PRUEBAS DE FUNCION HEPATICA Y BILIRRUBINAS

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1154 © 2022. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
Bioquímica y pruebas de función hepáticas
Daniel S. Pratt
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ÍNDICE DEL CAPÍTULO
BILIRRUBINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1154
Metabolismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1154
Medición . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1154
Abordaje del paciente con concentraciones elevadas . . . . . 1155
AMINOTRANSFERASAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1156
Abordaje del paciente con concentraciones elevadas . . . . . 1156
FOSFATASA ALCALINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1157
γ-glutamil transpeptidasa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1158
5′-nucleotidasa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1159
Abordaje del paciente con concentraciones elevadas . . . . . 1159
PRUEBAS DE LA FUNCIÓN HEPÁTICA DE SÍNTESIS . . . . . . . 1159
Albúmina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1159
Tiempo de protrombina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1161
PRUEBAS PARA DETECTAR FIBROSIS HEPÁTICA . . . . . . . . 1161
PRUEBAS DE FUNCIÓN HEPÁTICA CUANTITATIVAS . . . . . . . 1161
Eliminación de verde de indocianina . . . . . . . . . . . . . . . . . 1162
Capacidad de eliminación de galactosa . . . . . . . . . . . . . . . 1162
Aclaramiento de cafeína . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1162
Formación de metabolitos de lidocaína . . . . . . . . . . . . . . . 1162
Prueba de aminopirina en el aire espirado . . . . . . . . . . . . . 1162
ÁCIDOS BILIARES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1162
APLICACIONES ESPECÍFICAS DE LAS PRUEBAS 
BIOQUÍMICAS HEPÁTICAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1162
LHIF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1162
Establecimiento de riesgo quirúrgico y asignación 
de órganos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1163
Cuando se solicita e interpreta adecuadamente, la bioquímica hepática 
sérica, también denominada «pruebas de función hepática» o «perfil 
bioquímico hepático», es útil para evaluar y tratar a los pacientes que 
tienen trastornos hepáticos. Es preferible usar el término pruebas 
bioquímicas hepáticas a pruebas de función hepática, porque las pruebas 
más utilizadas, las aminotransferasas y la fosfatasa alcalina, no miden 
una función conocida del hígado. Estas pruebas permiten identifi-
car una hepatopatía, distinguir entre tipos de trastornos hepáticos, evaluar 
la gravedad y la progresión de la disfunción hepática, y supervisar la 
respuesta al tratamiento. Sin embargo, es importante comprender 
sus puntos débiles. No existe ninguna prueba que pueda evaluar 
con precisión la capacidad funcional total del hígado. Las pruebas 
bioquímicas miden solo algunas de las miles de funciones bioquími-
cas realizadas por el hígado. Además, consideradas individualmente, estas 
pruebas carecen de sensibilidad y especificidad para detectar una 
lesión hepática; para evaluar el hígado es necesario usar una batería 
de pruebas. La batería habitual de pruebas que es más útil para evaluar 
la hepatopatía incluye bilirrubina total y directa, albúmina, tiempo de 
protrombina y enzimas séricas: ALT, AST, fosfatasa alcalina (ALP) y, 
en ocasiones, GGTP y 5’-nucleotidasa (5’-NT). La interpretación de 
estos resultados, junto con una detallada anamnesis y exploración 
física, puede hacer pensar en el tipo específico de lesión hepática, 
permitiendo una evaluación dirigida, la valoración del riesgo de los 
procedimientos quirúrgicos y el establecimiento de un pronóstico. 
Otras pruebas más especializadas incluyen pruebas cuantitativas de 
la función hepática, y el número de opciones para evaluar el grado de 
fibrosis hepática está en aumento.
BILIRRUBINA (v . cap . 21)
Metabolismo
La bilirrubina es un producto de degradación del grupo hemo (ferro-
protoporfirina IX). Cada día se producen alrededor de 4 mg/kg de 
peso corporal de bilirrubina. Casi el 80% procede de la degradación 
de la hemoglobina en los eritrocitos senescentes y de las células eri-
troides destruidas prematuramente en la médula ósea, y el resto se 
produce a partir del ciclo metabólico de las hemoproteínas, como la 
mioglobina y los citocromos distribuidos por todo el cuerpo1. Los 
pasos iniciales del metabolismo de la bilirrubina se producen en célu-
las reticuloendoteliales, predominantemente en el bazo. El hemo se 
convierte en biliverdina por la enzima microsómica hemooxigenasa y, 
a continuación, la biliverdina se convierte en bilirrubina por la enzima 
citosólica biliverdina reductasa.
La bilirrubina formada en las células reticuloendoteliales es soluble en 
lípidos y prácticamente insoluble en agua. A fin de ser transportada 
en la sangre, la bilirrubina no conjugada tiene que solubilizarse. El 
proceso se inicia por la unión reversible y no covalente a la albúmi-
na, que tiene sitios tanto de alta afinidad como de menor afinidad 
para unión a la bilirrubina no conjugada. El complejo bilirrubina no 
conjugada-albúmina pasa fácilmente a través de las fenestraciones 
del endotelio que recubren los sinusoides hepáticos en el espacio de 
Disse, donde la bilirrubina se disocia de la albúmina y es captada por 
los hepatocitos a través de un proceso facilitado mediado por proteínas, 
posiblemente por una proteína de transporte de aniones orgánicos 
específica del hígado.
Después de entrar en el hepatocito, la bilirrubina no conjugada 
se une en el citosol a una serie de proteínas, incluidas las proteínas 
de la superfamilia glutatión S-transferasa2. Estas proteínas sirven 
para reducir la salida de bilirrubina hacia el suero y presentarla para 
su conjugación. La enzima bilirrubina uridina difosfato glucuronil 
transferasa (B-UGT), que se encuentra en el retículo endoplas-
mático, solubiliza la bilirrubina al conjugarla con ácido glucurónico 
para producir monoglucurónido y diglucurónido de bilirrubina3. 
Ahora hidrófila, la bilirrubina difunde hacia la membrana canalicular 
para su excreción en los canalículos biliares. La bilirrubina conju-
gada se transporta a través de la membrana canalicular mediante la 
proteína 2 asociada a la resistencia a múltiples fármacos (MRP2) a 
través de un proceso dependiente de ATP4. Este es el único paso 
dependiente de energía del metabolismo de la bilirrubina y explica 
por qué incluso los pacientes con IHA tienen hiperbilirrubinemia 
predominantemente conjugada. Una vez en la bilis, la bilirrubina 
conjugada sigue su camino hasta llegar al íleon distal y colon, donde 
las bacterias que contienen β-glucuronidasa hidrolizan la bilirrubina 
conjugada a bilirrubina no conjugada, que se reduce aún más por las 
bacterias para formar urobilinógeno incoloro5. El urobilinógeno se 
excreta sin metabolizar, se oxida y se excreta como urobilina (que 
tiene un color naranja) o se absorbe pasivamente por el intestino 
hacia el sistema venoso portal. El hígado vuelve a excretar la mayoría 
del urobilinógeno absorbido. Un pequeño porcentaje se filtra a 
través del glomérulo renal y se excreta en la orina. La bilirrubina 
no conjugada nunca se encuentra en la orina, porque en el suero 
está ligada a la albúmina y no se filtra en el glomérulo. La presencia 
de bilirrubina en la orina indica hiperbilirrubinemiaconjugada y 
enfermedad hepatobiliar.
Medición
Los términos bilirrubina directa e indirecta, que corresponden aproxima-
damente a la bilirrubina conjugada y no conjugada, respectivamente, 
proceden de la reacción original de van den Bergh6. La bilirrubina 
sérica se sigue midiendo en laboratorios clínicos mediante alguna 
modificación de este método7. En este método analítico, la bilirrubina 
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se expone al ácido sulfanílico diazotado. La fracción de bilirrubina 
conjugada reacciona rápidamente, o «directamente» con el reactivo 
diazo sin la necesidad de un acelerante, y así permite la medición de 
la fracción de bilirrubina conjugada mediante el análisis fotométrico 
en unos 30 a 60 s. La bilirrubina total se mide de 30 a 60 min después 
de la adición de un acelerante, como alcohol o cafeína. La fracción 
no conjugada, o indirecta, se determina a continuación restando el 
componente directo de la bilirrubina total.
Se han desarrollado métodos más modernos y exactos para medir 
la bilirrubina, como la cromatografía líquida de alta resolución, pero 
su uso no está generalizado porque son más difíciles de realizar y no 
añaden información adicional más allá de la proporcionada por el 
método diazo en la mayoría de las situaciones clínicas. Estos métodos 
más modernos permiten identificar la bilirrubina δ, una bilirrubina 
conjugada estrechamente ligada a la albúmina a través de enlaces 
covalentes. La bilirrubina δ se encuentra en casos de elevación grave 
y prolongada de bilirrubina sérica conjugada, y debido a la fuerza de 
la unión covalente, la bilirrubina δ tiene la semivida de la albúmina, 
de 14 a 21 días, lo que supera con creces la semivida sérica habitual 
de la bilirrubina, de 4 h. La identificación de la bilirrubina δ explica 
por qué la disminución de la bilirrubina sérica en algunos pacientes 
con ictericia prolongada parece estar retrasada con respecto a la recu-
peración clínica, y por qué algunos pacientes con hiperbilirrubinemia 
conjugada no tienen bilirrubinuria.
Utilizando el método diazo, los valores normales de la bili-
rrubina sérica total varían entre 1,0 y 1,5 mg/dl, y el 95% de la 
población normal está comprendido entre 0,2 y 0,9 mg/dl8. Los 
valores normales para el componente indirecto varían entre 0,8 y 
1,2 mg/dl. Sin embargo, el método diazo tiende a sobreestimar la 
cantidad de bilirrubina conjugada, en particular dentro del intervalo 
normal. Como resultado, los intervalos «normales» de la bilirrubina 
conjugada se han ido deslizando hacia arriba a través del tiempo. 
En general, si la fracción de reacción directa es inferior al 15% del 
total, la bilirrubina puede considerarse totalmente indirecta. El 
límite superior de la normalidad descrito con mayor frecuencia para 
la bilirrubina conjugada es de 0,3 mg/dl. La presencia de incluso 
un ligero aumento de la bilirrubina conjugada en el suero debería 
plantear la posibilidad de una lesión hepática. La medición y el 
fraccionamiento de la bilirrubina sérica en pacientes con ictericia no 
permiten distinguir entre la ictericia parenquimatosa (hepatocelular) 
y la obstructiva (colestásica).
La magnitud y duración de la hiperbilirrubinemia no se han 
evaluado críticamente como marcadores pronósticos. En general, 
cuanto mayor sea la bilirrubina sérica en pacientes con hepatitis vírica, 
mayor será el daño hepatocelular y más prolongado será el curso de 
la enfermedad, aunque los pacientes pueden fallecer por la IHA con 
una elevación solo leve de la bilirrubina sérica. La concentración de 
bilirrubina sérica total se correlaciona con una mala evolución de la 
hepatitis alcohólica y es un componente esencial de la puntuación 
MELD, la cual se utiliza para calcular la supervivencia de los pacientes 
con hepatopatía terminal (v. más adelante y cap. 97). Las concen-
traciones de bilirrubina sérica antes del tratamiento y durante este se 
asocian al pronóstico en los pacientes con CBP9.
Abordaje del paciente con concentraciones elevadas
La hiperbilirrubinemia puede ser el resultado de la sobreproducción 
de bilirrubina a través de una degradación excesiva de hemoglobi-
na, de trastornos de la absorción, conjugación o excreción hepato-
celular de bilirrubina, o de la regurgitación de la bilirrubina no 
conjugada y conjugada desde los hepatocitos o los conductos biliares 
dañados. La presencia de ictericia escleral indica una bilirrubina 
sérica total de al menos 3,0 mg/dl, pero no permite distinguir entre 
hiperbilirrubinemia conjugada y no conjugada. La orina de color té 
o cola indica la presencia de bilirrubinuria y, por tanto, de hiperbili-
rrubinemia conjugada.
La evaluación del paciente con elevación aislada de bilirrubina 
sérica es bastante diferente a la de un paciente con bilirrubina ele-
vada asociada a enzimas hepáticas elevadas. Esto último sugiere un 
proceso hepatocelular o colestásico, como se comenta más adelante. 
El primer paso para evaluar a un paciente con elevación aislada de 
bilirrubina sérica es fraccionar esta para determinar si es conjugada 
o no conjugada (fig. 73.1). Si menos del 15% del total está conjuga-
da, se puede estar seguro de que prácticamente toda la bilirrubina 
sérica es no conjugada. La sobreproducción de bilirrubina como 
consecuencia de una degradación excesiva de hemoglobina puede 
ocurrir en varios trastornos hereditarios o adquiridos (tabla 73.1). 
Debe revisarse el historial de medicamentos del paciente, en busca 
de los que puedan deteriorar la captación hepatocelular de la bili-
rrubina. Si no se identifica ninguna causa, es probable que estemos 
ante la presencia de una deficiencia enzimática genética que da lugar 
al deterioro de la conjugación de la bilirrubina, la más frecuente de 
las cuales es el síndrome de Gilbert.
Como se comentó en el capítulo 21, el síndrome de Gilbert es 
frecuente, con una frecuencia descrita del 6 al 12% (v. tabla 21.2). 
Una mutación en el elemento TATAA de la región 5′ del promotor 
del gen de la B-UGT se traduce en la reducción de la actividad de 
la enzima a aproximadamente un tercio de lo normal. La ligera 
elevación de la bilirrubinemia indirecta sérica que se observa en el 
síndrome de Gilbert generalmente no tiene ninguna consecuencia 
clínica. Este curso clínico benigno contrasta con el de otras afeccio-
nes mucho menos frecuentes, como el síndrome de Crigler-Najjar 
de tipos I y II (v. tabla 21.2). Las mutaciones de estas afecciones dan 
lugar a una reducción significativa de la actividad de la B-UGT, a 
menos del 10% en el síndrome de Crigler-Najjar de tipo II y a la 
completa ausencia de actividad enzimática en el Crigler-Najjar de 
tipo I, lo que lleva a elevaciones mucho mayores de la bilirrubina 
sérica no conjugada que conllevan un mayor riesgo de ictericia 
nuclear.
Cuando la hiperbilirrubinemia aislada se asocia a una fracción 
conjugada mayor del 15%, normalmente mayor del 50%, el diagnós-
tico es de síndrome de Dubin-Johnson, muy poco frecuente, o de 
síndrome de Rotor, menos frecuente aún (v. fig. 73.1 y tablas 21.2 
y 64.5). El defecto en el síndrome de Dubin-Johnson se localiza en el 
gen que codifica la MRP2. En un estudio de 2012 se ha identificado el 
defecto del síndrome de Rotor y se ha indicado que se debe a carencias 
coexistentes de los transportadores polipeptídicos de aniones orgánicos 
OATP1B1 y OATP1B3 (v. cap. 64)10. En los síndromes de Dubin y 
Rotor, la excreción de bilirrubina conjugada a través de la membrana 
canalicular biliar está reducida, y da lugar al aumento de la bilirrubina 
Fig. 73.1 Evaluación de la elevación aislada de la bilirrubinasérica.
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PARTE IX Hígado1156
conjugada en el suero. Ninguno de estos síndromes se asocia a evo-
lución clínica adversa. Otros trastornos genéticos del transporte de 
ácidos biliares que pueden asociarse a hiperbilirrubinemia se comentan 
en los capítulos 64 y 77.
AMINOTRANSFERASAS
Las aminotransferasas séricas (también llamadas transaminasas), los 
más sensibles de los marcadores de lesión hepatocelular aguda, se 
han usado para identificar una hepatopatía desde la década de 195011. 
La ALT sérica (denominada anteriormente transaminasa glutámico 
pirúvica sérica, o SGPT) y la AST (anteriormente transaminasa 
glutámico oxalacética sérica, o SGOT) catalizan la transferencia 
de los grupos α-amino de la alanina y del ácido L-aspártico, res-
pectivamente, al grupo α-ceto del ácido cetoglutárico. La AST, que 
se encuentra en el citosol y en las mitocondrias, está ampliamente 
distribuida en todo el cuerpo: se encuentra, en orden decreciente de 
concentración, en el hígado, el músculo cardiaco, el músculo esque-
lético, el riñón, el cerebro, el páncreas, el pulmón, los leucocitos y los 
eritrocitos. La ALT, una enzima citosólica, también se encuentra en 
muchos órganos, pero su mayor concentración se encuentra, con gran 
diferencia, en el hígado y, por tanto, es un indicador más específico de 
la lesión hepática que la AST. El incremento de las aminotransferasas 
séricas refleja el daño de tejidos ricos en estas enzimas o cambios en 
la permeabilidad de las membranas celulares que permiten la fuga 
de ALT y AST hacia el suero. Para que se liberen aminotransferasas 
no es necesario que haya necrosis de los hepatocitos, y el grado de 
elevación de las enzimas en el suero no guarda correlación con el 
grado de la lesión hepática12.
Las aminotransferasas no tienen ninguna función en el suero y 
actúan como otras proteínas séricas. Están distribuidas en el plasma 
y en el líquido intersticial, y su semivida se mide en días. La actividad 
de la ALT y la AST en cualquier momento refleja la velocidad relativa 
con la que entran y salen de la circulación. Probablemente, se eliminan 
en células del sistema reticuloendotelial, más rápidamente la AST que 
la ALT.
Los valores normales de las aminotransferasas en el suero varían 
ampliamente entre los laboratorios, aunque los valores aceptados en 
general son iguales o inferiores a 30 U/l en los hombres y 19 U/l 
en las mujeres. La variación del intervalo normal entre laborato-
rios es el resultado de cuestiones técnicas, y no existen patrones de 
referencia para establecer los límites superiores de la normalidad 
para ambas enzimas. Por tanto, cada laboratorio de referencia es 
responsable de identificar una población de referencia definida local-
mente o de aplicar un intervalo normal establecido por primera 
vez en la década de 195011. El intervalo normal se define como la 
media de la población de referencia más dos desviaciones estándar, 
es decir, aproximadamente el 95% de una población distribuida 
uniformemente entrará dentro de este intervalo «normal». Algunos 
investigadores han recomendado revisar los valores normales de las 
aminotransferasas, con ajustes según el sexo y el IMC, mientras que 
otros han expresado su preocupación sobre los posibles costes y los 
dudosos beneficios de tales cambios13-17. En un análisis longitudinal 
se observó que los valores séricos de la ALT disminuyen con la edad 
e independientemente del sexo, del consumo de alcohol, del índice 
de masa corporal, de la presencia de diabetes mellitus o de los valores 
de triglicéridos séricos, así como de otros factores conocidos que 
influyen en su concentración. En consecuencia, se propuso que los 
médicos debían tener en cuenta la edad del paciente, especialmente 
en los adultos mayores, al interpretar el valor de esta enzima18. Un 
valor de aminotransferasa sérica por debajo del límite inferior de la 
normalidad carece de importancia clínica. Se ha descrito en pacientes 
con enfermedad renal crónica en hemodiálisis, y se cree que se debe 
en parte a la carencia de vitamina B6.
Abordaje del paciente con concentraciones elevadas
Los valores de aminotransferasas séricas suelen estar elevados en todas 
las formas de lesión hepática. Los valores de hasta 300 U/l son inespecí-
ficos. En determinadas circunstancias, el grado y el patrón de elevación 
de las aminotransferasas, evaluados en el contexto de las características, 
síntomas y hallazgos de la exploración física de cada paciente, pueden 
sugerir diagnósticos concretos y orientar la evaluación posterior (cua-
dro 73.1). El diagnóstico diferencial de una elevación importante de 
aminotransferasas (>1.000 U/l) incluye la hepatitis vírica (A a E), la 
lesión hepática inducida por tóxicos, la LHIF, la hepatitis isquémica 
y, con menor frecuencia, la hepatitis autoinmunitaria, el síndrome de 
Budd-Chiari agudo, la IHA causada por enfermedad de Wilson y la 
obstrucción aguda de la vía biliar.
La relación entre AST y ALT en el suero es útil en circunstancias 
concretas, aunque quizás sea más importante para reconocer la hepa-
topatía asociada al alcohol. Si el nivel de AST es inferior a 300 U/l, una 
proporción entre AST y ALT mayor de 2 hace pensar en una hepa-
topatía asociada al alcohol, y la sospecha es mucho más firme cuando 
la proporción es mayor de 319. Esa proporción es el resultado de una 
deficiencia de 5’-fosfato de piridoxal en pacientes con hepatopatía aso-
ciada al alcohol: la síntesis de ALT en el hígado requiere más fosfato de 
piridoxal que la de AST20. Cuando un paciente con hepatopatía crónica 
asociada al alcohol sufre una lesión hepática añadida, especialmente 
hepatotoxicidad por paracetamol, las transaminasas pueden estar muy 
elevadas, pero el cociente AST/ALT se mantiene.
En los trastornos musculares también puede verse elevación de 
AST y ALT. El grado de elevación es típicamente menor de 300 U/l, 
pero, en casos aislados, como en la rabdomiolisis, se pueden alcanzar 
los valores que se observan normalmente en pacientes con enfermedad 
hepatocelular aguda. En los casos de lesión muscular aguda, el cociente 
AST/ALT podrá ser inicialmente superior a 3:1, pero la proporción 
disminuye rápidamente hasta 1:1 debido a la menor semivida sérica 
de la AST21. La relación se acerca a 1:1 en caso de enfermedades 
musculares crónicas.
Aunque el cociente AST/ALT es menor de 1 en pacientes con 
hepatitis vírica crónica y la ENA, varios investigadores han observado 
TABLA 73.1 Causas y mecanismos de la hiperbilirrubinemia aislada 
en adultos
Causa Mecanismo
Hiperbilirrubinemia indirecta
Trastornos hemolíticos Sobreproducción de bilirrubina
Hereditarios
 Defectos enzimáticos de los eritrocitos 
(es decir, defectos de la enzima 
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa)
 Drepanocitosis
 Esferocitosis y eliptocitosis
Adquiridos
 De mecanismo inmunitario
 Fármacos y tóxicos
 Hemoglobinuria paroxística nocturna
 Hiperesplenismo
 Traumatismo: lesión macro- o 
microvascular
Eritropoyesis ineficaz Sobreproducción de bilirrubina
Carencia de cobalamina
Carencia de folato
Carencia grave de hierro
Talasemia
Fármacos: rifampicina, probenecid Deterioro de la captación 
hepatocelular de bilirrubina
Afecciones hereditarias Deterioro de la conjugación 
de bilirrubina
Síndrome de Crigler-Najjar de tipos I y II
Síndrome de Gilbert
Otros
Hematoma y transfusión masiva de sangre Sobreproducción de bilirrubina
Hiperbilirrubinemia directa
Afecciones hereditarias
Síndrome de Dubin-Johnson
Síndrome de Rotor
Deterioro de la excreción 
de bilirrubina conjugada
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que, a medida que se desarrolla la cirrosis, el cociente aumenta y puede 
llegar a ser mayor de 1. Los estudios han demostrado que un cociente 
AST/ALT mayor de 1 tiene una alta especificidad (94-100%), pero una 
sensibilidad relativamente baja (44-75%), como indicador de cirrosis 
en pacientes con hepatitis C crónica22. El aumento del cociente AST/
ALT con desarrollo de cirrosis se considera el resultado del deterioro 
funcional del flujo sanguíneo hepático, con la consiguiente disminución 
de la captación de AST en los sinusoides hepáticos23.
La mayoría de los pacientes evaluados por elevación de amino-
transferasas séricas están asintomáticos y tienen elevaciones leves 
(≤5 veces) identificadas durante un cribado rutinario. El primer paso 
para evaluar los valores moderadamente elevados de aminotrans-
ferasas séricas es repetir la prueba para confirmar la persistencia de 
los resultados. Si las aminotransferasas permanecen elevadas, se sigue 
el proceso indicado en la figura 73.2. El siguiente paso es obtener 
una anamnesis detallada centrada en la identificación de todos los 
medicamentos de los pacientes, incluidos los medicamentos de venta 
sin receta (OTC), productos de medicina complementaria o alternativa 
(MCA) y sustancias de abuso. En ocasiones, correlacionar en el tiempo 
el uso de medicamentos con las anomalías de laboratorio revela un 
culpable concreto. Prácticamente cualquier medicamento, incluidos los 
medicamentos OTC, los productos de MCA y las sustancias de abuso, 
puede elevar los valores de las aminotransferasas séricas. Los fármacos 
relativamente más frecuentes son los AINE, antibióticos, inhibidores 
de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa (estatinas), anticonvul-
sionantes y antituberculosos (v. cap. 88). La asociación entre el uso de 
un medicamento y las elevaciones de las enzimas hepáticas se establece 
fácilmente suspendiendo el medicamento y observando el retorno de 
la enzima a la normalidad. La reintroducción del medicamento sos-
pechoso seguida de un nuevo aumento de las aminotransferasas séricas 
es confirmatoria, pero a menudo no se realiza. También deben excluirse 
las enfermedades musculares, valorando las concentraciones séricas de 
creatina cinasa y aldolasa.
El siguiente paso de la evaluación consiste en descartar las causas 
más frecuentes y tratables de hepatopatía, como la hepatitis crónica B 
y C, la hemocromatosis, la hepatitis autoinmunitaria, la enfermedad de 
Wilson y la ENA. Aunque normalmente se considera que la hepatitis 
autoinmunitaria es una enfermedad de mujeres jóvenes y de mediana 
edad, también se ve en hombres, y se ha descrito en todos los grupos 
étnicos (v. cap. 90). El inicio clínico de la enfermedad de Wilson suele 
situarse entre los 3 y los 55 años de edad. El diagnóstico se debe tener 
en cuenta inicialmente en todos los pacientes de 40 años o menos y en 
los mayores de 40 años de edad con elevaciones de aminotransferasas 
que persisten después de excluir otras causas (v. cap. 76). La ENA es 
la causa más frecuente de elevaciones de aminotransferasas séricas en 
EE. UU. (v. cap. 87), pero no hay pruebas de laboratorio específicas 
para su detección.
Si las pruebas habituales para las causas más frecuentes no 
proporcionan un diagnóstico, deben buscarse las causas menos 
frecuentes de hepatopatía, como la deficiencia de α1-antitripsina 
y las causas extrahepáticas de elevación persistente de las enzimas 
hepáticas, como la enfermedad tiroidea y la enfermedad celiaca. En 
un metaanálisis de 11 estudios se ha demostrado que la enfermedad 
celiaca no diagnosticada es una causa potencial de valores elevados 
de aminotransferasas séricas sin otra explicación en el 3 al 4% de los 
casos (y, por tanto, una explicación más frecuente que la enferme-
dad de Wilson)24. Si la prueba para estos trastornos es negativa, la 
decisión de realizar una biopsia hepática se determina por el grado 
de elevación de las aminotransferasas, sabiendo que en la mayoría de 
los casos es poco probable que los resultados de la biopsia influyan 
sobre el tratamiento.
FOSFATASA ALCALINA
El término fosfatasa alcalina se aplica a un grupo de isoenzimas dis-
tribuidas ampliamente por todo el cuerpo25. Las isoenzimas de 
mayor importancia clínica en adultos se encuentran en el hígado y 
los huesos, debido a que estos órganos son las principales fuentes de 
ALP en suero. Otras isoenzimas se originan en la placenta, el intes-
tino delgado y los riñones. En el hígado, la ALP se encuentra en la 
membrana canalicular de los hepatocitos y su función precisa aún está 
por definir. La ALP tiene una semivida sérica de aproximadamente 
7 días, y, aunque se desconocen los lugares de degradación, la desapa-
rición de la ALP del suero es independiente de la permeabilidad de 
la vía biliar o de la capacidad funcional del hígado. La enfermedad 
hepatobiliar provoca el aumento de la ALP en suero al inducir la 
síntesis de la enzima y su paso al suero, un proceso mediado por los 
ácidos biliares26.
Se han identificado distintas variaciones fisiológicas individuales de 
la ALP sérica. Los pacientes con grupos sanguíneos O y B tienen ele-
vaciones de la ALP sérica causadas por la liberación de ALP intestinal 
después de una comida rica en grasas27. Esta observación es la base de la 
recomendación por parte de algunos autores de que la ALP sérica debe 
determinarse en ayunas. En la elevación familiar benigna de la ALP 
sérica se ve un mayor aumento de esta enzima de origen intestinal. Los 
valores de ALP sérica varían con la edad. Los adolescentes de am-
bos sexos tienen valores de ALP que duplican los observados en adultos; los 
niveles se correlacionan con el crecimiento de los huesos: el aumento 
CUADRO 73 .1 Causas de niveles elevados 
de las aminotransferasas séricasa
ELEVACIONES LEVES CRÓNICAS DE ALT > AST 
(<150 U/l O 5 × VALOR NORMAL)
Hepáticas
Deficiencia de α1-antitripsina.
Enfermedad de Wilson.
Esteatosis y esteatohepatitis.
Hemocromatosis.
Hepatitis autoinmunitaria.
Hepatitis vírica crónica (B, C y D).
Medicamentos y tóxicos.
Extrahepáticas
Enfermedad celiaca.
Hipertiroidismo.
ELEVACIONES AGUDAS IMPORTANTES DE ALT > AST 
(>1.000 U/l O >20-25 × VALOR NORMAL)
Hepáticas
Enfermedad de Wilson.
Fármacos y toxinas.
Hepatitis autoinmunitaria.
Hepatitis isquémica.
Hepatitis vírica aguda.
Ligadura de la arteria hepática.
Obstrucción aguda del conducto colédoco.
Síndrome de Budd-Chiari agudo.
ELEVACIONES AGUDAS IMPORTANTES DE AST > ALT 
(>1.000 U/l O >20-25 × VALOR NORMAL)
Hepáticas
Medicamentos o tóxicos en un paciente con lesión hepática asociada 
al alcohol subyacente.
Extrahepáticas
Rabdomiolisis aguda.
ELEVACIONES LEVES CRÓNICAS DE AST > ALT (<150 U/l, 
<5 × VALOR NORMAL)
Hepáticas
Cirrosis.
Lesión hepática asociada al alcohol (AST:ALT >2:1, AST casi siem-
pre <300 U/l).
Extrahepáticas
Ejercicio extenuante.
Hipotiroidismo.
Macro-AST.
Miopatía.
aPrácticamente cualquier problema hepático puede causar una elevación 
moderada de las aminotransferasas (5-15 × valor normal).
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PARTE IX Hígado1158
en el suero corresponde a la ALP ósea. Aunque la ALP sérica aumenta 
después de los 30 años de edad, tanto en hombres como en mujeres, el 
incremento es más pronunciado en estas últimas: una mujer sana de 
65 años de edad tiene una ALP sérica un 50% mayor que una mujer sana 
de 30 años de edad28. La causa de esta diferencia es desconocida. En 
una persona con elevación aislada de la ALP sérica seutilizan la GGTP 
sérica o la 5’-NT para distinguir la elevación de origen hepático de la 
de origen óseo (v. más adelante). Se puede detectar una ALP sérica baja 
en pacientes con enfermedad de Wilson, especialmente en los que se 
presentan con IHA y hemolisis, posiblemente debido a la disminución 
de la actividad de la enzima como consecuencia del desplazamiento del 
cofactor zinc por cobre (v. cap. 76).
γ-glutamil transpeptidasa
La GGTP se encuentra en las membranas celulares de una amplia 
distribución de tejidos, incluidos el hígado (tanto los hepatocitos 
como los colangiocitos), los riñones, el páncreas, el bazo, el corazón, 
el cerebro y las vesículas seminales. También está presente en el 
suero de personas sanas. Los valores séricos no son diferentes entre 
hombres y mujeres, y no aumentan en el embarazo. Aunque una 
GGTP sérica elevada tiene una alta sensibilidad para detectar la 
enfermedad hepatobiliar, su falta de especificidad limita su utilidad 
clínica. La concentración de GGTP sérica se utiliza principalmente 
para identificar el origen de una elevación aislada de ALP en el 
suero. La GGTP no está elevada en la enfermedad ósea (fig. 73.3)29, 
pero sí en pacientes que toman antiepilépticos, como fenitoína, 
carbamazepina, ácido valproico y barbitúricos, además de algunos 
medicamentos utilizados en el tratamiento antirretroviral, como los 
inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa y el inhibidor 
de la proteasa abacavir30-32.
La GGTP sérica también está elevada en pacientes que consumen 
alcohol, y algunos expertos han propuesto su uso para identificar el 
consumo no declarado de esta sustancia (v. cap. 86). La sensibilidad de 
una GGTP sérica es elevada para el consumo de alcohol del 52 al 94%, 
pero su baja especificidad limita su utilidad para este propósito33. En un 
estudio se ha sugerido una asociación entre los niveles séricos elevados 
de GGTP y el riesgo de CHC34. Se han descrito otros posibles usos 
de la concentración de GGTP. La GGTP tuvo un valor predictivo 
negativo del 97,9% (mayor que el de la ALP, la bilirrubina total, la 
ALT y la AST) para detectar cálculos biliares en pacientes sometidos 
a colecistectomía laparoscópica35. Un aumento aislado de GGTP se 
asoció con un riesgo elevado de mortalidad en 560.000 solicitantes 
de seguro con síndrome metabólico, diabetes mellitus y enfermedad 
cardiovascular36.
Fig. 73.3 Evaluación de la elevación aislada de la concentración de fos-
fatasa alcalina. ALP, fosfatasa alcalina; ECA, enzima convertidora de la 
angiotensina; 5′-NT, 5′-nucleotidasa.
Fig. 73.2 Evaluación de la elevación asintomática de las aminotransferasas séricas. AML, anticuerpos contra el 
músculo liso; ANA, anticuerpos antinucleares; Anti-HBc, anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B; 
Anti-HBe, anticuerpo contra el antígeno e de la hepatitis B; Anti-HBs, anticuerpo contra el antígeno de superficie 
de la hepatitis B; Anti-VHC, anticuerpos contra el VHC; α1-AT, α1-antitripsina; CCHT, capacidad de captación 
de hierro total; CK, creatina cinasa; EPS, electroforesis de proteínas séricas; HBeAg, antígeno e de la hepatitis B; 
HBsAg, antígeno de superficie de la hepatitis B; HFE, hemocromatosis; LSN, límite superior de la normalidad; 
MCA, productos de medicina complementaria y alternativa; OTC, venta sin receta; PFT, pruebas de función 
tiroidea; TGT, transglutaminasa tisular.
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CAPÍTULO 73 Bioquímica y pruebas de función hepáticas 1159
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5′-nucleotidasa
La 5′-NT se asocia a membranas plasmáticas canaliculares y sinusoida-
les, pero su función aún está por definir. La 5′-NT también se encuen-
tra en el intestino, el cerebro, el corazón, los vasos sanguíneos y el 
páncreas endocrino. Los valores séricos de 5′-NT no se ven afectados 
por el sexo o la raza, pero sí por la edad. Sus valores son más bajos en 
los niños y aumentan gradualmente, alcanzando una meseta aproxima-
damente a los 50 años de edad. Igual que la GGTP, la función principal 
de la 5′-NT sérica es identificar el órgano de origen de una elevación 
aislada de la ALP sérica (v. fig. 73.3). La concentración de 5′-NT no 
está aumentada en la enfermedad ósea, y se eleva principalmente en 
la enfermedad hepatobiliar.
Abordaje del paciente con concentraciones elevadas
El primer paso para evaluar un paciente con elevación aislada y 
asintomática de la ALP en el suero es identificar el tejido de origen 
(v. fig. 73.3). La forma más precisa de hacerlo es a través de su 
fraccionamiento mediante electroforesis: cada isoenzima de la ALP 
tiene movilidades electroforéticas diferentes37. Las pruebas utilizadas 
en el pasado, que implicaban el uso de calor y la desnaturalización 
con urea de la ALP, no son ni sensibles ni específicas. Un método 
alternativo aceptable consiste en verificar la GGTP sérica o la 5′-NT 
en el suero: la elevación de cualquiera de ellas confirma que la ele-
vación de la ALP es el resultado de la enfermedad hepatobiliar. Sin 
embargo, un nivel normal de 5′-NT no descarta la posibilidad de 
una enfermedad hepatobiliar, ya que no es necesario que la 5′-NT 
esté elevada, y la posible elevación de la ALP no es siempre paralela 
en la lesión hepática leve o moderada, convirtiendo a la GGTP en 
la prueba preferida.
El valor principal de la ALP sérica elevada de origen hepático es 
permitir el reconocimiento de la enfermedad colestásica (es decir, 
un trastorno asociado con obstrucción del flujo biliar, a menudo con 
ictericia). En general, una elevación de la ALP sérica sin proporción 
con el nivel de aminotransferasas sugiere una enfermedad colestásica 
(v. cap. 21). Aproximadamente en el 75% de los pacientes con coles-
tasis crónica, tanto intrahepática como extrahepática, se encuentra una 
elevación de cuatro veces de la ALP en el suero, mientras que las eleva-
ciones menores son inespecíficas y pueden darse en una gran variedad 
de afecciones. En las figuras 73.3 y 73.4 se representa la evaluación re-
comendada de las enzimas hepáticas colestásicas, ya sea la elevación 
aislada de la ALP (v. fig. 73.3) o una elevación desproporcionada de la 
ALP en comparación con las aminotransferasas (v. fig. 73.4).
El estudio de imágenes del árbol biliar es esencial para evaluar la 
ALP elevada. La ausencia de dilatación de las vías biliares intra-
hepáticas centra la búsqueda en las causas de la colestasis intrahepática 
(cuadro 73.2), mientras que la dilatación de los conductos debería 
llevar a evaluar las causas de colestasis extrahepática (cuadro 73.3). 
Tal como sucede con las transaminasas elevadas, la evaluación de las 
causas intrahepáticas de elevación de las enzimas hepáticas de coles-
tasis comienza con una anamnesis detallada del uso de medicamentos, 
incluidos los medicamentos OTC, los productos de MCA y el abuso 
de sustancias, así como la correlación en el tiempo de su utilización 
con la elevación de las enzimas hepáticas. La retirada del fármaco 
causante y la normalización de las enzimas hepáticas son suficientes 
para confirmar el diagnóstico, y la biopsia hepática no suele ser nece-
saria. El ritmo de mejoría puede ser lento, y los cambios pueden ser 
irreversibles si ha habido destrucción de la vía biliar («síndrome del 
conducto biliar evanescente»).
La CBP es una enfermedad autoinmunitaria clásica. La lesión 
inmunitaria se caracteriza por la destrucción de los conductos biliares 
intrahepáticos mediada por linfocitos T. Aunque es predominante-
mente una enfermedad de mujeres de mediana edad, en torno a los 
50 años en el momento del diagnóstico, del 5 al 10% de los pacientes 
afectados son hombres. El intervalo de edades que se describees de 22 a 
93 años. Los AMA se localizan en el suero del 95% de los pacientes, y 
su presencia establece el diagnóstico cuando se combina con un patrón 
colestásico de las enzimas hepáticas séricas. La muestra de biopsia del 
hígado, en la cual se demuestran los hallazgos histológicos caracterís-
ticos, es confirmatoria (v. cap. 91).
La CEP es una enfermedad con inmunidad alterada caracterizada 
por inflamación y fibrosis de los conductos biliares intra- o extrahepá-
ticos, o de ambos. El trastorno está estrechamente asociado a la EII y 
se encuentra más comúnmente en varones jóvenes. El diagnóstico se 
confirma mediante colangiografía, ya sea CPRM o CPRE (v. cap. 68).
La hepatopatía granulomatosa puede deberse a varios trastornos 
(v. cuadro 73.2). Es necesario excluir las causas infecciosas, ya que el tra-
tamiento de muchas de las otras causas de hepatopatía granulomatosa 
es el tratamiento inmunodepresor. La sarcoidosis es la etiología más 
frecuente. El diagnóstico se basa en las manifestaciones extrahepáticas 
típicas y, en algunos casos, la elevación de la concentración de la enzima 
convertidora de la angiotensina. Sin embargo, la afectación hepática 
pocas veces es la causa para iniciar el tratamiento de la sarcoidosis 
(v. cap. 37).
Las hepatitis víricas, especialmente las causadas por el virus de 
Epstein-Barr y por CMV, pueden manifestarse con un prominente 
patrón colestásico de enzimas hepáticas (v. cap. 83). Varias afecciones 
familiares producen colestasis intrahepática (v. tabla 64.5). Las formas 
progresivas de estos trastornos se manifiestan en la infancia, mientras 
que las formas benignas (colestasis intrahepática recurrente benigna 
de tipos 1 y 2) pueden manifestarse por primera vez en la edad adulta 
(v. cap. 77). Otras causas intrahepáticas de elevación de enzimas hepá-
ticas colestásicas se exponen en el cuadro 73.2.
Si los estudios de imágenes muestran la dilatación ductal intra-
hepática, la evaluación se centra en el tracto biliar extrahepático para 
identificar una causa intrínseca o extrínseca de la obstrucción biliar 
(v. cuadro 73.3). La evaluación incluye a menudo una CPRE para 
toma de muestras de tejidos y colocación de una endoprótesis (stent) 
biliar si hay obstrucción (v. cap. 70). La TC permite evaluar un proceso 
extrínseco, y la toma de muestras de tejidos puede realizarse bajo con-
trol con TC o ecográfico.
PRUEBAS DE LA FUNCIÓN HEPÁTICA DE SÍNTESIS
Albúmina
Cuantitativamente la más importante de las proteínas plasmáticas, la 
albúmina genera el 75% de la presión oncótica coloide en el plasma y 
se sintetiza exclusivamente en los hepatocitos. El adulto medio produce 
cerca de 15 g/día y tiene de 300 a 500 g de albúmina distribuidos en los 
líquidos corporales. El hígado tiene la capacidad para duplicar la tasa de 
síntesis en caso de una pérdida rápida de albúmina o de la disminución 
por dilución de la concentración de albúmina sérica38. La semivida de 
la albúmina es de 14 a 21 días; se degrada en múltiples localizaciones, 
como la piel, el músculo, el hígado y el riñón, además de filtrarse hacia 
el intestino. La síntesis de albúmina está regulada por los cambios en 
el estado nutricional, la presión osmótica, la inflamación sistémica 
y los niveles hormonales39. Por tanto, el diagnóstico diferencial de 
hipoalbuminemia sérica, además de la disfunción hepatocelular, incluye 
la malnutrición, la pérdida excesiva por una enteropatía con pérdida de 
proteínas o un síndrome nefrótico, problemas inflamatorios sistémicos 
crónicos y desequilibrios hormonales.
Fig. 73.4 Evaluación de las elevaciones de las enzimas hepáticas en la 
colestasis. ECA, enzima convertidora de la angiotensina.
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PARTE IX Hígado1160
La larga semivida de la albúmina en el suero explica su poca fia-
bilidad como marcador de la función hepática de síntesis en la lesión 
hepática aguda. Una albúmina sérica inferior a 3 g/dl en un paciente 
recién diagnosticado de hepatitis debe hacer pensar en un proceso 
crónico. La albúmina sérica es un excelente marcador de la función de 
síntesis hepática en pacientes con hepatopatía crónica y cirrosis, con la 
excepción de los pacientes con cirrosis y ascitis, quienes pueden tener 
una producción de albúmina normal o aumentada, pero el volumen 
de distribución está aumentado y da lugar a un bajo nivel de albúmina 
sérica. La albúmina no tiene ninguna utilidad como prueba de cribado 
CUADRO 73 .2 Causas intrahepáticas de elevaciones de las enzimas hepáticas colestásicas en adultos
FÁRMACOSa
Colestasis aislada
Esteroides anabolizantes.
Estrógenos.
Hepatitis colestásica
AINE: sulindaco, piroxicam.
Antimicrobianos: amoxicilina-ácido clavulánico, ketoconazol.
Azatioprina.
Clorpromazina.
Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina: captopril 
y enalapril.
Hepatitis granulomatosa
Alopurinol.
Antibióticos: sulfonamidas.
Antiepilépticos: carbamazepina, fenitoína.
Fármacos cardiovasculares: hidralazina, procainamida, quinidina.
Fenilbutazona.
Síndrome de los conductos biliares evanescentes
Amoxicilina-ácido clavulánico.
Clorpromazina.
Dicloxacilina.
Flucloxacilina.
Macrólidos.
CBP
CEP
HEPATOPATÍA GRANULOMATOSA
Infecciones
Brucelosis.
Esquistosomiasis.
Fiebre Q.
Hongos: histoplasmosis, coccidioidomicosis.
Lepra.
Tuberculosis, complejo Mycobacterium avium, bacilo de Calmette-
Guérin.
Sarcoidosis
Hepatitis granulomatosa idiopática
Otros
Enfermedad de Crohn.
Enfermedad de Hodgkin.
Exposición a metales pesados: berilio, cobre.
HEPATITIS VÍRICA
VHA.
VHB y VHC, incluida la hepatitis colestásica fibrosante.
VHD.
VHE.
VEB.
CMV.
DUCTOPENIA IDIOPÁTICA DEL ADULTO
AFECCIONES GENÉTICAS
Colestasis intrahepática familiar progresiva
Tipo 1 (anteriormente, enfermedad de Byler).
Tipo 2.
Tipo 3.
Colestasis intrahepática recurrente benigna
Tipo 1.
Tipo 2.
FIBROSIS QUÍSTICA
PROCESOS MALIGNOS
CHC
Enfermedad metastásica
Síndrome paraneoplásico
Cáncer de próstata.
Cáncer de células renales.
Linfoma no hodgkiniano.
HEPATOPATÍA INFILTRANTE
Amiloidosis
Linfoma
COLESTASIS INTRAHEPÁTICA DEL EMBARAZO
NUTRICIÓN PARENTERAL TOTAL
ENFERMEDAD DEL INJERTO CONTRA EL HUÉSPED
SEPSIS
aClasificados según el patrón histológico. La relación de fármacos mencionados no es exhaustiva.
CUADRO 73 .3 Causas extrahepáticas de enzimas hepáticas colestásicas en adultos
INTRÍNSECAS
Ascariasis.
Cáncer ampular.
Colangiocarcinoma.
Colangiopatía del sida.
Colangitis esclerosante primaria.
Coledocolitiasis.
CMV.
Criptosporidiosis.
Infecciones.
Infecciones parasitarias.
Lesión de conductos de mecanismo inmunitario.
Microsporidiosis.
Pancreatitis autoinmunitaria.
Procesos malignos.
EXTRÍNSECAS
Cáncer de la vesícula biliar.
Cáncer de páncreas.
Metástasis, incluidas las adenopatías portales metastásicas.
Pancreatitis.
Procesos malignos.
Pseudoquiste pancreático.
Síndrome de Mirizzia.
aVéanse los capítulos 65 y 66.
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cuando hay escasa sospecha de enfermedad hepática. En un estudio 
en el cual se midió la albúmina sérica en 449 pacientes consecutivos, 
56 resultados fueron anómalos, de los cuales solo 2 (0,4%) tuvieron 
importancia clínica40.
Tiempo de protrombina
La coagulación es el resultado final de una compleja serie de reacciones 
enzimáticas que implican a los factores de coagulación, todos los cuales 
se producen enel hígado, excepto el factor VIII, que se produce por 
las células endoteliales vasculares. El tiempo de protrombina es una 
medición de la velocidad a la cual la protrombina se convierte en 
trombina, que refleja la vía extrínseca de la coagulación (v. cap. 94). Los 
factores que intervienen en la síntesis de protrombina son el II, el V, el 
VII y el X. El INR se utiliza para expresar el grado de anticoagulación 
con tratamiento con warfarina u otros dicumarínicos. Este parámetro 
normaliza la medición del tiempo de protrombina según las caracterís-
ticas del reactivo de tromboplastina utilizado en un laboratorio en 
concreto. La medición inicial se expresa como un índice de sensibilidad 
internacional (ISI), que luego se utiliza en el cálculo del INR. Como el 
ISI se ha validado únicamente para pacientes que toman un antagonis-
ta de la vitamina K, se han planteado dudas acerca de la validez de 
utilizar el ISI (INR) en pacientes con hepatopatía crónica41. En dos 
estudios se ha demostrado que, de hecho, el ISI, según se determina 
actualmente, no es fiable para calcular el INR en pacientes con cirrosis, 
y los investigadores han propuesto que las determinaciones específicas 
del ISI y del INR en pacientes control con hepatopatía puede eliminar 
la variabilidad entre laboratorios en el cálculo del INR en pacientes 
con cirrosis42,43.
Un tiempo de protrombina prolongado puede deberse a varias 
dolencias, además de la función hepática de síntesis reducida: defi-
ciencia congénita de factores de coagulación, carencia de vitami-
na K (la vitamina K es necesaria para el funcionamiento normal de 
los factores II, VII, IX y X) y CID. La CID se puede identificar 
midiendo la concentración de factor VIII en el suero; su concen-
tración se reduce en la CID y es normal o está aumentada en las 
hepatopatías. La deficiencia de vitamina K se identifica al demos-
trar que la administración intravenosa de vitamina K (p. ej., 10 mg) 
mejora el tiempo de protrombina; una mejoría del 30% o más del 
tiempo de protrombina es coherente con la hipovitaminosis K. La 
vitamina K oral puede no absorberse en el intestino en pacientes 
con ictericia (v. cap. 94).
La medición del tiempo de protrombina en pacientes con hepa-
topatía es más útil en casos agudos de hepatopatía. A diferencia de 
la albúmina sérica, el tiempo de protrombina permite evaluar la 
función de síntesis hepática actual. El factor VII tiene la semivida 
sérica más corta (6 h) de todos los factores de coagulación. El tiempo 
de protrombina tiene valor pronóstico en pacientes con insuficiencia 
hepática aguda relacionada con paracetamol y con otras sustancias 
(v. cap. 95), así como con hepatitis alcohólica (v. cap. 86). El INR, 
junto con la bilirrubina sérica total y la creatinina, forma parte de la 
puntuación MELD, que se utiliza para asignar órganos de donante 
para el TH (v. cap. 97). La puntuación MELD predice con exactitud 
la supervivencia de los pacientes con cirrosis descompensada (v. más 
adelante).
El tiempo de protrombina no es una medida precisa del riesgo de 
hemorragia en pacientes con cirrosis, porque evalúa únicamente la 
actividad de factores de coagulación procoagulantes, no los factores 
anticoagulantes, como la proteína C y la antitrombina, cuya producción 
también está reducida en la cirrosis. El tiempo de tromboplastina 
parcial (TTP) evalúa la vía intrínseca de la cascada de la coagulación. 
El TTP puede estar prolongado en pacientes con cirrosis avanzada, 
pero esta prolongación es menos sensible que el TP para detectar una 
coagulopatía.
PRUEBAS PARA DETECTAR FIBROSIS HEPÁTICA
Aunque la biopsia hepática es el estándar para evaluar la fibrosis 
hepática, se han desarrollado mediciones no invasivas de la fibro-
sis hepática que han sido prometedoras (v. caps. 74 y 80)44. Estas medidas 
incluyen marcadores bioquímicos séricos únicos que pueden reflejar el 
nivel de actividad de la fibrogénesis hepática (el ácido hialurónico [o 
hialuronano] es el mejor hasta la fecha), y hay pruebas que engloban 
varios parámetros encaminadas a la detección y estadificación del grado 
de fibrosis hepática (se han descrito más de 20 pruebas de este tipo en 
la literatura médica).
El ácido hialurónico es un glucosaminoglucano producido en 
células mesenquimatosas y que se encuentra ampliamente distri-
buido en el espacio extracelular. Normalmente degradado por las 
células sinusoidales hepáticas, los valores séricos de ácido hialurónico 
están elevados en pacientes con cirrosis como consecuencia de la 
capilarización sinusoidal (v. cap. 92). Una concentración de ácido 
hialurónico en ayunas mayor de 100 mg/l tuvo una sensibilidad del 
83% y una especificidad del 78% para detectar la presencia de cirrosis 
en pacientes con diversas enfermedades crónicas del hígado45. El 
ácido hialurónico ha demostrado ser útil para identificar la fibrosis 
avanzada en pacientes con hepatitis C crónica, hepatitis B crónica, 
hepatopatía asociada al alcohol y EHNA46. También se ha demos-
trado la correlación entre la concentración sérica de ácido hialurónico 
en el preoperatorio y el desarrollo de disfunción hepática después 
de la hepatectomía47.
FibroTest es el análisis de sangre mejor evaluado entre los análisis 
multiparámetro. La prueba incorpora la haptoglobina, la bilirrubina, la 
GGTP, la apolipoproteína A-1 y la α2-macroglobulina, y se ha encon-
trado que tiene valores predictivos positivos y negativos altos para el 
diagnóstico de fibrosis avanzada en pacientes con hepatitis crónica C 
(v. cap. 80). Un estudio demostró que la sensibilidad de un punto de 
corte más elevado para el índice tuvo una sensibilidad del 90%, una 
especificidad del 36%, un valor predictivo positivo del 88% y un valor 
predictivo negativo del 40% para el diagnóstico de fibrosis en puentes 
en pacientes con hepatitis crónica C48. La prueba tiene características 
de rendimiento similares en pacientes con hepatitis B crónica y hepa-
topatía asociada al alcohol, y se ha demostrado que predice la fibrosis 
avanzada en pacientes que toman metotrexato para la psoriasis49. 
El método más reciente FIBROSpect II (posteriormente FIBROS-
pect HCV y FIBROSpect NASH) incorpora el ácido hialurónico, el 
inhibidor tisular de la metaloproteinasa 1 y la α2-macroglobulina. En 
un grupo de pacientes con hepatitis crónica C, FIBROSpect II tuvo 
una sensibilidad del 72% y una especificidad del 74% para identificar 
la fibrosis avanzada50.
La elastografía transitoria controlada por las vibraciones, comer-
cializada como FibroScan, así como la elastografía por impulso de 
radiación de la fuerza acústica, usa ondas de ultrasonidos para medir 
la rigidez del hígado con un procedimiento no invasivo (v. cap. 74). 
Una noción clave para el desarrollo de esta técnica fue la teoría de que 
la fibrosis conduce a un aumento de la rigidez del tejido hepático y 
que una onda de cizallamiento se propagará más rápidamente a través 
de material rígido que a través de material elástico51. El transductor 
del ecógrafo emite una onda de cizallamiento de baja frecuencia 
(50 Hz), y se mide la cantidad de tiempo que requiere para atravesar 
una «ventana» de tejido establecida52. La ventana del tejido mide 1 
por 4 cm, unas 100 veces el área media de una muestra de biopsia 
hepática. En un metaanálisis se demostró que la elastografía transito-
ria era útil para diferenciar la cirrosis de la ausencia de cirrosis, pero 
menos precisa para diferenciar entre estadios menos avanzados de 
fibrosis53. Se ha demostrado que la elastografía transitoria es precisa 
para identificar la fibrosis avanzada en pacientes con hepatitis crónica C, 
CBP, hemocromatosis, ENA y hepatitis crónica recurrente tras el 
TH54-57, y fue aprobada por la FDA en 2013 para su uso en pacientes 
con hepatopatía.
La elastografía por resonancia magnética (ERM) es otra técnica 
no invasiva que ha sido aprobada por la FDA. La elasticidad de ciza-
llamiento del hígado se mide después de transmitir ondas de baja 
frecuencia (65 Hz) hacia el lóbulo derechodel hígado. En un estudio58, 
la ERM fue mejor que la elastografía transitoria para estadificar la 
fibrosis hepática en pacientes con varias enfermedades crónicas del 
hígado, pero es más costosa.
PRUEBAS DE FUNCIÓN HEPÁTICA CUANTITATIVAS
Se han desarrollado pruebas de función cuantitativas con la esperanza 
de evaluar la capacidad excretora o de desintoxicación del hígado más 
específicamente que la bilirrubina sérica. Aunque estas pruebas condu-
cen a mejorar la sensibilidad, su falta de especificidad y su metodología, 
a menudo compleja, han limitado su aceptación generalizada, excepto 
en entornos de investigación.
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PARTE IX Hígado1162
Eliminación de verde de indocianina
El verde de indocianina (ICG) es un colorante no tóxico que se elimi-
na exclusivamente por el hígado. El 97% de una dosis administrada 
(0,5 mg/kg administrados en embolada intravenosa) se excreta sin 
metabolizar en la bilis. El ICG puede medirse directamente por espec-
trofotometría. Los métodos no invasivos (densitometría dicromática 
del lóbulo de la oreja y sensores ópticos en la yema del dedo) generan 
datos que parecen correlacionarse bien con los niveles determinados 
por la toma de muestras de sangre. Los posibles usos del ICG incluyen 
la evaluación de la disfunción hepática, la medición del flujo sanguíneo he-
pático y la predicción de los resultados clínicos en pacientes con 
hepatopatía. Por desgracia, la medición del ICG ha demostrado ser 
poco sensible para detectar la disfunción hepática y es imprecisa para 
medir el flujo sanguíneo en los pacientes con cirrosis debido a la dis-
minución de la extracción del ICG por el hígado enfermo. Aunque la 
medición del ICG parecía ser prometedora para predecir la evolución 
en ciertas situaciones clínicas, como en los pacientes con quemaduras, 
no ha sido muy utilizada fuera de los protocolos de investigación59.
Capacidad de eliminación de galactosa
La capacidad de eliminación de galactosa se ha estudiado como una 
medida de masa hepática funcional. La galactosa se administra como 
un único bolo intravenoso (0,5 g/kg), y se recogen muestras de sangre. 
El aclaramiento plasmático de galactosa es menor en los pacientes con 
cirrosis y hepatitis crónica en comparación con los controles sanos. 
En un estudio de 781 pacientes recién diagnosticados de cirrosis y dis-
minución de la capacidad de eliminación de galactosa, dicha capacidad 
fue un factor predictivo potente de mortalidad a corto y largo plazo 
por cualquier causa o relacionada con cirrosis60.
Aclaramiento de cafeína
Las pruebas de eliminación de cafeína cuantifican la capacidad fun-
cional del hígado al evaluar la actividad del citocromo P450 1A2, 
la N-acetiltransferasa y la xantina oxidasa. La cafeína se administra 
oralmente (200-366 mg), y se mide su concentración en la sangre, la 
orina, la saliva, el aire espirado o el pelo de la cabeza. Los métodos 
alternativos (en muestras distintas a la sangre) se correlacionan bien 
con el método de aclaramiento plasmático. El consumo de tabaco 
incrementa el aclaramiento de cafeína, y las interacciones entre 
medicamentos pueden afectar a los resultados. El aumento de la edad 
se correlaciona con la disminución del aclaramiento de cafeína. Se 
ha demostrado que la eliminación de cafeína en la saliva durante la 
noche se correlaciona con las mediciones de ICG y de eliminación de 
galactosa, así como con los resultados de la prueba de aminopirina en 
el aire espirado (v. más adelante)61.
Formación de metabolitos de lidocaína
La lidocaína se metaboliza a su principal metabolito, monoetilglicina-
xilidida (MEGX), por el citocromo P45062. Se obtienen muestras de 
suero a los 15, 30 y 60 min después de la administración intravenosa 
de lidocaína (1 mg/kg). Ni la formación de MEGX ni la eliminación 
de galactosa fueron mejores que la puntuación de Child-Turcotte-
Pugh (v. cap. 92) o la puntuación MELD (v. cap. 97) para predecir el 
pronóstico en pacientes con cirrosis hepática secundaria a una hepa-
titis vírica (v. más adelante)63. Según otros estudios, el descenso de la 
concentración de MEGX se correlaciona bien con el empeoramiento 
histológico en pacientes con hepatopatía crónica64.
Prueba de aminopirina en el aire espirado
La determinación de 15C o 14C aminopirina en el aire espirado (ABT) 
mide la actividad total de las oxidasas de función mixta en el hígado. 
Los grupos metilo radiactivos de la aminopirina se desmetilan y se con-
vierten finalmente en CO2 marcado, el cual se exhala y se puede medir. 
Después de una noche de ayuno, se administra una dosis determinada 
de 15C aminopirina (de 1 a 2 µCi) por vía oral y se toman muestras de 
aire espirado cada 30 min durante 4 h. Algunos investigadores verifican 
una sola muestra en 1 o 2 h. Los sujetos sanos excretan un 6,6 ± 1,3% 
de la dosis administrada en el aire espirado en 2 h. Los pacientes con 
lesión hepatocelular excretan una cantidad mucho menor. El grado de 
disminución de la excreción de aminopirina se superpone considerable-
mente en pacientes con cualquier tipo de hepatopatía grave, incluidos 
la cirrosis, la hepatitis crónica, la hepatopatía asociada al alcohol y el 
CHC65. Aunque los datos respecto a la capacidad de esta prueba para 
predecir la supervivencia en pacientes con hepatopatía crónica han sido 
contradictorios, en 2012 un estudio en 50 pacientes demostró que la 
determinación de aminopirina en la respiración predijo con exactitud 
el riesgo de progresión de la enfermedad en pacientes con hepatitis 
crónica por el VHC66.
ÁCIDOS BILIARES
Los ácidos biliares se sintetizan a partir del colesterol en los hepa-
tocitos, se conjugan con glicina o taurina y se segregan en la bilis 
(v. cap. 64). Después de llegar al intestino delgado, la mayoría de los 
ácidos biliares se reabsorben activamente. El hígado extrae eficiente-
mente los ácidos biliares de la sangre portal. En las personas sanas, 
todos los ácidos biliares en el suero proceden de la reabsorción de los 
ácidos biliares en el intestino delgado. El mantenimiento de las concen-
traciones séricas normales de ácidos biliares depende del flujo sanguí-
neo hepático, la captación hepática, la secreción de ácidos biliares y el 
tránsito intestinal. Los ácidos biliares séricos son indicadores sensibles, 
pero inespecíficos, de disfunción hepática, y permiten cuantificar hasta 
cierto punto la reserva funcional de este órgano. Las concentraciones 
séricas de ácidos biliares se correlacionan moderadamente bien con 
los resultados de los ABT en los pacientes con hepatitis crónica67. 
Por desgracia, la correlación entre los valores séricos de los ácidos 
biliares y la gravedad histológica de la hepatitis crónica y la hepatopatía 
asociada al alcohol es baja68. Las concentraciones séricas de ácidos 
biliares están elevadas en los pacientes con enfermedad colestásica, 
pero son normales en los pacientes con síndrome de Gilbert y síndrome 
de Dubin-Johnson, y pueden usarse para establecer esta distinción. 
Aunque las concentraciones disminuidas de ácidos biliares en el suero 
son indicadores muy específicos de la disfunción hepática, no son tan 
sensibles como se esperaba en un principio.
APLICACIONES ESPECÍFICAS DE LAS PRUEBAS 
BIOQUÍMICAS HEPÁTICAS
Las pruebas bioquímicas hepáticas se han usado para detectar la LHIF 
y evaluar su gravedad, valorar el riesgo quirúrgico, identificar candida-
tos para el TH y regular la asignación de órganos de donantes.
LHIF
La mayoría de los fármacos son hepatotóxicos y causan una lesión 
hepática idiosincrática, definida como una lesión que es impredecible, 
se produce con los niveles terapéuticos de los medicamentos y es 
infrecuente (v. cap. 88). La frecuencia estimada de LHIF idiosin-
crática para cualquier medicamentoen particular varía de 1 de cada 
1.000 a 1 de cada 100.000. Estas reacciones están marcadas por un 
periodo de latencia variable desde 5 a 90 días, o incluso más69. Otros 
medicamentos producen una toxicidad dependiente de la dosis. En 
este caso, las lesiones son predecibles, tienen una alta incidencia y su 
mecanismo es de sobra conocido. El paracetamol es el ejemplo clásico 
de fármaco que provoca lesión hepática dependiente de la dosis. La 
dosis de paracetamol supera los 15 g, casi cuatro veces la dosis diaria 
recomendada, en el 80% de los casos, pero una dosis de paracetamol 
dentro del intervalo terapéutico (≤4 g/día) puede ser suficiente para 
causar daños en el hígado en personas susceptibles, como aquellos 
que consumen etanol crónicamente. Los criterios del King’s College 
identifican a los pacientes con un mal pronóstico por la lesión hepática 
inducida por paracetamol: los que tienen un pH arterial por debajo 
de 7,3 o un INR por encima de 6,5, una creatinina sérica por encima 
de 3,4 g/dl y una encefalopatía hepática en estadio 3 o 4 (v. caps. 88 y 95)70.
La mayoría de los casos de LHIF son leves y responden con pron-
titud a la retirada del agente causante, con resolución completa. La 
elevación aislada de las aminotransferasas séricas, incluso con valores 
mayores de tres veces el límite superior del valor normal, se asocia 
con una evolución favorable. Cuando las elevaciones de aminotrans-
ferasas se asocian a ictericia clínica (la llamada ley de Hy, en honor a 
su descubridor, el Dr. Hyman Zimmerman), el riesgo de mortalidad 
aumenta hasta el 10% (v. cap. 88)71.
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Establecimiento de riesgo quirúrgico y asignación 
de órganos
Los pacientes con hepatopatía aguda y crónica tienen un riesgo de 
morbilidad y mortalidad potencialmente mayor si se someten a cirugía. 
El riesgo depende de la etiología de la hepatopatía y de su gravedad, así 
como de la cirugía programada72. Aunque no se recomienda realizar 
pruebas bioquímicas hepáticas preoperatorias de manera rutinaria en 
personas sanas, la identificación inesperada de enzimas hepáticas ele-
vadas debería dar lugar al aplazamiento de la cirugía hasta que se haya 
identificado la causa de las anomalías. En un análisis retrospectivo se 
determinó que los pacientes con hepatitis vírica aguda que se someten 
a una laparotomía tenían una tasa de mortalidad quirúrgica aproxima-
damente del 9,5%72. La cirugía programada tiene que posponerse en 
pacientes con hepatitis aguda. El riesgo quirúrgico en pacientes con 
hepatitis crónica se correlaciona con la gravedad de la inflamación 
histológica del hígado. Solo los casos con inflamación portal y hepa-
titis de interfase tienen un riesgo quirúrgico bajo, mientras que los 
que padecen hepatitis panlobulillar tienen un riesgo aumentado. La 
etiología de la hepatitis crónica no influye en el resultado.
El estudio histológico también es fundamental para evaluar el riesgo 
quirúrgico en pacientes con hepatopatía asociada al alcohol. Solo la 
esteatosis hepática se asocia a un riesgo quirúrgico bajo, mientras que 
la hepatitis alcohólica se asocia a una mortalidad hasta del 55% en 
pacientes sometidos, por ejemplo, a una cirugía de derivación portosis-
témica. En estos pacientes se recomienda un periodo de abstinencia de 
3 a 6 meses antes de la cirugía programada. Existen pocos datos sobre 
el riesgo quirúrgico en pacientes con ENA, pero la tasa de mortalidad 
parece correlacionarse con la intensidad de la esteatosis en pacientes 
sometidos a resección hepática. La esteatohepatitis puede conllevar 
un riesgo mayor que la esteatosis.
Se calcula que el 10% de los pacientes con hepatopatía avanzada se 
someten a cirugía en los últimos 2 años de su vida. La cirrosis se asocia 
a un riesgo quirúrgico aumentado, especialmente con ciertos tipos de 
cirugía, incluidas la resección hepática, otras cirugías abdominales y 
la cirugía cardiotorácica. Los datos que evalúan el riesgo quirúrgico de 
estos pacientes se obtuvieron de forma retrospectiva, pero respaldan 
sistemáticamente la utilidad del sistema de puntuación de Child-Tur-
cotte-Pugh para predecir la mortalidad perioperatoria. En dos estudios 
realizados con un intervalo mayor de 10 años entre sí, se examinó la 
mortalidad después de la cirugía abdominal en pacientes cirróticos y 
se describieron tasas de mortalidad casi idénticas en los pacientes con 
cirrosis de clase A, B y C de Child-Pugh: del 10%, del 30 al 31% y del 
76 al 82%, respectivamente73,74; sin embargo, posteriormente se han 
descrito tasas de mortalidad más bajas al aumentar el uso de la cirugía 
laparoscópica en un centro con experiencia75. En general, la cirugía se 
puede realizar en pacientes con cirrosis de clase A de Child-Pugh, 
mientras que se debe optimizar la situación médica de los pacientes con 
cirrosis de clase B de Child-Pugh antes de la cirugía programada. La 
tasa de mortalidad en pacientes con cirrosis de clase C de Child-Pugh 
es excesiva, y la cirugía debe evitarse.
La puntuación MELD se creó originalmente para predecir la 
supervivencia de pacientes con cirrosis e hipertensión portal que se 
someten a la implantación de una TIPS76. La puntuación se ha validado 
posteriormente como un factor predictivo preciso de supervivencia en 
pacientes con hepatopatía avanzada. La puntuación MELD incorpora 
tres variables objetivas en una fórmula matemática: 9,57 × loge(crea-
tinina) + 3,78 × loge(bilirrubina total) + 11,2 × loge(INR) + 6,43. 
El intervalo en la práctica es de 6 a 40, y se ha demostrado que esta 
puntuación se correlaciona con la mortalidad en pacientes someti-
dos a cirugía distinta del TH, incluidos la resección hepática, otros 
procedimientos abdominales y la cirugía cardiaca77-79. La aplicación 
más habitual de la puntuación MELD es determinar la prioridad en 
la asignación de órganos de donantes para el TH80. El número de 
muertes entre los pacientes en lista de espera ha disminuido desde 
que se aplica esta puntuación para dar prioridad a la asignación 
de órganos (v. cap. 97).
En 2016 se añadió el sodio sérico a la ecuación de la puntuación 
MELD para la asignación de órganos: MELD + 1,32 × (137 − Na) 
− [0,033 × MELD × (137 − Na)]. Se mostró que esta modificación 
incrementa la exactitud predictiva para determinar la muerte en la 
lista de espera de trasplante81. Además, los investigadores mostraron 
que la aplicación de la puntuación MELD-Na permitiría prevenir 
el 7% de las muertes en lista de espera82. No se ha estudiado el uso 
de la puntuación MELD-Na para evaluar el riesgo quirúrgico (en 
intervenciones distintas al TH).
La bibliografía completa está disponible en ExpertConsult .com .
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