SEMANA 8 GLUCOGENESIS Y GLUCOGENOLISIS

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Biosíntesis y degradación del 
glucógeno
Gluconeogénesis
MSC. ADELA COLLANTES LLACZA
O
CH
2
OH
HO
O
CH
2
HO
OH
OH
O
CH
2
OH
HO
O
CH
2
OH
HO
OH
OH
O
O
O
O
O
O
O
CH
2
OH
HO
O
CH
2
OH
HO
OH
OH
O
(1 6)
Cadena principal (1 4)
METABOLISMO DEL GLUCÓGENO
I. Degradación del glucógeno
II. Síntesis de glucógeno
III. Regulación
INGESTA RICA
EN CARBOHIDRATOS
1) MOVILIZACIÓN DE GLUCOSA 
DEL TORRENTE SANGUÍNEO
2) METABOLISMO DE LA GLUCOSA
GLUCOSA
G
L
U
C
Ó
L
IS
IS
INGESTA RICA EN CARBOHIDRATOS
GLUCÓGENO
NADPH 
RIBOSA 5-FOSFATO
METABOLISMO DE LA GLUCOSA
PIRUVATO 
FOSFORILACIÓN
OXIDATIVA
DURANTE EL AYUNO
ATP Y CO2
¿QUÉ ES EL GLUCÓGENO?
Es una forma de almacenamiento de glucosa 
fácilmente movilizable
Es un polímero grande y ramificado de residuos de 
glucosa, que puede romperse para liberar glucosa
Los residuos de glucosa están unidos por enlaces α-1,4
Las ramificaciones (que suceden aprox. cada 
10 residuos) se forman por enlaces α-1,6
LOS AZÚCARES (SACÁRIDOS) SON COMPUESTOS QUE CONTIENEN UN 
GRUPO ALDEHÍDO O CETONA Y DOS O MÁS GRUPOS HIDROXILO
ALDOSAS
LOS AZÚCARES (SACÁRIDOS) SON COMPUESTOS QUE CONTIENEN UN 
GRUPO ALDEHÍDO O CETONA Y DOS O MÁS GRUPOS HIDROXILO
CETOSAS
LOS MONOSACÁRIDOS PUEDEN PRESENTAR UNA ESTRUCTURA CÍCLICA
α
EL GPO ALDEHÍDO DEL C-1 REACCIONA CON EL 
HIDROXILO DEL C-5
FORMANDO UN ENLACE HEMIACETAL
(produce dos estereoisómeros,
los anómeros α y β)
β
Se puede oxidar fácilmente 
(reductor)
UN GRUPO HIDROXILO DE UN MONOSACÁRIDO PUEDE ADICIONARSE 
A UN CARBONO ANOMÉRICO DE UN SEGUNDO MONOSACÁRIDO
FORMANDO UN ENLACE CETAL (ENLACE GLUCOSÍDICO)
NO-REDUCTOR
EXTREMO 
REDUCTOR
LOS POLISACÁRIDOS ESTÁN CONSTITUIDOS POR VARIOS 
MONOSACÁRIDOS CUYA DIVERSIDAD ESTÁ DETERMINADA 
POR LA NATURALEZA
DE SUS UNIDADES MONOMÉRICAS
EL TIPO DE ENLACE QUE SE FORMA ENTRE LAS UNIDADES
LA LONGITUD DE SUS CADENAS 
Y EL GRADO DE RAMIFICACIÓN
ÚNICO TIPO O CONTIENEN DOS 
O MÁS TIPOS DIFERENTES
EN EL EXTREMO DE LA CADENA, HAY UN CARBONO ANOMÉRICO 
LIBRE QUE NO FORMA UN ENLACE GLUCOSÍDICO Y SE LE 
DENOMINA EXTREMO REDUCTOR
Extremo no reductor
Cadena de
glucógeno
(glucosa)n
ESTRUCTURA DEL GLUCÓGENO
EXTREMO 
REDUCTOR
α-1,4
Extremos
no reductores α-1,4
α-1,6
EXTREMO 
REDUCTOR
ESTRUCTURA DEL GLUCÓGENO
α-1,4
α-1,6
EL GLUCÓGENO SE ENCUENTRA 
PRINCIPALMENTE
EN HÍGADO (10% DE SU PESO)
Y EN
MÚSCULO ESQUÉLETICO
(1 AL 2% DE SU PESO)
EL INTESTINO (GLUCÓGENO DE LA DIETA)
FUNCIÓN DEL GLUCÓGENO EN:
MÚSCULO
Fuente de energía (GLUCÓLISIS)
Se agota en menos de 1 h durante 
la actividad vigorosa
HÍGADO
Almacén de glucosa para otros tejidos 
(LIBERACIÓN DE GLUCOSA, 
GLUCONEOGÉNESIS)
Desaparece entre 12-24 h
EL METABOLISMO DE GLUCÓGENO SE ENCUENTRA 
ALTAMENTE REGULADO DEBIDO A QUE REGULA 
LOS NIVELES DE GLUCOSA EN SANGRE
LOS GRÁNULOS DE GLUCÓGENO SON AGREGADOS 
COMPLEJOS DE GLUCÓGENO
Y DE LOS ENZIMAS QUE LO SINTETIZAN Y DEGRADAN,
ASÍ COMO DE LA MAQUINARIA UTILIZADA PARA 
REGULAR ESTOS ENZIMAS
DEGRADACIÓN DEL GLUCÓGENO 
(GLUCOGENÓLISIS)
TANTO EN HÍGADO COMO MÚSCULO ESTÁ DEGRADACIÓN TIENE 
LUGAR A TRAVÉS DE LA ACCIÓN DE TRES ENZIMAS:
LA GLUCÓGENO FOSFORILASA
EL ENZIMA DESRAMIFICADOR DEL GLUCÓGENO 
FOSFOGLUCOMUTASA
ESTRUCTURA DE LA GLUCÓGENO FOSFORILASA
ES UN HOMODÍMERO
ES UN HOLOENZIMA
REQUIERE PIRIDOXAL FOSFATO (PLP) 
ES UN GRUPO PROSTÉTICO
(UNIDO COVALENTEMENTE A LA 
Lys 679)
ES ALOSTÉRICA
Lukacs et al. (2006) 
Proteins 63(4):1123
ELIMINACIÓN DE UN RESIDUO TERMINAL DE GLUCOSA DEL EXTREMO 
NO REDUCTOR DE UNA CADENA DE GLUCÓGENO
POR LA GLUCÓGENO FOSFORILASA .- Rompe un enlace glucosídico y
adiciona un grupo fosfato
(INTESTINO)
HAY CONSERVACIÓN DE LA ENERGÍA
La Glucógeno fosforilasa
actúa sobre los extremos no reductores 
hasta que se encuentra a 4 residuos 
de la ramificación
Y DETIENE SU ACCIÓN
SE REQUIERE DEL 
ACCIÓN DEL 
ENZIMA 
DESRAMIFICADOR
Oligo (α1 6) a (α1 4) 
glucantransferasa
Transfiere ramificaciones 
y cataliza la hidrólisis
del enlace glucosídico α-1,6
ES TRANSFERASA 
Y
GLUCOSIDASA
LA GLUCOSA 1-FOSFATO, PRODUCTO FINAL DE LAS REACCIONES 
DE LA GLUCÓGENO FOSFORILASA,
ES CONVERTIDA EN GLUCOSA 6-FOSFATO 
POR ACCIÓN DE LA FOSFOGLUCOMUTASA
El enzima cede su 
grupo fosforilo a la G-1P
El grupo fosforilo en el C1 
se transfiere al enzima
REACCIÓN CATALIZADA POR LA FOSFOGLUCOMUTASA
REGULACIÓN DE LA GLUCOGENÓLISIS
Lukacs et al. (2006) 
Proteins 63(4):1123
GLUCOGÉNO FOSFORILASA
3 TIPOS DE REGULACIÓN: 
ALOSTERISMO 
MODIFICACIÓN COVALENTE 
HORMONAL
MODIFICACIÓN COVALENTE DE LA GLUCÓGENO FOSFORILASA
POR FOSFORILACIÓN
PRODUCE DOS FORMAS DE LA FOSFORILASA:
FOSFORILASA a.- POSEE UN GRUPO FOSFORILO ESTERIFICADO EN 
LA Ser14 DE CADA UNA DE LAS SUBUNIDADES
FOSFORILASA b.- CARECE DE LOS GRUPOS FOSFORILADOS
FORMA ACTIVA
POR ALOSTERISMO
MODULADOR POSITIVO (ACTIVADOR ALOSTÉRICO): AMP
MODULADORES NEGATIVOS (INHIBIDORES ALOSTÉRICOS): ATP,
GLUCOSA 6-FOSFATO 
GLUCOSA
INTERACCIONAN DE MANERA DIFERENTE CON LA 
FORMA FOSFORILADA Y DESFOSFORILADA DEL ENZIMA
VENTAJAS:
1. RESPONDEN A UN MAYOR 
NÚMERO DE ESTÍMULOS 
ALOSTÉRICOS
2. MUESTRAN MAYOR 
FLEXIBILIDAD EN SUS 
PATRONES DE CONTROL
3. POSEEN UN POTENCIAL DE 
AMPLIFICACIÓN ENORME EN 
RESPUESTA A VARIACIONES 
EN LAS CONCENTRACIONES 
DE EFECTORES
ESTRUCTURA DEL GLUCÓGENO
SÍNTESIS DEL GLUCÓGENO 
(GLUCOGENOGÉNESIS)
TANTO EN HÍGADO COMO MÚSCULO ESTÁ SÍNTESIS TIENE 
LUGAR A TRAVÉS DE LA ACCIÓN DE TRES ENZIMAS:
UDP-GLUCOSA PIROFOSFORILASA 
GLUCÓGENO SINTASA
EL ENZIMA RAMIFICADOR DEL GLUCÓGENO
DURANTE LA SÍNTESIS INTERVIENEN
NUCLEÓTIDOS-AZÚCAR
COMPUESTOS EN LOS QUE EL CARBONO ANOMÉRICO 
DE UN AZÚCAR ES ACTIVADO POR UNIÓN DE UN 
NUCLEÓTIDO
A TRAVÉS DE UN ENLACE FOSFODIÉSTER
Grupo D-glucósilo
Uridina
UDP-GLUCOSA 
(NUCLEÓTIDO-GLUCOSA)
LOS NUCLEÓTIDOS-AZÚCAR SON LOS SUSTRATOS PARA LA 
POLIMERIZACIÓN DE LOS MONOSACÁRIDOS A 
DISACÁRIDOS, GLUCÓGENO, ALMIDÓN, CELULOSA Y OTROS
¿CÓMO SE SINTETIZA LA UDP-GLUCOSA?
A TRAVÉS DE LA ACCIÓN DE LA 
UDP-GLUCOSA PIROFOSFORILASA
REACCIÓN CATALIZADA POR LA UDP-GLUCOSA PIROFOSFORILASA
1. El oxígeno del fosforilo de la 
G1P ataca el átomo α de fósforo 
del UTP
2. Se libera pirofosfato inorgánico 
(PPi)
el cual es hidrolizado por 
acción de una pirofosfatasa
3, Se forma UDP-glucosa
LA HIDRÓLISIS DEL PPi ES UNA REACCIÓN EXERGÓNICA,
POR TANTO LA REACCIÓN GLOBAL PARA LA FORMACIÓN
DE UDP-GLUCOSA ES ALTAMENTE EXERGÓNICA
UDP-G
UDP-G
VENTAJAS DEL USO DE NUCLEÓTIDOS-AZÚCAR 
EN RUTAS BIOSINTÉTICAS
1. Su formación es irreversible, contribuyendo a la irreversibilidad de las 
rutas biosintéticas
2. Aún cuando los nucleótidos no intervienen en las transformaciones 
químicas, la parte nucleotídica puede influir en la interacción con el enzima
3. Igual que el fosfato, el nucleotidilo es un excelente grupo saliente
4. Sirve como marcaje/etiqueta, las células pueden dejar aparte estos 
compuestos para un objetivo en particular
LA UDP-GLUCOSA ES EL DADOR INMEDIATO DE 
RESIDUOS DE GLUCOSA
EN LA REACCIÓN CATALIZADA POR LA
GLUCÓGENO SINTASA
PROMUEVE LA TRANSFERENCIA DEL RESIDUO GLUCOSILO 
DESDE LA UDP-GLUCOSA A UN EXTREMO NO REDUCTOR 
DE UNA MOLÉCULA RAMIFICADA DE GLUCÓGENO
SÍNTESIS DE GLUCÓGENO.- Una cadena de glucógeno se alarga mediante 
la GLUCÓGENO SINTASA, el enzima transfiere el residuo de glucosa de la 
UDP-glucosa al extremo no reductor de una rama de glucógeno
Buschiazzo et al. (2004) 
EMBO J. 23:3196
ESTRUCTURA DE LA GLUCÓGENO SINTASA
ES UN HOMODÍMERO
ES ALOSTÉRICA
LA GLUCÓGENO SINTASA FORMA ENLACES 
GLUCOSIDICOSα-1,4
PERO NO PUEDE FORMAR ENLACES α-1,6
SE REQUIERE DEL ACCIÓN DEL
ENZIMA RAMIFICADOR DE GLUCÓGENO
AMILO (1 4) A (1 6) TRANSGLUCOSILASA
GLUCOSIL-(4 6)-TRANSFERASA
SÍNTESIS DE RAMIFICACIONES EN EL GLUCÓGENO
6 A 7 RESIDUOS SON TRANSFERIDOS
El enzima ramificador cataliza la transferencia, de 6 o 7 residuos 
glucosilo desde el extremono reductor de una rama de glucógeno 
que tiene al menos once residuos, al grupo hidroxilo en C-6 de
un residuo de glucosa de la misma o de otra rama de glucógeno
EFECTO BIOLÓGICO DE LA RAMIFICACIÓN
LE CONFIERE SOLUBILIDAD A LA MOLÉCULA 
Y AL MISMO TIEMPO GENERA
MÁS EXTREMOS NO REDUCTORES
AUMENTANDO EL NÚMERO DE SITIOS ACCESIBLES TANTO 
PARA LA GLUCÓGENO FOSFORILASA (DEGRADACIÓN) 
COMO DE LA GLUCÓGENO SINTASA (SÍNTESIS)
YA QUE AMBAS ACTÚAN EN EXTREMOS NO REDUCTORES
LA GLUCÓGENO SINTASA NO PUEDE INICIAR DE NOVO 
UNA NUEVA CADENA DE GLUCÓGENO
REQUIERE UN CEBADOR
UNA CADENA DE α1 4 POLIGLUCOSA QUE TENGA
COMO MÍNIMO OCHO RESIDUOS DE GLUCOSA
LA GLUCOGENINA ES UNA PROTEÍNA QUE ACTÚA COMO 
CEBADOR SOBRE LA CUAL
SE ENSAMBLAN NUEVAS CADENAS Y 
COMO CATALIZADOR DE SU ENSAMBLAJE
FORMACIÓN DE LA α1 
LA GLUCOGENINA
4 POLIGLUCOSA POR
FORMACIÓN AUTOCATALÍTICA
DE UN ENLACE GLUCOSÍDICO
ENTRE LA
GLUCOSA DE LA UDP-GLUCOSA 
Y UN RESIDUO DE Tyr DE LA 
GLUCOGENINA
SEGUIDA DE LA ADICIÓN DE 
VARIOS RESIDUOS DE 
GLUCOSA PARA FORMAR 
UN CEBADOR
Glucogenina tercer nivel
Cebador cuarto nivel
Segundo nivel nivel exterior 
(sin ramificar)
G
Cada cadena tiene 
de 12 a 14 residuos 
de glucosa
NIVELES DE ESTRUCTURACIÓN DE LA PARTÍCULA DE GLUCÓGENO 
SINTETIZADA
Buschiazzo et al. (2004) 
EMBO J. 23:3196
GLUCOGÉNO SINTASA
3 TIPOS DE REGULACIÓN: 
ALOSTERISMO 
MODIFICACIÓN COVALENTE 
HORMONAL
REGULACIÓN DE LA GLUCOGENOGÉNESIS
MODIFICACIÓN COVALENTE DE LA GLUCÓGENO SINTASA
POR FOSFORILACIÓN
PRODUCE DOS FORMAS:
FORMA a.- CARECE DE LOS GRUPOS FOSFORILADOS
FORMA b.- SE ENCUENTRA FOSFORILADA
FORMA 
ACTIVA
LA DEGRADACIÓN Y SÍNTESIS DE GLUCÓGENO SE 
REGULAN RECÍPROCAMENTE
ESTIMULA LA DEGRADACIÓN INHIBE LA SÍNTESIS
HORMONA
(Epinefrina 
Glucagón)
AMPc PKA FOSFORILASA 
CINASA
Glucógeno fosforilasa 
(activa)
Glucógeno sintasa 
(inactiva)
¿Cómo puede invertirse este efecto?
POR LA ACCIÓN DE FOSFATASAS 
(PROTEÍNA FOSFATASA 1, PP1)
HORMONA
(Epinefrina 
Glucagón)
AMPc
PP1
PKA
PP1
FOSFORILASA 
CINASA
DESFOSFORILA
Glucógeno fosforilasa 
(inactiva)
DESFOSFORILA
Glucógeno sintasa 
(activa)
LA INSULINA ACTIVA LA PROTEÍNA FOSFATASA 1
LA INSULINA PROMUEVE LA SÍNTESIS E 
INHIBE LA DEGRADACIÓN DEL GLUCÓGENO
LA DEGRADACIÓN Y SÍNTESIS DE GLUCÓGENO SE 
REGULAN RECÍPROCAMENTE
EN CONDICIONES DE AYUNO
ELEVAN LOS NIVELES DE EPINEFRINA 
Y GLUCAGON
CASCADA DE SEÑALIZACIÓN 
FOSFORILACIÓN DE
LA GLUCÓGENO FOSFORILASA
AUMENTA LA DEGRADACIÓN DEL 
GLUCÓGENO
EN CONDICIONES DE INGESTA 
RICA EN CARBOHIDRATOS
ELEVAN LOS NIVELES DE INSULINA 
CASCADA DE SEÑALIZACIÓN 
DEFOSFORILACIÓN DE
LA GLUCÓGENO SINTASA
AUMENTA LA SÍNTESIS DE 
GLUCÓGENO