Guía Segundo parcial (Química Farmacéutica)

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GUÍA SEGUNDO PARCIAL (QUÍMICA FARMACÉUTICA) 
QSAR (CORRELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD CUANTITATIVAS) 
SAR 
 
Fármaco (compuesto químico) 
➢ Modificar interacciones fármaco-receptor 
➢ Modificaciones químicas: 
• Modificar biodisponibilidad 
• Para reducir toxicidad 
• Modificar selectividad 
• Modificar metabolismo 
• Para permitir patentabilidad 
➢ Modificar propiedades físicas 
Puntos clave (Modificación) 
Grupo hidroxilo: Formación de enlaces de hidrógeno. 
Mecanismo (Acetilación): 
➢ Enlace dador de hidrógeno 
➢ Enlace aceptor de hidrógeno 
 
Grupo amina: Formación de enlaces de hidrógeno o iónicos. 
Mecanismo (Desmetilación o acilación): 
➢ Bloqueando la formación de enlaces hidrógeno o la basicidad. 
➢ Las aminas terciarias pueden ser alquiladas mediante bromuro de cianógeno o 
cloroformiatos 
➢ Enlace dador de hidrógeno 
➢ Enlace aceptor de hidrógeno 
➢ Enlaces iónicos 
 
Anillos aromáticos: 
Mecanismo: Si el anillo se hidrogena a ciclohexano la estructura de ser plana y no se puede 
interaccionar de forma eficiente: Interacción apolar. 
 
Dobles enlaces (Volumen estérico y estabilidad) y cetonas (Buena interacción y volumen estérico): 
Mecanismo: 
➢ Interacción apolar. 
➢ Enlace aceptor de hidrógeno e interacciones dipolo-dipolo. 
 
 
Amidas (La hidrólisis de las amidas significa la destrucción de la molécula) e isóteros (Efecto de la 
capacidad de formar enlaces): 
Amida 
 
Isóteros 
 
SAR 
 
 
 
 
 
 
 
 
Estructuras 
diferentes tienen 
el mismo efecto 
Fármaco 
Estudios 
SAR 
 
Farmacóforo 
Importantes para la 
actividad de un fármaco 
1. Grupos funcionales 
2. Disposición espacial 
3. Características electrónicas 
-Estructura similar y misma interacción. 
-Molécula base 
-La que tiene la actividad. 
QSAR (Hansch-Fujita) 
Log RB = f 
➢ Predecir la actividad de compuestos estructuralmente afines. 
➢ Diseñar fármacos con actividad óptima. 
➢ Estudiar mecanismos de acción o actividad biológica de una serie de productos con base a 
que parámetros fisicoquímicos se relacionan de manera cuantitativa. 
Etapas del análisis QSAR 
1. Objetivos 2. Determinación de la actividad biológica 3. Descripción de los parámetros 
fisicoquímicos 4. Análisis estadísticos de los datos 5. Interpretación de la relación 
establecida. 
Bases fisicoquímicas de la QSAR 
Respuesta biológica Medidas cuantitativas para las propiedades 
biológicas y fisicoquímicas 
➢ In vivo log 1/C que produce el 50% de 
la respuesta máxima. 
➢ In vitro Ki o KD constantes de 
disociación de los complejos que forma 
el fármaco con su diana. 
-Hidrofobicidad de la molécula 
-Hidrofobicidad de los sustituyentes 
-Propiedades electrónicas de los sustituyentes 
-Propiedades estéricas de los sustituyentes 
 
1. Hidrofobicidad de la molécula ¿Qué tan hidrófobo es? 
El coeficiente de reparto P. 
-P alto hidrofobicidad alta. 
Log P 
2. Descriptores hidrofóbicos 
Ecuación de Hammett. 
N=log Px – log PH 
-Px y PH son los coeficientes de partición entre un solvente orgánico y agua de un compuesto y 
derivado sustituido con X. 
-n >0 carácter lipofílico respecto de hidrógeno. 
-n<0 carácter lipofílico respecto al hidrógeno. 
Cuando no existe información experimental sobre la molécula de interés se lleva dos tipos de 
predicciones cualitativa y cuantitativa. Si se trata de cualitativa, se utiliza el llamado Read across y 
si es cuantitativa se realiza un trend analysis. 
Si se dispone de análogos estructurales a la molécula de interés, se recurre a los métodos basados 
en la relación estructural-actividad, ya sea de forma cualitativa (SAR) o cuantitativa (QSAR). 
 
Descriptores moleculares: Los descriptores moleculares son propiedades fisicoquímicas que se 
calculan a partir de una estructura virtual 3D por métodos computacionales. 
Análogos estructurales: Es un compuesto que tiene una estructura similar a la de otro compuesto, 
pero que difiere de él con respecto a un determinado componente. 
Predicciones cualitativas: Son posibles reacciones de efectos secundarios, tales como: toxicidad, 
mutagenicidad, carcinogenicidad, entre otras. 
Predicciones cuantitativas: Se pueden determinar mediante los análisis QSAR utilizando métodos 
estadísticos, algoritmos, regresiones y solo se trata de un valor numérico de las cualitativas. 
Read across: Traslada la información disponible de un compuesto a una sustancia mayor o proceso 
mayor, más allá del rango disponible. 
Trend analysis: Es un método muy parecido al read across, solo que este permite utilizar regresiones 
lineales para hacer la predicción de las propiedades que se quieren estudiar. 
SAR: Modelos de relación estructura-actividad. Modelo matemático que puede utilizarse para 
predecir las propiedades (fisicoquímicas, biológicas y ambientales) de los compuestos a partir de su 
estructura química sin necesidad de experimentar. 
 
QSAR: Es una correlación cuantitativa de una estructura química a un proceso como actividad 
biológica o reactividad. 
REACH: Hace referencia a Registro, Evaluación, Autorización y Restricción de sustancias químicas, 
es el marco normativo para productos químicos de la UE. 
ECHA: Hace referencia a la Agencia Europea de Sustancias y Mezclas Químicas. Aplican la legislación 
de la UE sobre sustancias químicas para proteger la salud de las personas y el medio ambiente. 
Proceso QSAR 
1. Conjunto de datos de moléculas que se emplean para generar el modelo. 
2. Se calcula una serie de descriptores moleculares para este conjunto de datos que produce 
una matriz (tabla) de datos (columnas-moléculas y filas-descriptores). 
3. La matriz de datos se divide de forma aleatoria en un conjunto de entrenamiento y un 
conjunto de prueba o validación. 
4. Se crea un modelo sobre el conjunto de entrenamiento, utilizando diferentes técnicas para 
producir un modelo predictivo. 
5. Se valida al modelo midiendo su eficacia sobre el conjunto de prueba. 
Reglas para un QSAR 
I. Los modelos deben orientarse a parámetros (endpoints) bien definidos, los valores 
experimentales utilizados deben haberse obtenido en condiciones idénticas. 
II. Deben tomar la forma de un algoritmo inequívoco. 
III. Su dominio de aplicabilidad tiene que estar claramente definido y justificado, un modelo 
QSAR sólo se puede aplicar a compuestos químicos que ocupen el mismo espacio 
químico que los compuestos que sirvieron para generar dicho modelo. 
IV. Deben cumplir con las medidas reconocidas científicamente para demostrar la bondad 
de su ajuste, robustez y capacidad de predicción. 
V. Deben aportar una posible interpretación sobre mecanismos de acción toxicológica. 
Parámetros fisicoquímicos QSAR 
➢ Hidrofobicidad de la molécula: 
 
*P alto= Hidrofobicidad alta (la actividad del fármaco suele estar relacionada con P) * 
 Contante de hidrofobicidad: 
 
EJEMPLO-EJERCICIO 
 
Determinar P de la siguiente molécula: 
 
π= LogP del Benceno + πCl + πAmida 
π= 2.13 + 0.71 + (-1.49) = 1.35 
 
➢ Efectos electrónicos: 
Método de Hammet: Compuestos orgánicos y su reactividad química. 
Constante de Hammet: Medida del efecto electro atractor o electro donador de los sustituyentes. 
 
➢ Propiedades ácido-base: Las formas iónicas favorecen la solubilidad en agua. Las formas 
iónicas no favorecen el paso a través de la membrana. 
 
➢ Solubilidad en agua-lípidos: El balance entre la hidrofilia, o solubilidad en agua, y la lipófila 
(solubilidad en lípidos) se expresa por medio del coeficiente de reparto (P). 
 
➢ Composición atómica o grupos funcionales: 
 
Descriptor Definición Valor 
H5C6 Fenil 1 
C2H2O Aldehído 1 
 
➢ Caminos moleculares: 
Se prefiere o se buscan los caminos de 4 átomos de carbonos. 
 
 
Aldehído 
Fenil 
METABOLITOS DE FÁRMACOS (BIOTRANSFORMACIÓN Y EXCRECIÓN) 
 
Eliminación -> Biotransformación -> Excreción 
 BIOTRANSFORMACIÓN 
-Cambios bioquímicosen el organismo mediante los cuales las sustancias extrañas se convierten en 
otras más ionizadas, más polares, más hidrosolubles y más fácilmente eliminables. 
-Metabolismo del fármaco a sustancias menos activas y menos ionizadas que generan metabolitos. 
- Conversión metabólica de xenobióticos en compuestos más solubles polares para que se excreten 
con mayor facilidad. 
 
1. Sitios de biotransformación. 
-Tubo digestivo: Eritromicina, penicilina G, insulina. 
-Hígado: Morfina, meperidina, ciclosporina. 
-Intestino: Clonazepam, clorpromaxima, lidocaína. 
-Sangre: Acetilcolina, succinilcolina, procaína. 
-Riñón: Digoxina, diuréticos, flurosemina. 
 
Efecto de primer paso: Consiste en la degradación de parte del fármaco administrado antes de 
alcanzar la circulación sistémica. 
➢ Pared intestinal (CYP3A4) – Sangre portal – Hígado 
*El metabolismo se divide en 2 fases* 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Metabolismo fase I (reacciones químicas de fase 1): 
Reacciones de reducción: Ocurren en la fracción macrosómica. 
Reacciones de hidrólisis: Se producen en el plasma y en diversos tejidos. 
Reacciones de oxidación: Son catalizadas por el sistema enzimático denominado citocromo P450. 
 
➢ Cadenas laterales más compuestas. 
➢ Posibles estables. 
➢ Posiciones sencillas. 
➢ Dobles enlaces y ciclos no aromáticos heteroátomos. 
Fármaco Metabolito Inactivo 
Fase I 
Oxidación 
Reducción 
Hidrólisis 
 
Fase II 
Conjugación 
Ac. Glucurónico 
Ac. Sulfúrico 
Ac. Acético 
Glutamina 
 
 
 
Metabolismo fase II (reacciones de fase II): 
➢ Ocurren principalmente en hígado y riñón, son mediadas por las transferasas. 
Reacciones de conjugación: Metiltiolación, ac. Glucurónico, acetilación, aminoácidos, metilación, 
sulfatación. 
Factores que modifican el metabolismo de fármacos: 
 
 
INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR 
Dianas biológicas 
 
 
Interacción fármaco receptor 
Fármaco Receptor Unión fármaco-receptor 
Interactúa con un sistema 
biológico (lo modifica). 
Macromolécula celular con la 
cual el fármaco se une o 
interactúa. 
Es un proceso dinámico, 
reversible, específico. Uniones 
covalentes y no covalentes. 
 
Clasificación: Agonista y antagonista. 
Agonista: Es aquella droga que es capaz de unirse a un receptor (Afinidad) y provoca una respuesta 
en la célula (Actividad intrínseca). 
 
➢ Agonista total: Droga que es capaz de generar una respuesta máxima en la célula (Actividad 
intrínseca Al=1). 
 
➢ Agonista parcial: Activa también al receptor, no desencadena un efecto grande como un 
agonista completo, es decir, produce respuesta submáxima (Act. Intrínseca Al<1). 
 
➢ Agonista inverso y actividad constitutiva: Posee afinidad y actividad intrínseca, por el efecto 
que produce es inverso al del agonista. Desestabiliza el sistema. 
 
 
Antagonista: Impiden la activación del receptor. Los antagonistas aumentan la función celular 
cuando bloquean la acción de una sustancia que normalmente disminuye la función celular. (Act. 
Intrínseca Al = 0). Tiene afinidad, pero no tiene actividad intrínseca. 
 
➢ Antagonista competitivo: Se une a un receptor de la célula, pero no lo activa. 
➢ Antagonista no competitivo: Actúa en diferentes receptores. 
 
 
 
*La afinidad es la capacidad que posee un fármaco de unirse al receptor y formar el complejo 
fármaco-receptor* 
*La actividad intrínseca o eficacia es la capacidad que tiene el fármaco, una vez unido al receptor, 
de activarlo, desencadenando el efecto farmacológico* 
 
Diana terapéutica: Es una entidad molecular localizada en cualquier parte de la célula como la 
membrana celular, el citoplasma o el núcleo, capaz de interactuar con fármaco y producir respuesta 
terapéutica. 
Principales dianas biológicas: 
➢ Lípidos (membrana celular): Función estructural (fosfolípidos bicapa membrana). 
Alteración de las propiedades fisicoquímicas de la bicapa lipídica y destrucción de la misma. 
Muerte celular. 
➢ Ácidos nucleicos (Núcleo y mitocondrias): Almacén de la información genética (ADN) y 
expresión de la misma en forma de proteínas (ARN). 
➢ Proteínas (Membrana celular, citoplasma y orgánulos): Estructural (colágeno y queratina), 
reguladora (insulina y hormona del crecimiento), trasportadora (hemoglobina), enzima 
(pepsina) y receptores. 
Tipos de dianas 
• Receptor de membrana: 
 
• Canales iónicos: 
 
• Enzimas: 
 
• Transportadores: 
 
 
 
Biodisponibilidad (FF): AUC (x) / AUC bolo o intravenosa. 
RECEPTORES Y PROFÁRMACOS 
 
Profármacos: Son compuestso farmacológicamente inectivos ue se van a convertir en su forma 
activa por el metabolismo mediante hidrólisis de un enlace éster o amida. 
Ejemplo: Enalapril se transforma en el hígado en el compuesto activo enalapilatro diácido. 
• Unidos a un trasportador: Unión temporal de una molécula activda a un transportador. 
• Bioprecursores: Resultan de la modificación de estructura molecular del fármaco. 
• Ácidos carboxílicos y alcoholes: Pueden ser preparados por la conversión a ésteres los cuales 
son hidrolizados por enzimas esterasas produciendo el fármaco activo. 
• Aminas: Las bases de Mannich, se hidrolizan rapidamente en medios acuosos generando el 
principio activo. 
• Grupo Azo: Se introduce un grupo Azo mediante la acción de la Azoreductasa. 
• Carbonilo: Estos se convierten en derivados sp3 obtenidos a partir de una hibridación sp2 
del carbono del grupo carbonilo, generando heteroátomos, este tipo de cambio es 
reversible mediante procesos de hidrólisis. 
• Tipo I: Ocurre intracelularmente. Tipo IA el profármaco es convertido en la célula Diana y 
tipo IB el fármaco es convertido en las células de los tejidos. 
• Tipo II: Sucede extracelularmente. Tipo IIA sucede en fluidos gastrointestinales y el tipo IIB 
sucede en circulación sistémica. 
Diseño de profármacos: 
 Farmacéuticas: Fisicoquímicas, F.F, pKa, Solubilidad. 
 Farmacocinéticas: Dosis, absorción, eliminación. 
 Farmacodinámicas: Receptores, dianas, toxicidad. 
Razones del fracaso en el desarrollo de un fármaco: Propiedades farmacocinéticas (39%), toxiidad 
animal, razones de mercado, falta de eficacia, efectos adversos. 
FÁRMACOS (RECPETORES). 
¿Cómo actúan los fármacos? 
 
 
RECEPTORES DE MEMBRANA Y RECEPTORES INTRACELULARES 
Mecanismos de señalización de receptores. 
➢ Membrana plasmática: Interactúa en la membrana con la molécula o principio activo. 
-De primero mensajeros hidrosolubles (neurotransmisores, hormonas proteicas, 
glucoproteínas, mediadores químicos locales. 
 
*La moléucla señalizadora es la encargada de llevar el mensaje* 
➢ Intraceular: Se lleva a cabo en el citosol o en el núcleo de la célula. 
-Primeros mensajeros liposolubles (hormnonas esteroides, retinoides, tiroideas, nítrico). 
 
*En este proceso se necesitan moleculas trasportadoras (proteínas) que llevan a las moleculas que 
no pueden cruzar (moleculas hidrofilicas). * 
Pasos que siguen los receptores de membrana: 
1. Recepción: La molecula señalizadora se une al receptor (ligando). 
2. Transducción: Se trasmite el mensaje. 
3. Respuesta: Se producen los efectos. 
 
➢ Acoplados a canales iónicos: Permiten el paso de iones (membrana) 
➢ Proteína G: Activan proteína G (membrana) 
➢ Enzimas: Activan proteínas quinasas (membrana) 
➢ De hormonas esteroideas, tiroideas, retinoideas: Se unen a ADN y regulan genes 
(Intracelular). 
CANALES IÓNICOS (EN MEMBRANA) 
 Son complejos proteícos. 
 Receptor de membrana. 
 Responden a neurotransmisores (ritmo cardíaco, neuronas). 
 Son porosos (Acuosos) por los que pasan iones (N,K,Ca,Cl). 
 Sus ligados naturales de estos receptores son la acetilcolina, serotonina, gaba y glutamato. 
 
*La acetilcolina abre los canales para que pases los iones* 
Tipos de conductos iónicos: 
 Canales iónicos controlados por ligando (Receptor): 
 
 Canales iónicos controlados por voltaje(No hay receptor, se espera la variación de voltaje):