitoil-CoA, por medio de la reacción con acetil-CoA. El palmitoil-CoA puede ser elongado por una serie de reacciones en el retículo endoplasmático, que agregan unidades de 2 carbonos. El malonil-CoA es la fuente de estas unidades, y el NADPH provee los equivalentes de reducción. Estas reacciones son muy similares a la síntesis de ácido palmítico.
	En el tejido nervioso se pueden producir hidroxiácidos, a partir de ácidos grasos de 22 o 24 átomos de carbono.
Degradación de ácidos grasos
	Se obtiene energía de los ácidos grasos a través de la β-oxidación, que ocurre en las mitocondrias. En esta vía se producen NADH y FADH2, que son oxidados en la cadena respiratoria, con producción de ATP por fosforilación oxidativa. El producto final de la β-oxidación es el acetil-CoA que se utilizará en el ciclo de Krebs.
	Los ácidos grasos deben ser activados antes de ser oxidados. Primero, una acil-CoA sintetasa utiliza ATP para producir acil-AMP y pirofosfato. La ruptura del pirofosfato produce la energía que impulsa la reacción. El AMP es intercambiado por CoA, se forma acil-CoA y se libera AMP.
	Los ácidos grasos de cadena corta (2-3) pueden ser activados en el citosol o las mitocondrias. Los ácidos grasos de cadena mediana (4-12) son activados en la matriz mitocondrial. Los ácidos grasos de cadena larga son activados en el retículo endoplasmático.
	El acil-CoA es transportado a la mitocondria por la carnitina. Una enzima unida a la membrana mitocondrial externa, la carnitina-palmitoil-transferasa I (CPT I) cataliza la transferencia del grupo acilo desde la CoA a la carnitina.La acil-carnitina atraviesa la membrana mitocondrial interna y el grupo acil es nuevamente transferido a una coA por la carnitina palmitoil transferasa II (CPT II). 
	La CPT I controla la oxidación de los ácidos grasos. Está fuertemente inhibida por malonil-CoA. Además, la activación de CaMK II o de AMPK aumentan la actividad de la CPT I.
BETA OXIDACIÓN
	 Se repiten cuatro pasos hasta que todos los carbonos de una cadena lineal de acil-CoA se convierten en acetil-CoA.
	1) Dos hidrógenos son transferidos a un FAD, unido a la enzima acil-CoA deshidrogenasa, formando un doble enlace trans entre los carbonos 2 y 3. El acil-CoA se transforma en enoil-CoA. El FADH2 transfiere sus electrones a una flavoproteína transferidora de electrones, que a su vez los transfiere a la coenzima Q de la cadena de transporte de electrones. Por cada mol de FADH2 que es reoxidado, se producen 1.5 moles de ATP.
	Para este paso las enzimas dependen de la longitud de la cadena: de cadena corta, SCAD, de cadena media, MCAD, de cadena larga LCAD, y de cadena muy larga VLCAD.
	2) Una enoil-CoA hidratasa agrega H2O al doble enlace, formando β-hidroxiacil-CoA.
	3) El β-hidroxiacil-CoA es oxidado por NAD+, a un β-cetoacil-CoA, por acción de una β-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa. El NADH producido se utiliza en la cadena de transporte de electrones, y genera 2.5 moles de ATP.
	4) El enlace entre los carbonos alfa y beta es clivado por una tiolasa, que une CoA al fragmento cortado y se libera acetil-CoA.
	Cada ciclo de degradación produce 1 FADH (1.5 ATP) y 1 NADH (2.5 ATP). Un ácido graso como el palmitoil-CoA (16 C) sufre 7 ciclos de degradación, produciendo 7 FADH2, 7 NADH, y 8 acetil-CoA (12 ATP c/u). En total, genera 108 ATP, pero como la activación del ácido graso consume 2 ATP, el rendimiento total es de 106 ATP.
	El hígado puede realizar β-oxidación y cetogénesis en una alta proporción. Post-ingesta, la CPT I está inhibida por una alta concentración de malonil-CoA, pero durante el ayuno, los niveles de ácidos grasos no esterificados aumentan por la lipasa hormono sensible, y los niveles de malonil-CoA citosólicos hepáticos disminuyen. Los niveles de malonil-CoA disminuyen por un menor flujo de citrato desde la mitocondria, y por la inactivación de la acetil-CoA carboxilasa, por la PKA en respuesta al aumento del glucagón.
OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS DE UN NÚMERO IMPAR DE CARBONOS
	Los ácidos grasos de cadena impar sufren β-oxidación, pero en el último ciclo se forma un acil-CoA, de 5 carbonos. La tiolasa produce acetil-CoA y propionil-CoA. El propionil-CoA se descarboxila, y genera metilmalonil-CoA, que es convertido en succinil-CoA, un intermediario del ciclo de Krebs. Esta es la única parte que puede participar en la gluconeogénesis, ya que el acetil-CoA no puede ser convertido a piruvato.
OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS INSATURADOS
	Una isomerasa mueve el doble enlace de manera de ubicarlo entre los carbonos 2 y 3 (alfa y beta), en configuración trans. Luego ocurre la β-oxidación, pero a partir del segundo paso, ya que el doble enlace trans ya está presente.
	Los ácidos grasos poliinsaturados sufren β-oxidación hasta que un doble enlace se ubica entre los carbonos 3 y 4, y el otro en los carbonos 6 y 7. La isomerasa corre el doble enlace 3-4 a una posición 2-3 trans, y así ocurren otros 4 pasos de la β-oxidación más el primer paso de una nueva secuencia. Luego, una reductasa que utiliza NADPH convierte esos 2 dobles enlaces a un doble enlace entre los carbonos 3-4 trans. La isomerasa mueve este doble enlace a la posición 2-3 trans, y así continúa la β-oxidación.
REGULACIÓN DE LA OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS
	El músculo usa preferentemente ácidos grasos como combustible. Cuando los ácidos grasos son abundantes, se inhibe la oxidación de la glucosa en el músculo. La β-oxidación produce NADH y acetil-CoA, que inhiben a la piruvato deshidrogenasa, por lo que el piruvato producido por la glucólisis no puede ser convertido en acetil-CoA. Los intermediarios de la glucólisis se acumulan si la producción de ATP a partir de ácidos grasos es adecuada.
	Después de una ingesta de glúcidos, se sintetizan ácidos grasos en el hígado, pero no se oxidan inmediatamente en las mitocondrias por la malonil-CoA, que inhibe a la carnitina aciltransferasa I.
Deficiencias genéticas asociadas a la degradación de ácidos grasos
DEFICIENCIAS EN EL TRANSPORTE DE CARNITINA
	Alteraciones genéticas a nivel de la palmitoil carnitina (CPT) resultan un número de enfermedades. La deficiencia en carnitina resulta en una incapacidad para transportar ácidos hacia la mitocondria, para su oxidación. Los síntomas pueden variar desde calambres musculares leves al abatimiento severo o la muerte. La deficiencia primaria está causada por un defecto en el transportador de alta afinidad en el músculo, riñón, corazón y fibroblastos, que compromete seriamente al músculo esquelético. La deficiencia secundaria está asociada con defectos hereditarios de la β-oxidación, que lleva a una acumulación de acil-CoA.
	La deficiencia en la carnitina palmitoiltransferasa es causada por una mutación en el gen para la CPT II. Generalmente el paciente tiene debilidad muscular durante el ejercicio prolongado, y se observa mioglobinuria por la degradación muscular.
	La deficiencia en acil-CoA deshidrogenasas altera la oxidación de los ácidos grasos en diferentes etapas. La enzima afectada puede ser la VLCAD, LCAD, MCAD o SCAD. Los síntomas son vómitos, letargo, y frecuentemente coma, acompañado de una hipoglucemia hipocetósica y aciduria decarboxílica. La ausencia de la cetosis se a la incapacidad de producir β-oxidación hepática, lo que disminuye la gluconeogénesis. Como en el músculo los ácidos grasos no pueden ser utilizados, se utiliza glucógeno muscular, lo que acelera la hipoglucemia. Se acumulan ácidos grasos en los tejidos.
ENFERMEDAD DE REFSUM
	El paciente no presenta actividad enzimática de ⍺-oxidación, y por lo tanto acumula grandes cantidades de ácido fítico en tejidos y suero, lo que genera grandes problemas neurológicos.
DESÓRDENES PEROXISOMALES
	La adrenoleucodistrofia describe varios trastornos hereditarios que involucran la degradación de los ácidos grasos de cadena larga. Afectan las glándulas suprarrenales, el sistema nervioso y los testículos. Causa la acumulación de ácidos grasos de cadena larga en estos tejidos, lo cual interrumpe la actividad normal. Se trata con esteroides suplementarios como el cortisol.
Lipogénesis
	Post-ingesta, se sintetizan triacilglicéridos, proceso que requiere ácidos grasos (previamente activados) y glicerol-3-fosfato, que es producido en el hígado por fosforilación del glicerol, por la glicerol quinasa, o por la reducción de DHAP proveniente de la glucólisis. El tejido adiposo carece de glicerol quinasa por lo que solo puede producir glicerol-3-P a partir de la glucosa.
	En el citoplasma, el glicerol-3-fosfato reacciona con un acil-Coa para formar ácido lisofosfatídico, y con otro para formar ácido fosfatídico. Este ácido es desfosforilado, y se produce diacilglicerol. Otro acil-CoA reacciona con el diacilglicerol, para formar triacilglicerol, reacción catalizada por la diacilglicerol aciltransferasa.
	Los triglicéridos que se forman en el tejido adiposo son almacenados en los adipocitos, pero los que se forman en el hígado son empaquetados junto con colesterol, fosfolípidos y proteínas para formar VLDL, que se secreta al torrente sanguíneo.
	En la membrana basal de las células endoteliales, se encuentra la enzima lipoproteinlipasa (LPL), que degrada los triacilglicéridos de las VLDL y de los quilomicrones, generando ácidos grasos y glicerol. La apoCII (una apoproteína que las VLDL captan cuando interactúan con las HDL) activa a la LPL. El músculo utiliza los ácidos grasos aportados por los quilomicrones y las VLDL como fuente de combustible cuando la concentración sanguínea de lipoproteínas es muy baja.
	Los adipocitos sintetizan LPL por efecto de la insulina. Los ácidos grasos entran al adipocito y son activados para formar acil-CoA, quereacciona con el glicerol-3-P para formar triacilglicéridos. Además, la insulina estimula la captación de glucosa por el transportador GLUT4, y su metabolismo en los adipocitos.
Lipólisis
	Los lípidos son almacenados en forma de gotas lipídicas, con un núcleo de colesterol esterificado y triacilglicéridos, rodeado por una monocapa de fosfolípidos. La superficie de estas gotas está recubierta con perilipinas, proteínas que restringen el acceso a los lípidos de la gota. Cuando hay una necesidad de energía, se movilizan las reservas.
	Durante el ayuno, el acetil-CoA producido por β-oxidación de los ácidos grasos en el hígado es convertido en cuerpos cetónicos, que son liberados a la sangre y sirven como fuente de energía para otros tejidos. El glucagón activa receptores en las membranas de los adipocitos. La PKA fosforila a la perilipina A, que moviliza a la lipasa hormono sensible (LHS) desde el citosol hacia la gota lipídica, donde comienza a hidrolizar los triacilglicéridos, liberando los ácidos grasos. La actividad de la LHS también aumenta por catecolaminas, hormona de crecimiento ACTH y corticosteroides.
	La lipólisis es estimulada por el frío, el ejercicio, el glucagón y la hipoglucemia. Es inhibida por la insulina, que estimula a la fosfodiesterasa, que degrada al AMPc.
Cetogénesis
	Los cuerpos cetónicos son un grupo de compuestos de bajo peso molecular: β-hidroxibutirato, acetoacetato y acetona. Para la síntesis de estos compuestos, 2 moléculas de acetil-CoA reaccionan para formar acetoacetil-CoA, por la enzima tiolasa. Otra molécula de acetil-CoA reacciona, produciendo 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA), y liberando a la enzima A (CoA-SH). La enzima que cataliza esta reacción es la hidroximetil-glutaril-CoA sintetasa, o HMG-CoA sintasa mitocondrial (hepatocitos). Esta enzima es inducida durante el ayuno y es inhibida por CoA-SH.
	Luego, la HMG-CoA liasa cataliza la ruptura del HMG-CoA, para formar acetil-CoA y acetoacetato. El acetoacetato puede pasar directamente a la sangre o puede ser reducido por una deshidrogenasa dependiente de NADH a hidroxibutirato, que pasa a la sangre. Esta reacción es reversible. El acetoacetato también puede ser descarboxilado espontáneamente, donde se libera CO2 y se forma acetona. La acetona no se metaboliza y se espira por los pulmones. La relación NADH/NAD+ determina la cantidad relativa de acetoacetato y β-hidroxibutirato que son producidos.
	La síntesis de cuerpos cetónicos depende de la disponibilidad de oxalacetato. Bajo condiciones normales, la oxidación del Acetil-CoA se produce en el ciclo de Krebs, pero si la cantidad de acetil-CoA generada por beta oxidación es mayor a la capacidad del ciclo de Krebs, o si la actividad del ciclo es baja debido a la poca cantidad de intermediarios (como el oxalacetato), el acetil-CoA se usa para la biosíntesis de los cuerpos cetónicos, vía acetil-CoA y HMG-CoA.
	
Cetolisis
	Durante el ayuno, el nivel plasmático de cuerpos cetónicos se eleva. El acetoacetato puede entrar a las células directamente o ser generado dentro de ellas por oxidación del β-hidroxibutirato, reacción catalizada por la β-hidroxibutirato deshidrogenasa, produciendo NADH, cuya reoxidación genera ATP.
	El acetoacetato es activado en las mitocondrias por la succinil-CoA acetoacetato-CoA transferasa. Esta enzima transfiere CoA desde el succinil-CoA al acetoacetato, produciendo acetoacetil-CoA y succinato. La β-cetotiolasa rompe el acetoacetil-CoA, produciendo 2 moles de acetil-CoA, que entran en el ciclo de Krebs.
	El hígado NO puede realizar cetólisis, porque carece de succinil-CoA acetoacetato-CoA transferesa
Síntesis de fosfoglicéridos
	El ácido fosfatídico y el 1,2 diacilglicérido son intermediarios comunes en la síntesis de triacilglicéridos y de fosfolípidos. Todas las células son capaces de sintetizar fosfolípidos de algún grado (excepto eritrocitos). La enzima glicerol fosfato deshidrogenasa reduce la dihidroxiacetona fosfato (intermediario glucolítico) a glicerol fosfato. Esta enzima requiere NADH. El hígado, riñón e intestino pueden fosforilar directamente al glicerol, con gasto de ATP, mediante la enzima glicerol quinasa. 
	A partir del glicerol fosfato ocurren una serie de reacciones. La aciltransferasa I une ácidos grasos saturados y ácido oleico a la posición 1 del glicerol, para producir 1-acilglicerol fosfato o lisofosfatidato. La aciltransferasa II cataliza la acilación en la posición 2, generalmente con ácidos grasos no saturados, formando fosfatidato. Por último, la fosfatasa de ácido fosfatídico hidroliza al ácido fosfatídico, produciendo 1,2 diacilglicerol. El diacilglicerol luego se utiliza para formar triacilglicéridos y fosfolípidos.
SÍNTESIS DE FOSFATIDILCOLINA
	La colina se fosforila, por la enzima colina quinasa con gasto de ATP, formando fosfocolina. La fosfocolina luego se convierte a CDP-colina, por acción de la enzima fosfocolina citidiltransferasa, con gasto de CTP y liberación de PPi. El enlace de la CDP-colina es muy inestable y reactivo, por lo que la fosfocolina puede ser transferida al 1,2 diacilglicerol, por la enzima colina fosfotransferasa. Así, se sintetiza dipalmitoil lecitina o fosfatidilcolina en el pulmón, el surfactante pulmonar.
	El paso limitante es el catalizado por la enzima fosfocolina citidiltransferasa. Esta enzima, en el citosol está inactiva, y funciona como reservorio, pero la unión a la membrana del retículo endoplásmico la activa. La translocación al retículo está regulada por AMPc y ácidos grasos. Cuando es fosforilada por PKA, se libera de la membrana, inactivandola.
	En el hígado, la fosfatidilcolina puede además formarse por la metilación repetitiva de la fosfatidiletanolamina. La fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa cataliza la transferencia secuencial de grupos metilo desde la S-adenosilmetionina a la fosfatidiletanolamina.
	Para formar fosfatidiletanolamina, primero la etanolamina debe reaccionar con ATP, mediante la etanolamina quinasa, formando fosfoetanolamina y ADP. Luego, esta fosfoetanolamina reacciona con CTP, mediante la fosfoetanolamina citidiltransferasa, formando CDP-etanolamina y PPi. La CDP-etanolamina reacciona con diacilglicerol, para formar fosfatidiletanolamina, liberando CMP.
	Esta fosfatidiletanolamina ahora puede ser metilado a fosfatidilcolina. El compuesto S-Adenosil metionina cede un carbono como grupo metilo, y queda como S-Adenosil Cisteína. Por cada molécula de fosfatidil etanolamina se requieren tres moléculas de S-Adenosil metionina para formar fosfatidilcolina.
SÍNTESIS DE FOSFATIDILSERINA
	Se sintetiza a partir de fosfatidiletanolamina, se intercambia la etanolamina por serina. Se libera fosfatidilserina y etanolamina.
SÍNTESIS DE FOSFATIDILINOSITOL
	El diacilglicerol activado, es decir CDP-diacilglicerol (o CDP-dipalmitoilglicérido), reacciona con inositol, y forma CMP y fosfatidilinositol, por la fosfatidilinositol sintasa microsomal.
Catabolismo de fosfoglicéridos
	Las fosfolipasas A1 y A2 remueven el resto acilo de la posición 1 y 2, respectivamente, de los fosfoglicéridos, produciendo lisofosfátidos. La fosfolipasa C rompe el enlace éster de la posición 3, liberando 1,2 diacilglicerol y una base fosfato. La fosfolipasa A2 se inhibe por antiinflamatorios esteroideos, como la dexametasona, betametasona, y pridinol.
Lípidos derivados del esfingol
	Las esfingosinas se sintetiza en dos pasos. Primero se condensa palmitoil-CoA con L-Serina, reacción catalizada por una enzima dependiente de piridoxal fosfato (PAL), la serina palmitoiltransferasa. Se forma 3-ceto-dihidroesfingosina, y se liberan CO2 y CoA. El segundo paso implica la reducción del grupo carbonilo. Los equivalentes provienen del NADPH, y se produce esfinganina o dihidroesfingosina. 
CERAMIDA
	Se sintetiza a partir de dihidroesfingosina y una molécula de acil-CoA, que forman dihidroceramida. La dihidroceramida se oxida por deshidrogenación en el C4 y C5, y se forma una ceramida. 
ESFINGOMIELINA
	Una enzima, la ceramida-colina fosfotransferasa transfiere el grupo fosfocolina desde laCDP-colina al grupo hidroxilo del carbono 1 de una ceramida, y así se forma una esfingomielina.
CEREBRÓSIDOS
	Son los galactocerebrósidos y los glucocerebrósidos. Se sintetizan a partir de ceramida y los azúcares nucleótidos activados UDP-galactosa y UDP-glucosa, respectivamente. Las enzimas que catalizan estas reacciones son la glucosil y galactosil transferasas.
	La enfermedad de Gaucher está dada por actividad deficiente o nula de una enzima que participa en el catabolismo de cerebrósidos.
SULFÁTIDOS
	Se sintetizan a partir de galactocerebrósido y sulfato activado o PAPS, en una reacción catalizada por una sulfotransferasa.
GLOBÓSIDOS
	Son cerebrósidos que contienen dos o más residuos de azúcar. That’s it. That’s the info.
GANGLIÓSIDOS
	Me aburro
Catabolismo de esfingolípidos
	Los esfingolípidos se degradan dentro de los lisosomas de las células fagocíticas (histiocitos o macrófagos). Las enzimas involucradas son hidrolasas, y la reacción que ocurre requiere un pH de entre 3,5 a 5,5. 
	Las enfermedades del metabolismo de esfingolípidos se denominan esfingolipidosis y se caracterizan porque se acumula un esfingolípido en los órganos involucrados, pero la velocidad de síntesis es normal. Una enzima falta en todos los tejidos.
Prostaglandinas y tromboxanos
	Las prostaglandinas son mediadores en la inflamación. La administración de PGE2 y PGE1 inducen los signos de la inflamación. Además, la PGE2 aumenta la intensidad y la duración del dolor causado por histamina y bradiquinina.
Las prostaglandinas se sintetizan a partir del ácido araquidónico, que es a su vez sintetizado a partir de ácido linoléico mediante la fosfolipasa A2. La prostaglandina sintetasa es un complejo enzimático que participa en la ciclación oxidativa del ácido araquidónico. El componente ciclooxigenasa del complejo, cicla el ácido araquidónico para formar 9,11-endoperóxido cíclico 15-hidroperóxido (PGG2). Esta reacción requiere dos moléculas de oxígeno.
	Una peroxidasa dependiente de glutatión reducido convierte al PGG2 en prostaglandina H2. Los detalles del resto de los pasos se desconocen. Estas reacciones se producen en las membranas de los retículos endoplasmáticos.
	La formación de las prostaglandinas primarias D, E y F, y de los tromboxanos, o prostaciclinas (PG12) está mediada por diferentes enzimas, cuya presencia varía dependiendo del tejido. Los tromboxanos son los metabolitos activos de los endoperóxidos de PGG2 y PGH2, que tienen su ciclopentano reemplazado por un ciclo de seis miembros con oxígeno (oxano). La tromboxano A sintetasa cataliza la conversión del endoperóxido H2 a TXA2.
	Los agentes antiinflamatorios no esteroides (como la aspirina, fenilbutazona, antipiréticos y analgésicos), bloquean la producción de prostaglandinas por inhibición irreversible de la ciclooxigenasa. Los esteroides como la hidrocortisona bloquean la liberación de ácido araquidónico por la fosfolipasa A2.
	La 5-lipooxigenasa oxigena el ácido araquidónico, mediante la adición de grupos hidroperóxidos, formando ácidos hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETEs). Los HPETE hidroperóxidos no son hormonas, pero son intermediarios altamente reactivos, que se convierten en alcoholes análogos por reducción del peróxido (HETEs) o en leucotrienos. La lipooxigenasa es inhibida por zileuton.
	Los leucotrienos derivan de 5-HPETE por una reacción que genera leucotrieno A4. A partir de este se sintetizan el LT B4, C4, D4 y E4. La enzima glutatión S-transferasa cataliza la transferencia del grupo sulfhidrilo del glutatión al leucotrieno A4, para formar el leucotrieno C4. La 𝛾-glutamil transferasa remueve el ácido glutámico de éste, y forma LT D4. A partir de este, una peptidasa remueve una molécula de glicina y forma LT E4. La LT A4 hidroxilasa cataliza la conversión de A4 a B4.
	Los HETEs y el LT B4 están involucrados en la regulación de la función neutrófila y eosinófila. Los LT C4 y D4 son agentes humorales que producen la contracción del músculo liso.
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Descarboxilación oxidativa del piruvato
	El piruvato se transforma en acetil-CoA por descarboxilación oxidativa, en una reacción catalizada por un complejo multienzimático: la piruvato deshidrogenasa. Ocurre en la mitocondria. Se oxida un mol de NAD+ por cada piruvato que se convierte en acetil-CoA. 
	El complejo de la piruvato deshidrogenasa tiene tres actividades enzimáticas: piruvato deshidrogenasa (E1), dihidrolipoil transacetilasa (E2), y dihidrolipoil deshidrogenasa (E3). Cinco coenzimas participan en la reacción: pirofosfato de tiamina, ácido lipoico, coenzima A, FAD y NAd+. La reacción en cinco pasos:
1. El piruvato interactúa con el pirofosfato de tiamina (TPP) de la E1, y sufre una descarboxilación, que libera CO2.
2. Se transfiere el grupo acetilo al ácido lipoico de la E2, para formar acetil-tioéster. El ácido lipoico pasa a estar en su estado reducido. El ácido lipoico es el cofactor de la dihidrolipoil transacetilasa.
3. Se transfiere el grupo acetilo desde el ácido lipoico a la coenzima A, formando acetil-CoA. 
4. El ácido lipoico reducido es reoxidado, en una reacción catalizada por la dihidrolipoil deshidrogenasa (E3), reduciendo al FAD a FADH2.
5. Se reduce un NAD+ a NADH + H para volver a oxidar al FAD. El complejo ahora puede participar de otro ciclo.
	Los productos de la reacción, el acetil-CoA y el NADH inhiben a la piruvato deshidrogenasa de forma alostérica. Por otro lado, la forma desfosforilada del complejo es activa, y la fosforilada es inactiva. La fosforilación (inactivación) del complejo se da mediante una proteína quinasa dependiente de ATP-Mg2+, que es inhibida por ADP. La reactivación del complejo se da mediante una fosfoproteína fosfatasa.
Acetil Co-A
	La síntesis de acetil-CoA está catalizada por la enzima acetato tioquinasa, y requiere una molécula de ATP para la reacción, con un gasto de dos enlaces de alta energía (produce AMP y PPi).
Ciclo de Krebs
	A.K.A ciclo de los ácidos tricarboxílicos o ciclo del ácido cítrico. El acetil-CoA es oxidado completamente a CO2 en una serie de reacciones oxidativas cíclicas.
1- La primera reacción involucra la condensación del grupo acetilo con el oxaloacetato, para formar citrato. Esta reacción es catalizada por la citrato sintasa, que se localiza en la matriz mitocondrial. Es una reacción altamente exergónica. El regulador principal de la enzima es el aporte de sus sustratos.
	2- En el siguiente paso, catalizado por la enzima aconitasa, se forma isocitrato, por la transferencia de un grupo hidroxilo a un carbono adyacente.
	3- La isocitrato deshidrogenasa cataliza la primera deshidrogenación del ciclo. EL isocitrato se convierte en ⍺-cetoglutarato. Se produce CO2 y se genera NADH + H+. La enzima requiere NAD+ como aceptor de los equivalentes de reducción. La enzima se activa por ADP y AMP, y se inhibe por ATP y NADH.
	4- El siguiente paso involucra al complejo multienzimático de la ⍺-cetoglutarato deshidrogenasa, que está compuesto por una ⍺-cetoglutarato deshidrogenasa, dihidrolipoil transuccinasa, y dihidrolipoil deshidrogenasa. Convierte al ⍺-cetoglutarato en succinil-CoA, generando CO2 y un segundo equivalente de reducción (NADH + H+). ATP, GTP, NADH y succinil-CoA inhiben la actividad de la enzima, mientras que un aumento en la concentración de Ca2+ lo activa.
	5- La succinil-CoA sintetasa o succinato tioquinasa convierte el succinil-CoA en succinato, y fosforila GDP para generar GTP.
	6- El succinato se oxida a fumarato, en una reacción catalizada por la succinato deshidrogenasa, y se reduce un FAD a FADH2. Esta enzima es inhibida por malonato y oxaloacetato, y activada por succinato.
	7- El fumarato se hidrata, para formar L-malato, en una reacción catalizada por la enzima fumarasa. 
	8- La última reacción del ciclo, es catalizada por la malato deshidrogenasa, y genera el último (de los tres) de los NADH + H+. Se forma oxaloacetato, que es utilizado para el siguiente ciclo.
	En resumen, por cada piruvato se liberan 2 carbonos como 2 CO2, 1 GTP, 3 NADH y 1 FADH2.
	Los dos principales puntos de regulación sonla isocitrato deshidrogenasa y la ⍺-cetoglutarato deshidrogenasa, ya que su capacidad es relativamente baja. La isocitrato deshidrogenasa es una enzima oligomérica, activada alostéricamente por ADP e inhibida por NADH. Un pequeño cambio de ADP o de NADH produce un gran cambio en la velocidad del ciclo. La ⍺-cetoglutarato deshidrogenasa es regulada negativamente por NADH y succinil-CoA.
	Ambas enzimas se activan por aumento de la concentración de Ca2+ mitocondrial. En el músculo esquelético, la liberación de Ca2+ del retículo sarcoplasmático durante la contracción provee una activación adicional de estas enzimas.
DIFERENCIAS ENTRE NAD+ Y FAD
	El FAD puede aceptar electrones individuales, y formar un intermediario semi-reducido con un electrón, por lo que participa en reacciones donde se transfieren electrones individuales desde dos átomos diferentes. El NAD+ se reduce luego de aceptar un hidruro, en reacciones como la conversión de un alcohol a cetona.
COENZIMA A
	La CoA-SH es una coenzima de acilación, que participa en reacciones en las que se forma un enlace tioéster con un grupo acilo. Deriva del ácido pantoténico. El carbono carbonílico, el ⍺ y el ꞵ del grupo acilo se activan en diferentes tipos de reacciones, por la formación del enlace tioéster con el grupo sulfhidrilo de la coenzima A. En el ciclo de Krebs, la energía liberada por la ruptura del tioéster provee la energía para la generación de GTP y hace que la entrada del acetil-CoA al ciclo sea más favorable termodinámicamente.
PUNTOS DE FUGA
	El ciclo de Krebs es una vía anfibólica (sirve tanto en procesos catabólicos como anabólicos). El ciclo provee precursores para varias vías biosintéticas. Los puntos donde estos intermediarios pueden salir del ciclo se denominan puntos de fuga. Las reacciones anapleróticas se encargan de rellenar los intermediarios del ciclo que salen por los puntos de fuga.
	El citrato es el primer producto de fuga, ya que puede funcionar como fuente de carbonos en otras vías metabólicas que ocurren en el citosol, como la síntesis de ácidos grasos.
	El ⍺-cetoglutarato puede condensarse con amoníaco, en presencia de NADH o NADPH, para sintetizar glutamato. Esta reacción ocurre en las mitocondrias, y es catalizada por la enzima glutamato-deshidrogenasa. Es una reacción reversible, por lo que constituye un punto de fuga y una reacción anaplerótica.
	El succinil-CoA puede salir del ciclo, para ser condensado con glicina y formar el δ-aminolevulinato, que constituye la reacción inicial de la síntesis de porfirinas. El succinil-CoA también puede ser convertido en succinato, en la vía de utilización de cuerpos cetónicos. A su vez, el succinil-CoA es producido como consecuencia del catabolismo de algunos aminoácidos.
	El malato puede ser transportado al citosol, donde genera oxalacetato en la reacción catalizada por la malato deshidrogenasa. El oxalacetato citosólico es un sustrato de la gluconeogénesis.
	Una de las principales reacciones anapleróticas es la conversión de piruvato y CO2 a oxalacetato, catalizada por la piruvato carboxilasa. El acetil-CoA es un efector alostérico positivo de la enzima, cuando está en exceso, activa a la piruvato carboxilasa para producir más oxalacetato, permitiendo que el ciclo use más acetil-CoA.
	La glutamato-oxalacetato transaminasa (GOT o ASAT) cataliza una reacción reversible, entre ⍺-cetoglutarato y oxalacetato. Sin embargo, no se considera una reacción anaplerótica, ya que para producir dichos productos se utiliza como sustratos a intermediarios del ciclo.
	Otra reacción anaplerótica es la catalizada por la enzima málica, que convierte el piruvato en malato, consume NADPH y requiere un carbono que proviene del CO2.
SISTEMAS DE LANZADERAS
	Las coenzimas NADH y FADH2 se reoxidan cediendo sus electrones a la cadena de transporte de electrones en la mitocondria. Un mecanismo de reoxidación del NADH citosólico consiste en el transporte de los equivalentes de reducción a la mitocondria mediante las lanzaderas de glicerol-3-fosfato, o del malato-aspartato, y finalmente al oxígeno, a través de la cadena de transporte de electrones.
	En la lanzadera del glicerol-3-fosfato, los electrones se transfieren del NADH a la dihidroxiacetona fosfato, formando el glicerol-3-fosfato, en una reacción catalizada por la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa citosólica. El glicerol-3-fosfato se transporta a la membrana mitocondrial interna, donde cede sus electrones a la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa mitocondrial, que contiene FAD. FADH2 cede los electrones a la coenzima Q de la cadena de transporte de electrones, y la dihidroxiacetona fosfato vuelve al citosol. Esta lanzadera ocurre en el músculo esquelético y cerebro.
	La lanzadera del malato-aspartato consiste en que el NAD+ citosólico se regenera por la reducción del oxalacetato a malato, por la enzima malato deshidrogenasa citosólica. El malato es translocado a la matriz mitocondrial, donde se regenera NADH, en una reacción catalizada por la malato deshidrogenasa mitocondrial. El oxalacetato, que no puede atravesar la membrana mitocondrial interna, es convertido a aspartato, y se transloca hacia el citosol, donde es transaminado nuevamente a oxalacetato. Esta lanzadara ocurre en el hígado y en el corazón.
	
Síntesis de esteroides
	Todas las hormonas esteroideas se sintetizan a partir de un único precursor común, el colesterol, que puede provenir de la síntesis de novo, de gotas lipídicas, o lipoproteínas, como HDL o LDL. El primer paso de la esteroidogénesis es idéntico en todos los casos, y es el paso limitante. Es el transporte del colesterol desde la membrana externa hacia la membrana interna de la mitocondria, por la proteína StAR.
	El segundo paso es la ruptura de la cadena lateral del colesterol, por la enzima CYP11A1 o P450scc o desmolasa, para formar pregnenolona. Este paso requiere NADPH. El resto de los pasos se detallan en la imagen abajo.
Metabolismo de hormonas esteroideas
Una gran proporción circula en plasma unida a proteínas, pero la fracción activa es la fracción libre de la hormona. El metabolismo de las hormonas esteroideas es principalmente hepático. Las modificaciones introducidas en su estructura, como hidroxilaciones y la conjugación con el ácido glucurónico aumentan su solubilidad en agua, de manera que es eliminado por orina.
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Reacciones redox
	Las reacciones de óxido-reducción son reacciones de transferencia de electrones desde un dador a un aceptor. El dador de electrones se oxida y el aceptor se reduce. El dador se denomina agente reductor y el aceptor agente oxidante.
	En cada hemirreacción (una de reducción y otra de oxidación), participan una especie reducida y su especie oxidada, que en conjunto forman un par redox conjugado.
	Los pares redox conjugados tienen diferentes tendencias a aceptar electrones. Es el potencial de reducción (E). En concentraciones 1 M y pH 7 se define el potencial de reducción estándar E°’. El potencial de reducción real depende de las concentraciones de la especie reducida y de la especie oxidada.
E’: potencial de reducción real (en volt). E0’: potencial de reducción estándar (en volt). R: constante de los gases (1.987 cal / K. mol). T: Temperatura en K (273+°C). n: número de electrones intercambiados. F: Constante de Faraday (23062 cal/ V. mol). [Especie Oxidada]: concentración molar de la especie oxidada. [Especie Reducida]: concentración molar de la especie reducida
	Conociendo la diferencia de potencial de la reacción se puede calcular su variación de energía libre:
	La especie oxidada se escribe a la izquierda y la especie reducida a la derecha.
Digestión de glúcidos
	La digestión del almidón comienza en la boca por la ⍺-amilasa, que hidroliza al azar uniones ⍺-1,4 internas de la amilopectina, la amilosa, y el glucógeno, convirtiéndolas en polisacáridos más pequeños denominados ⍺-dextrinas. La ⍺-amilasa salival es inactivada por el ácido clorhídrico estomacal. La ⍺-amilasa pancreática continúa la digestión de las ⍺-dextrinas, convirtiéndolas en disacáridos, trisacáridosy oligosacáridos llamados dextrinas límite. 
	La digestión de la lactosa y sacarosa, así también como la digestión de los trisacáridos y dextrinas límite, es catalizada por enzimas denominadas disacaridasas, unidas a la superficie de la membrana plasmática de las células del ribete en cepillo.
1. Maltasa (también llamada glucoamilasa): hidroliza las uniones α-1,4 de dextrina (4 a 9 monosacáridos) y de la maltosa.
2. Sacarasa: hidroliza las uniones α1- β2 entre la Glucosa y Fructosa que forman la sacarosa.
3. Isomaltasa: hidroliza las uniones α-1,6 entre glucosas, en la isomaltosa y en las dextrinas límites.
4. Lactasa (β-glicosidasa): hidroliza las uniones β-glicosídicas de la lactosa y de los glicolípidos, por eso también se la denomina glicosil ceramidasa.
5. Trehalasa: hidroliza las uniones α-1,1 glicosídicas entre dos α-D-glucopiranosas que forman la trehalosa.
	Las fibras en la dieta están compuestas por polisacáridos que no pueden ser digeridos por enzimas humanas en el tracto digestivo, pero retienen agua, facilitando la motilidad intestinal. 
	La glucosa, galactosa y fructosa son transportadas dentro de las células epiteliales absortivas del intestino por dos mecanismos: un transporte activo dependiente de sodio y difusión facilitada. El transporte dependiente de sodio se denomina SGLT. Una bomba Na/K extrae el Na+ de la célula y lo envía a la sangre, para mantener el gradiente.
	El transporte facilitado no utiliza ATP. La glucosa se moviliza a favor de su gradiente de concentración, desde las altas concentraciones dentro de la célula, hacia sus bajas concentraciones en sangre. Es mediado por transportadores GLUT. La fructosa entra y sale de las células intestinales por GLUT5.
Absorción de glúcidos
	El índice glucémico indica la capacidad de un determinado glúcido de elevar la glucemia después de su ingesta. Se define como el área bajo la curva de concentración de glucosa en sangre después de la ingesta de un alimento con la misma cantidad de glucosa, pero en estado libre. La presencia de grasas y fibras ralentiza la digestión de glúcidos. Los alimentos que presentan menor índice glucémico causan menores incrementos de la glucemia, y por lo tanto menores fluctuaciones en la secreción de insulina.
	La glucosa y la galactosa tienen índice glucémico 1, al igual que la lactosa, maltosa, isomaltosa y trehalosa. La fructosa, los azúcares alcoholes y la sacarosa se absorben con menor rapidez. El almidón varía entre 0 y 1 debido a tasas variables de hidrólisis. El índice de otros polisacáridos es cero.
Digestión de proteínas
	La digestión de proteínas se inicia en el estómago, por el ácido clorhídrico y la pepsina. El ácido clorhídrico desnaturaliza a las proteínas y activa la transformación de pepsinógeno a pepsina. La pepsina hidroliza enlaces peptídicos de manera inespecífica, es una endopeptidasa. Las enzimas que cortan desde cualquiera de los extremos de la cadena se denominan exopeptidasas.
	En el intestino delgado, los péptidos son fragmentados por acción de las proteasas pancreáticas. El tripsinógeno es convertido a tripsina por la enteroquinasa, presente en el ribete en cepillo. La tripsina corta arginina o lisina en el grupo carbonilo de la unión peptídica. La quimotripsina se secreta como zimógeno y se activa por acción de la tripsina. Reconoce e hidroliza uniones que involucran triptófano, tirosina, fenilalanina, metionina y leucina en el extremo carbonilo. La elastasa se secreta como zimógeno y se activa por la tripsina. Reconoce alanina, glicina, y serina en el extremo carbonilo. Las carboxipeptidasas A y B son exopeptidasas que se secretan como zimógenos y reconocen a casi todos los aminoácidos en el extremo C-terminal.
	La superficie luminal del intestino contiene una aminopeptidasa, que hidroliza al residuo N-terminal de los oligopéptidos, para producir aminoácidos libres y péptidos de pequeño tamaño.
Absorción de aminoácidos y dipéptidos
	Los aminoácidos se absorben mediante un transporte activo secundario acoplado al transporte de sodio. También se absorben péptidos pequeños mediante pinocitosis. En el citosol del enterocito, todos los oligopéptidos se terminan de hidrolizar de forma que solo los aminoácidos pasen a la circulación porta.
Digestión de lípidos
	Las lipasas lingual y gástrica hidrolizan a los triacilgliceridos de cadena corta y media. Los ácidos grasos de cadena corta y media son absorbidos directamente por los enterocitos. El resto de la grasa dietaria ingresa al intestino, donde es emulsionada en pequeñas partículas, que son estabilizadas por acción de las sales biliares. 
La grasa emulsionada es atacada por enzimas digestivas provenientes del páncreas, entre las que se encuentran la lipasa y colipasa. La lipasa pancreática hidroliza los ácidos grasos de todos los largos de cadena, los triacilglicéridos y 2-monoacilglicerol. La colipasa es un cofactor proteico de la lipasa. La enterostatina deriva de la procolipasa, es sintetizada en el intestino delgado, y reduce la ingesta de grasa durante una comida normal.
El páncreas también produce esterasas y fosfolipasa A2, que hidrolizan los ácidos grasos del colesterol esterificado, y el ácido graso en posición 2 de los fosfolípidos.
Los productos de la digestión de los triacilgliceridos son nuevamente emulsionados por las sales biliares, y empaquetados en micelas. Las micelas viajan a través de la capa de agua de la superficie de las microvellosidades, donde se absorben los ácidos grasos, monoacilgliceroles demás lípidos dietarios.
Dentro de los enterocitos, los ácidos grasos son re-esterificados en el REL, para formar triacilglicéridos. Los TG son insolubles en agua, por lo que son transportados por lipoproteínas. 
Una disminución del pH del intestino causa inhibición de enzimas intestinales que tienen histidina en el sitio activo.
Intolerancia a la lactosa
	En esta enfermedad la lactosa no puede ser digerida a monosacáridos en el intestino y no se absorbe en el intestino delgado. Es convertida por las bacterias del intestino grueso en productos tóxicos. La deficiencia enzimática es una causa congénita, primaria, madurativa o secundaria a otras patologías.
	El test de tolerancia a la lactosa se basa en la medición de la variación en la glucemia cuando se administra al paciente una sobrecarga de lactosa. Se toma una muestra antes de la ingesta y cada treinta minutos hasta las 2 horas siguientes. En un individuo sin intolerancia, la glucemia aumenta un máximo de 20 mg/dl, mientras que si no se observa un incremento, se sugiere una deficiencia de lactasa.
	Durante su tránsito por el intestino, la lactosa es degradada a una gran cantidad de hidrógeno por las bacterias presentes. Este gas es absorbido en el intestino grueso, y es eliminado por las vías respiratorias, lo cual se puede medir por el test de hidrógeno espirado.
	Además de H2, la metabolización de la lactosa por las bacterias intestinales genera compuestos ácidos, por lo que la determinación de la acidez de las deposiciones puede ser usada para diagnosticar la intolerancia a la lactosa.
Metabolismo de fructosa y galactosa
	En el músculo y en la mayoría de los tejidos, la fructosa se fosforila a fructosa-6-P por la hexoquinasa, que es un intermediario de la glucólisis. En el hígado, riñones e intestino delgado, la fructosa es fosforilada por la fructoquinasa, produciendo fructosa-1-fosfato. Luego, la aldolasa B forma dihidroxiacetona fosfato (DHAP) y gliceraldehído. El gliceraldehído es metabolizado por la triosaquinasa a gliceraldehído-3-P.
	Un exceso de fructosa puede disminuir los depósitos de fosfato hepáticos, y afectar la síntesis de ATP. Es por esto que la ingesta en grandes cantidades de fructosa tiene consecuencias perjudiciales para nuestro organismo. Además, el exceso de acetil-CoA que produce lleva aumento de la síntesis de triglicéridos, y paralelamente, al inhibir a la piruvato deshidrogenasa, puede generar acidosis láctica.
	La fructoquinasa no puede ser regulada, tiene alta Vmax y bajo Km. La aldolasa B es el paso regulable, y tiene un altoKm. 
	Hay enfermedades hereditarias en el metabolismo de la fructosa. La fructosuria esencial es una alteración metabólica causada por la ausencia de fructoquinasa, es asintomática y no causa daño. La intolerancia heredada a la fructosa es una alteración potencialmente letal que resulta de la ausencia de aldolasa B. Causa hipoglucemia severa porque la fructosa-1-fosfato inhibe a la glucógeno fosforilasa, y vómito luego del consumo de fructosa.
	La galactosa es convertida a galactosa-1-P por la enzima galactoquinasa. Luego, se epimeriza a glucosa-1-fosfato, lo que requiere la transferencia de UDP desde la uridinafosfoglucosa (UDP-glucosa), reacción catalizada por la enzima uridiltransferasa (GALT). Esto genera UDP-galactosa y glucosa-1-fosfato. La UDP-galactosa es epimerizada a UDP-glucosa por la UDP-galactosa-4-epimerasa.
	Como la epimerasa cataliza una reacción reversible, la glucosa puede convertirse en galactosa para la síntesis de lactosa (glándula mamaria), proteoglicanos, cerebrósidos, glicolípidos y glicoproteínas.
	La galactosemia es una enfermedad autosómica recesiva debida al déficit de las enzimas implicadas en el metabolismo de la galactosa. Puede ser por la deficiencia de la galactosa-1-fosfato uridiltransferasa (GALT, es lo más probable), de la galactoquinasa, o de la uridilfosfato-4-epimerasa. Los síntomas empiezan unos días o semanas después del nacimiento. El daño es causado por la acumulación de sustancias tóxicas más que por ausencia de un metabolito esencial.
	Como consecuencia de la ausencia de la galactosa-1-fosfato uridiltransferasa se acumula galactosa-1-P en los tejidos, disminuyendo la disponibilidad de fosfato para la síntesis de ATP, y produciendo lesiones tisulares. Otra de las sustancias tóxicas es el galactitol, formado por la reducción de la galactosa, que atrae agua y genera edemas a nivel celular.
Nucleótidos
	Los nucleótidos son las unidades estructurales de los ácidos nucleicos: ADN y ARN. Algunos pueden actuar como señales químicas intracelulares, segundos mensajeros, mediadores de la acción de varias hormonas. Están compuestos por una base purínica o pirimidínica (véase, resumen parte 1), una pentosa, y al menos un grupo fosfato. La timina y el uracilo se diferencian solamente por la presencia de un grupo metilo (presente en la timina).
	Entre la pentosa y la base nitrogenada se forma un enlace N-glicosídico. Entre la pentosa y el grupo fosfato se establece un enlace éster, y entre los grupos fosfato se establecen enlaces anhídridos de alta energía.
	La glicina se encuentra solo en bases púricas y no en pirimidinicas.
Síntesis de ribonucleótidos de purina
	Para la biosíntesis de los ribonucleótidos de purina, y para las vías de recuperación de bases, es necesaria una forma activada de la ribosa, el 5-fosforribosil 1-pirofosfato (PRPP). El PRPP se forma a partir de la ribosa 5-fosfato, un producto de la vía de las pentosas, mediante la ribosa-fosfato pirofosfoquinasa, o PRPP sintetasa. Esta enzima transfiere un grupo pirofosfato desde el ATP hacia la ribosa 5-fosfato. La PRPP está activada por Mg2+, e inhibida por AMP, GMP, y sus correspondientes dinucleótidos: ADP y GDP.
	En las purinas, el nitrógeno 1 deriva del aspartato. El N3 y el N9 provienen de la glutamina. El carbono 4, 5 y el nitrógeno 7 provienen de la glicina. El carbono 2 y el 8 provienen del formiato (carbono transportado por el tetrahidrofolato). Y el carbono 6 proviene del CO2.
El PRPP reacciona con la glutamina, mediante la PRPP amidotransferasa. Esta enzima es inhibida por AMP y GMP, y activada por PRPP. Así, se le agrega un nitrógeno al PRPP, transformándolo en 5-fosfo-beta-D-ribosilamina.
Luego se incorpora la glicina: se forma una unión amida entre el carboxilo de la glicina y el amino de la fosforribosilamina, con un gasto de un enlace de alta energía. Esta reacción es llevada a cabo por la fosforribosil glicinamido sintetasa, y forma glicinamida ribonucleótido (GAR).
El grupo formilo (transportado por el tetrahidrofolato) se incorpora al carbono 8 del anillo, por la formiltransferasa, para formar formilglicinamida ribonucleótido (FGAR) 
Antes de cerrarse, el anillo recibe otro átomo de nitrógeno de la glutamina, por acción de la fosforribosil-formil-glicinamido-sintetasa, con gasto de un enlace de alta energía, para formar formil-glicinamida ribonucleótido (FGAM).
El cierre del anillo requiere ATP, y es catalizado por la fosforribosil aminoimidazol sintetasa. Da lugar al 5-Aminoimidazol ribonucleótido (AIR).
Luego, una carboxilasa específica forma un grupo carboxilo en el carbono 6, el aspartato forma una unión amida sobre ese carboxilo, y se rompe la unión N-C, liberando fumarato y dejando el grupo amino en la estructura.
Por último, otro formil tetrahidrofolato aporta su formil al carbono dos, y ocurre una última ciclación (deshidratación), que da lugar a la inosina monofosfato (IMP). En total, se requieren 6 ATP para su síntesis de novo.
	La PRPP sintetasa está inhibida alostéricamente por AMP, GMP, GDP y ADP. La PRPP amidotransferasa está inhibida por IMP, AMP y GMP.
SÍNTESIS DE AMP Y GMP A PARTIR DE IMP
Para obtener AMP, se adiciona aspartato al anillo, con gasto de GTP, para formar adenilosuccinato. Esta reacción es llevada a cabo por la adenilosuccinato sintetasa. Esta enzima está inhibida por AMP, por el producto final de la vía; y estimulada por ATP. Luego, la adenilosuccinato liasa libera fumarato, y se forma adenosina monofosfato (AMP). En total, se requieren 7 enlaces de alta energía.
Para obtener GMP, la IMP es oxidada (con reducción de NAD+) por la IMP deshidrogenasa, para dar lugar al xantilato (XMP). Esta enzima está inhibida por GMP, y estimulada por ATP. En el segundo paso, una XMP-glutamina aminotransferasa, transfiere el grupo amino de una glutamina, con gasto de dos enlaces de alta energía de un ATP, para formar guanosina monofosfato (GMP). En total, se requieren 8 enlaces de alta energía.
Degradación de ribonucleótidos de purina
	Los nucleótidos se degradan y producen bases libres, que pueden ser recuperadas. Si no son reutilizadas, se degradan y excretan. Para reciclarse, las bases libres se transforman en nucleótidos en un solo paso, utilizando la ribosa-5-P del PRPP. 
	La adenina reacciona con el PRPP para dar lugar a AMP y PPi, por acción de la APRTasa (adenina-fosforribosil-transferasa). La guanina reacciona con el PRPP para dar lugar a GMP y PPi, por acción de la HGPRTasa (Hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferasa). La hipoxantina reacciona con el PRPP para dar lugar a IMP y PPi, por acción de la HGPRTasa. 
	Para degradarse, AMP pierde su grupo fosfato por acción de una 5’-nucleotidasa, para convertirse en adenosina. La adenosina pierde su grupo amino por acción de la adenosina desaminasa, y se convierte en inosina, quien pierde su ribosa por una nucleosidasa, para convertirse en hipoxantina. La hipoxantina luego es oxidada a xantina, y finalmente a ácido úrico, ambos pasos catalizados por la xantina oxidasa, que requiere de oxígeno y produce radical superóxido y peróxido de hidrógeno
	Para el GMP, primero pierde su fosfato por la 5’-nucleotidasa, y luego la ribosa por la nucleosidasa, dejando guanina. La guanina pierde el grupo amino por acción de la guanina desaminasa, y se convierte en xantina.
	Entonces, el producto final del catabolismo de las purinas es el ácido úrico.
Síntesis de ribonucleótidos de pirimidinas
	El anillo de pirimidina se sintetiza de novo utilizando glutamina (provee un N), CO2 (provee un C), y aspartato (provee el resto).
	La primera reacción para la síntesis de ribonucleótidos de pirimidina es la formación de carbamil-fosfato. El CO2 y la glutamina son condensados junto con dos ATP, para formar carbamil-fosfato, glutamato y 2 ADP + Pi. La enzima encargada es la carbamil fosfato sintetasa II (CPS II), citosólica. Este carbamil fosfato se une al aspartato, mediante la aspartato transcarbamilasa, para formar N-Carbamil-Aspartato. Esta molécula se cicla por deshidratación, para formar L-Dihidroorotato, mediante la dihidroorotasa.Estas tres enzimas son parte de un mismo complejo enzimático.
	En una reacción de óxido reducción catalizada por la dihidroorotato deshidrogenasa, donde se reduce NAD+, se produce ácido orótico u orotato, que constituye el anillo pirimidínico.
	Una vez formado el anillo, se agrega PRPP, mediante la orotato fosforribosiltransferasa, para formar Orotidina monofosfato (OMP). Este compuesto es descarboxilado por la orotidilato descarboxilasa para formar Uridina monofosfato (UMP). Estas dos enzimas son el complejo de la UMP sintasa.
	El UMP es el precursor de los nucleótidos citidínicos, es decir, de los nucleótidos que contienen citosina en su estructura. El UMP se convierte en uridina 5’-trifosfato (UTP) por acción de quinasas, con gasto de dos enlaces de alta energía. A partir de UTP se consigue CTP por aminación, la glutamina cede su grupo amino, junto con una hidrólisis de ATP a ADP. La enzima encargada de este último paso es la CTP sintetasa.
	La CPS II se inhibe por UMP y UTP, y es activada por PRPP. La CTP sintetasa se inhibe por CTP.
RECUPERACIÓN DE LAS BASES PIRIMIDÍNICAS
	Las bases pirimidínicas se asocian con PRPP, para formar nucleótidos y PPi, mediante una pirimidina fosforribosil transferasa. Las bases libres pueden convertirse a sus nucleósidos correspondientes por la acción de nucleósidos fosforilasas. Estos nucleósidos luego van a ser sustrato de quinasas que las transformarán en nucleótidos.
Degradación de una pirimidina
	De la degradación de la citosina y del uracilo se producen alanina, amonio y CO2. De la degradación de timina se produce beta-aminoisobutirato, que es un indicativo de muerte celular y de destrucción del ADN, como en pacientes tratados con quimioterapia.
Síntesis de desoxirribonucleótidos
	Los desoxirribonucleótidos se forman por reducción directa de la posición 2’ de la ribosa, de los correspondientes ribonucleótidos, para formar sus derivados 2’-desoxi. Los sustratos son ribonucleótidos difosfato (ADP, GDP, CDP y UDP). 
	La ribosa sufre una oxidación directa en su posición 2’, por acción de la ribonucleótido reductasa. La reacción requiere NADPH + H+, que es oxidado por la tiorredoxina reductasa para reducir tiorredoxina. La tiorredoxina es entonces utilizada por la ribonucleótido reductasa para oxidar la ribosa. De UDP se forma dUDP.
	dUDP es convertido a dUMP, que luego es convertido a dTMP por la timidilato sintasa. La dUMP es metilada en la posición C5, con participación de un derivado del metileno tetrahidrofolato, que cede su grupo metilo y se convierte en dihidrofolato. El dihidrofolato es convertido a tetrahidrofolato por la dihidrofolato reductasa. El tetrahidrofolato, es convertido de nuevo a metileno tetrahidrofolato por la serina hidroximetil transferasa, que requiere serina. 
La formación de dTMP es blanco de fármacos para el tratamiento de cáncer, ya que las células se dividen activamente y requieren una gran síntesis de ADN.	Metotrexato y aminopterina actúan sobre la DHT reductasa. El 5-fluorouracilo se activa a FdUMP, que inhibe a la timidilato sintasa.
Trastornos del metabolismo de bases
SÍNDROME DE LESCH-NYHAN
	Se caracteriza por la excesiva producción de ácido úrico, lo que produce hiperuricemia. Está asociada a una severa o completa deficiencia de la actividad de la HGPRTasa, de manera que las purinas guanina e hipoxantina que se forman no pueden recuperarse. Se estimula la síntesis de novo, y el catabolismo, por lo que aumenta el ácido úrico. Tiene síntomas neurológicos como mala coordinación, conductas agresivas y de automutilación.
GOTA
	Se caracteriza por elevados niveles de ácido úrico en sangre, y los síntomas aparecen como consecuencia de los depósitos de cristales de la sal sódica de ácido úrico (urato de sodio) en articulaciones y tejidos. Las articulaciones se inflaman y producen dolor (artritis). Los riñones también pueden verse afectados por depósitos de cristales.
	Hay múltiples causas del aumento en la síntesis de novo de nucleótidos purínicos: un aumento en la actividad, o resistencia a la inhibición de la PRPP sintetasa; una actividad parcial de HGPRTasa (aumenta la actividad de purinas); o puede verse asociada a otros defectos metabólicos, como enfermedad de Von Gierke, donde aumentan los niveles de glucosa-6-P, que se incorpora a la vía de las pentosas, aumenta la ribosa-5-fosfato, y por lo tanto, aumenta la PRPP.
	El tratamiento nutricional consiste en evitar el alcohol, mientras que puede ser tratado con fármacos como el alopurinol, un alcohol que inhibe a la xantina oxidasa. 
ACIDURIA ORÓTICA
	Es una enfermedad hereditaria rara, consecuencia de un defecto en la síntesis de novo de nucleótidos pirimidínicos. Está dado por un efecto en una o dos de las actividades enzimáticas asociadas a la UMP sintasa, que convierte ácido orótico en uridina monofosfato. Causa una anemia severa, ya que no se sintetizan pirimidinas. Se excretan grandes cantidades de ácido orótico. El tratamiento consiste en administrar uridina por vía oral.
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Óxido-reducciones biológicas
	La membrana mitocondrial externa es permeable a pequeñas moléculas e iones, por la presencia de canales transmembrana. La membrana interna es impermeable a la mayoría de las moléculas, excepto aquellas para las que hay transportadoras específicas. Aquí se localizan las proteínas que pertenecen a los componentes de la cadena respiratoria y la ATP sintasa.
	Dos coenzimas reducidas, provenientes del ciclo de Krebs o de la fosforilación de ácidos grasos dan inicio a la fase 3 de la respiración celular, la cadena de electrones. Estas coenzimas son Flavina Adenina Dinucleótido (FAD), y Nicotinamida Adenina Dinucleótido (NAD). Para reducirse, el FAD primero captura un protón, y alcanza un estado intermedio semi reducido, FADH+, o semiquinona. Luego, recibe otro protón y alcanza el estado completamente reducido, FADH2 o Hidroquinona. Esto le permite reducirse recibiendo electrones que provengan de átomos diferentes.
	El NAD es una molécula que requiere dos electrones y dos protones para reducirse. Cuando uno de esos protones se queda con dos electrones se forma un hidruro (H-), que se une a la carga positiva del NAD oxidado (NAD+).
	Hay cuatro modalidades de transferencia de electrones en sistemas biológicos:
1. Directamente como electrones, por ejemplo, desde Fe2+ a Fe3+.
2. Como hidrógeno (H+ + e-), con intervención del FAD.
3. Como hidruro (H-), mediante deshidrogenasas ligadas a NAD+.
4. Por combinación directa de un reductor orgánico con O2, como en la hidroxilación de esteroides.
Cadena de transporte de electrones
	La cadena de transporte de electrones mitocondrial consta de una serie de transportadores de electrones, la mayoría proteínas integrales de la membrana interna, con grupos prostéticos capaces de aceptar y/o ceder 1 ó 2 electrones. Cada componente de la cadena acepta electrones del anterior, y se los transfiere al siguiente. Los transportadores de electrones funcionan dentro de complejos proteicos ordenados en serie.
	Se pueden aislar 4 complejos, muy originalmente nombrados, I, II, III y IV. Además, la cadena de transporte de electrones incluye dos transportadores de electrones que son citocromo c, una proteína pequeña y móvil, y la ubiquinona o coenzima Q. La reducción de la coenzima Q se produce cuando recibe 2 e- y 2 H+, en dos pasos sucesivos, primero formando un radical semiquinona.
	En la cadena de transporte de electrones participan varios grupos prostéticos como FMN, FAD, centros hierro-azufre y citocromos.
	Los centros hierro azufre (Fe-S) son arreglos moleculares donde uno o más átomos de hierro están coordinados con átomos de azufre, de la cadena lateral de cisteínas de proteínas. La transferencia de electrones sólo afecta directamente al átomo de hierro. El potencial de reducción de los centros Fe-S depende del entorno, y no es el mismo que el hierro en condiciones aisladas.
	Los citocromos son proteínas que contienen el grupo prostético hemo, formado por 4 anillos penta-atómicos nitrogenados, en una estructura cíclica llamada porfirina. Los4 N están coordinados con un átomo de hierro. El hemo del citocromo C está unido covalentemente a su proteína, a diferencia de los hemos del citocromo A y B.
COMPLEJO I: NADH deshidrogenasa o NADH ubiquinona oxidorreductasa
	Este complejo cataliza la transferencia de electrones desde el NADH hacia la ubiquinona. Primero, el NADH cede electrones a una Flavina Mononucleótido (FMN), ésta a un Fe-S, y luego de otros intermediarios, los electrones son captados por la ubiquinona. La FMN tiene mayor potencial de reducción que el NADH, y además, se encuentra en la zona más cercana a la matriz mitocondrial del complejo I, por lo que toma los electrones.
	El complejo I además cataliza el bombeo de 4 H+ desde la matriz mitocondrial al espacio intermembrana. La energía para esta reacción es tomada de la reacción redox anterior.
COMPLEJO II: Succinato - CoQ deshidrogenasa
	Este complejo enzimático cataliza la transferencia de electrones desde el succinato al FAD, produciendo fumarato y FADH2. También cataliza la transferencia de electrones desde el FADH2 a la ubiquinona, utilizando varios centro Fe-S.
	La Acil-CoA deshidrogenasa (primera enzima de la beta oxidación), cataliza la oxidación con formación de un doble enlace de un Acil-CoA. El cofactor de la reacción es el FAD, que transfiere sus electrones a una proteína transferidora de electrones (ETF), que a su vez transfiere sus electrones a una enzima Q oxidorreductasa, que es la que finalmente cataliza la transferencia de electrones a la ubiquinona.
	La glicerol-3-fosfato deshidrogenasa (parte de la lanzadera del glicerol-3-fosfato), cataliza la oxidación del glicerol-3-fosfato a dihidroxiacetona fosfato y la reducción del FAD, que transfiere sus electrones directamente a la ubiquinona.
COMPLEJO III o Ubiquinona-Citocromo C oxidorreductasa
	La ubiquinona reducida por cualquiera de estos cuatro mecanismos, es sustrato del complejo III, que cataliza la reacción de transferencia al citocromo C. También bombea cuatro protones desde la matriz hacia el espacio intermembrana, con el uso de la energía liberada de la transferencia de electrones.
	El citocromo C se reduce con un solo electrón, de manera que el complejo III cataliza la transferencia de dos electrones de una ubiquinona a dos citocromos C. La transferencia de electrones no es directa, sino que ocurren reacciones secuenciales entre distintos grupos prostéticos. El complejo III es una fuente de especies reactivas, porque ocasionalmente algunos electrones abandonan la cadena de transporte de electrones antes de pasar al complejo IV, e interactúan con el oxígeno. 
COMPLEJO IV o citocromo oxidasa
	Los dos citocromos C que son reducidos en el complejo III, son sustratos del complejo IV, que cataliza la transferencia de dos electrones (cada uno proveniente de un citocromo), a media molécula de oxígeno. Se obtienen dos citocromos C oxidados, y una molécula de agua. La energía obtenida se utiliza para bombear dos protones desde la matriz mitocondrial al espacio intermembrana.
	Resumiendo: El complejo I transfiere electrones desde el NADH + H+ hacia la ubiquinona, y bombea cuatro protones hacia el espacio intermembrana. El complejo II transfiere electrones desde un FADH2, que proviene de la oxidación del succinato. El complejo III cataliza la transferencia de electrones desde la ubiquinona a dos citocromos C, y bombea cuatro protones al espacio intermembrana. El complejo IV, transfiere los electrones de los citocromos C a media molécula de oxígeno, y bombea dos protones al espacio intermembrana.
INHIBIDORES DE LA CADENA DE TRANSPORTE DE ELECTRONES
	La Rotenona y el Amital inhiben la cadena de transporte de electrones en el complejo I. De manera similar, el antibiótico Antimicina A inhibe el complejo III. El cianuro, monóxido de carbono y la azida inhiben al complejo IV.
	Cuando se inhibe un complejo, los intermediarios antes del bloqueo no pueden oxidarse, y los que están después del bloqueo no pueden reducirse.
Fosforilación oxidativa
	La cadena de transporte de electrones genera un gradiente electroquímico de H+ en la mitocondria. El efecto neto de esta diferencia es la fuerza protón-motriz. En la membrana interna de la mitocondria se encuentra la ATP sintasa, un complejo enzimático formado por dos fracciones: la fracción F1 y la fracción Fo. La fracción F1 proyecta hacia la matriz mitocondrial, y está formada por tres subunidades ⍺ y tres β, ubicadas alrededor de las subunidades 𝛾, 𝛆, y ẟ. 
La fracción Fo es un complejo proteico transmembrana que forma un canal de protones.
Las subunidades β son el sitio catalítico de este complejo. Dependiendo de su ubicación espacial respecto de la subunidad ẟ, tienen diferentes conformaciones. Uno tiene alta afinidad por el ATP y se llama estado tenso. Otro, tiene alta afinidad por ADP + Pi, y se llama estado abierto; y el último no tiene afinidad por los nucleótidos, y se llama estado libre. 
Este complejo funciona mediante catálisis rotacional, ya que el proceso catalítico funciona por rotación. Cada vez que pasan tres protones por la subunidad FO, el cuello del rotor gira 120°, de manera que cada dímero ⍺-β cambia su estado conformacional. EL que estaba en estado tenso pasa a estar en estado libre, el que estaba en estado libre pasa a estar abierto, y el abierto, pasa a estar tenso. Entonces, el que estaba en estado abierto, unido a ADP + Pi, pasa a estar en estado tenso, que favorece la condensación hacia ATP. Luego, cuando el complejo vuelve a rotar, pasa a estar en estado libre, y se libera el ATP. Con un giro completo, se liberan 3 ATP.
La membrana mitocondrial interna es impermeable a especies cargadas. El ATP sintetizado se libera a la matriz mitocondrial, pero tiene 4 cargas negativas. Además, tiene que llegar ADP a la matriz mitocondrial, que tiene 3 cargas negativas. Existe un transportador, una translocasa de nucleótidos de adenina, que permite un contratransporte ATP-ADP. Al espacio intermembrana llegan cuatro cargas negativas, y salen tres. Este movimiento está favorecido por el gradiente de protones (mayor concentración en el espacio intermembrana). El atractilósido es un glicósido altamente tóxico que inhibe a este transportador.
Entonces, la ATP sintasa requiere 3H+ por cada ATP, y un H+ para el movimiento de ATP por ADP y Pi. Cada NADH bombea 10 protones en la cadena respiratoria (2,5 ATP). Los FADH2 bombean 6 protones (1,5 ATP)
REGULACIÓN DE LA FOSFORILACIÓN OXIDATIVA
	El consumo de oxígeno de las células se incrementa luego del agregado de ADP. Se denomina control por aceptor a la dependencia de la velocidad de la respiración celular al ADP. La concentración intracelular de ADP es una medida del índice energético.
Desacoplantes
	Son un conjunto de moléculas que permiten recuperar la cadena de electrones aunque esté inhibida la síntesis de ATP. El grupo más importante son ácidos débiles lipofílicos. Cuando se encuentra en la matriz (un medio con baja concentración de protones), el equilibrio tiende a la disociación del ácido, es decir, a la formación de protones, y disminuirá el gradiente de protones a ambos lados de la membrana mitocondrial interna. Por lo tanto, el gradiente no será suficiente para producir ATP, pero la cadena de transporte de electrones no se afectará.
	El 1,4 dinitrofenol (DNP) es un ácido débil lipofílico que causa la disminución del pH de la matriz mitocondrial, disipando el gradiente de protones.
	Otro desacoplante es la valinomicina, un ionóforo de potasio que se inserta en la membrana mitocondrial interna, y deja pasar iones potasio, desde el espacio intermembrana hacia la matriz mitocondrial (porque en el espacio intermembrana hay muchas cargas positivas, provenientes de los H+). La consecuencia es la misma que en presencia de ácidos débiles lipofílicos.
	Existe un desacoplante fisiológico, la termogenina, una proteína integral de la membrana mitocondrial interna, a través de la cual los protones vuelven a la matriz, sin atravesar el complejo F1, disipando el gradiente en forma de calor.
Curvas de consumo de oxígenoSe toma un tubo de ensayo con mitocondrias suspendidas en un buffer adecuado para mantenerlas íntegras y funcionales, y se le agrega sustratos e inhibidores/desacoplantes. En presencia de malato, disminuye la concentración de oxígeno y aumenta la de ATP, al igual que al agregar ADP. Al agregar rotenona, se inhibe la cadena de electrones, y la concentración de oxígeno permanece constante.
	El succinato actúa como sustrato oxidable en el complejo II, aumentando el consumo de oxígeno. La Oligomicina, que inhibe la FO de la ATP sintasa, causa que la concentración de O2 permanezca constante.
Radicales libres
	La toxicidad del oxígeno se debe a las especies parcialmente reducidas (EROs), altamente reactivas de oxígeno que se producen a partir de O2. Los radicales libres son especies químicas que poseen un electrón no apareado. Forman parte de muchas reacciones metabólicas, y se producen en el organismo en condiciones normales. Se pueden formar de tres maneras diferentes:
1. Por ruptura homolítica de un enlace covalente de una molécula normal (cuando cada molécula queda con un electrón), formando dos especies radicales. Genera radicales sin carga. Esto no sucede cuando la ruptura es del tipo iónica.
2. Por la pérdida de un electrón. Genera radicales catiónicos.
3. Por la adición de un electrón. Genera radicales aniónicos.
	Los radicales libres pueden reaccionar con los ácidos grasos poliinsaturados de los lípidos de membrana, provocando el deterioro de los mismos. El proceso es iniciado por el radical hidroxilo (OH-), que quita un átomo de hidrógeno de un grupo metileno, para generar un radical lipídico. La presencia de un doble enlace en el ácido graso, debilita las uniones C-H del ácido graso adyacente, facilitando la liberación del átomo de H. El radical lipídico formado se estabiliza reaccionando con el O2 molecular, para formar un radical peroxilo (L-OO-). 
	El radical peroxilo puede quitar una molécula de hidrógeno a otra molécula lipídica para convertirse en un hidroperóxido (L-OOH), y formar un nuevo radical libre en la molécula que perdió el hidrógeno. Para que este proceso termine, el radical lipídico tiene que reaccionar con un radical peroxilo, para formar un lipoperóxido, y un lípido LH con una nueva insaturación. Otra posibilidad es que el radical lipídico tome un electrón de otro compuesto como la vitamina E. 
Los hidroperóxidos disminuyen la fluidez de la membrana y aumentan su permeabilidad. La descomposición de los hidroperóxidos forma aldehídos que son tóxicos.
	Las proteínas con muchos aminoácidos también pueden sufrir ataques de radicales libres, que producen su oxidación. Las proteínas que se asocian a metales como el hierro o el cobre el magnesio, calcio o zinc, pueden sufrir un desplazamiento de sus metales, que pasan a ser reemplazados por cobre o por hierro, generando especies reactivas del oxígeno que atacan a los aminoácidos cercanos, produciendo grupos carbonilos.
	Los ácidos nucleicos pueden ser atacados fundamentalmente por el radical OH-. La reacción de los radicales libres puede llevar a la fragmentación del azúcar del ácido nucleico.
	Los monosacáridos pueden reaccionar con los radicales OH.- para producir nuevos radicales libres. La glicosilación de las proteínas, por lo tanto, las hace más susceptibles a la oxidación por radicales libres.
Reducción del oxígeno molecular
	A temperatura ambiente, el O2 existe en un estado triplete, con dos electrones desapareados, lo que hace que sea cinéticamente poco reactivo. La activación fotoquímica o térmica puede ponerlo en estado singlete. En este nuevo estado los electrones se encuentran apareados en orbitales de alta energía.
	Al finalizar la cadena de electrones, se reduce el O2 a H2O, pero en una serie de pasos. El primero, es la ganancia de un electrón, en donde el oxígeno molecular se convierte en un anión superóxido. El segundo electrón se suma a otro oxígeno molecular, formando dos aniones superóxidos, que inmediatamente se aparean con dos protones para formar peróxido de hidrógeno y oxígeno molecular.
	La velocidad de producción de superóxido es linealmente dependiente de la presión de oxígeno (disminuye cuando la pO2 desciende). Por otra parte, el descenso del potencial de la membrana mitocondrial (cuando aumenta la velocidad de producción de ATP) disminuye la producción mitocondrial de radicales libres, a pesar del aumento de la velocidad de consumo de oxígeno. Baja velocidad de producción y altas de ATP aumentan la formación de especies reactivas.
	El peróxido de hidrógeno reacciona fácilmente en presencia de metales de transición, para producir un radical hidroxilo (OH).
	Además de la cadena de transporte de electrones, hay otras fuentes de radicales libres, como los sistemas de citocromos P450 y b5, y las oxidasas presentes en peroxisomas.
	El citocromo P450 es un conjunto de proteínas localizadas en el retículo endoplásmico, que oxidan sustratos a expensas del oxígeno molecular. Un átomo de oxígeno se une al sustrato, y el otro forma agua. Los electrones necesarios los aporta el NADPH, mediante la citocromo P450 reductasa. Los radicales libres del oxígeno de este sistema se producen de dos maneras: por la autooxidación de la citocromo P450 reductasa, o por el desacoplamiento del ciclo catalítico del P450, que provoca la formación de anión superóxido, en lugar de reducir al sustrato.
	Los peroxisomas son organelas que contienen muchas oxidasas, que catalizan la reducción del oxígeno molecular, sin formación del radical superóxido. Las células con actividad fagocítica también son una fuente importante de radicales libres. La enzima xantino oxidasa utiliza oxígeno molecular para oxidar su sustrato, y produce radical superóxido y peróxido de hidrógeno. Las monoaminooxidasas, la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa también son fuentes de especies reactivas.
	El complejo III y el complejo I de la cadena de transporte de electrones son una fuente de radicales libres, ya que a veces algunos electrones abandonan la cadena antes de pasar al complejo IV, e interactúan con el oxígeno formando radical superóxido. La filtración de electrones está estimulada por antimicina A. El complejo IV no es una fuente de especies reactivas.
Sistemas de defensa celulares
	Los sistemas primarios de defensa son antioxidantes o sistemas enzimáticos que intervienen en el metabolismo de las especies reactivas del oxígeno. Los sistemas secundarios son enzimas de degradación y/o reparadoras, y sustancias exógenas atrapadoras de radicales libres.
	La vitamina E es un agente antioxidante, que actúa fundamentalmente en un entorno lipídico. Es un poliprenoide, con un anillo aromático llamado cromano, con un grupo hidroxilo y una cadena poliprenoide saturada. La vitamina C es hidrofílica, y funciona mejor en un ambiente acuoso. La vitamina A es otro agente antioxidante lipofílico, compuesto por un anillo beta-ionona al que se le une una cadena isoprenoide, llamada grupo retinilo.
	Los sistemas enzimáticos son la superóxido dismutasa (SOD), que une dos radicales superóxido y dos protones para dar lugar a peróxido de hidrógeno + O2. La catalasa luego convierte el peróxido de hidrógeno en H2O y O2.
	La glutatión peroxidasa cataliza la oxidación de glutatión (GSH) a glutatión oxidado (GSSG), utilizando peróxido de hidrógeno y liberando agua. El glutatión reducido también puede reaccionar con un hidroperóxido (LOOH) para dar lugar a glutatión oxidado, agua, y un LOH.
	
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no existe
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Lipoproteínas
	Los lípidos plasmáticos deben transportarse en plasma asociados a proteínas específicas, apoproteínas, formando lipoproteínas. En el centro, hidrofóbico, se ubican los triglicéridos, ésteres, y colesterol. En contacto con la capa acuosa se ubican los grupos polares de las proteínas, y el colesterol, que se intercala exponiendo su oxidrilo.
	De acuerdo a la densidad, se pueden clasificar en: Quilomicrones, Lipoproteínas de muy baja densidad, lipoproteínas de densidad intermedia, lipoproteínas de baja densidad, y lipoproteínas de alta densidad. Mientras mayor