microbiologia (17)

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Virus
	Los virus son parásitos genéticos intracelulares obligados. Expresan proteínas codificadas por su propio genoma, pero no poseen la maquinaria para sintetizarlas, por lo que utilizan la del huésped. Tienen 3 características: Parasitismo genético, infectividad y antigenicidad. Las partículas virales son inertes en el ambiente extracelular, pero son agentes activos en el medio intracelular.
	Los virus contienen un genoma, de ADN o ARN, que puede ser de disposición continua (lineal, circular o superenrollado), o segmentada; y pueden tener polaridad positiva o negativa. Los virus de ARN suelen replicar en el citoplasma, excepto Influenza. El ARN segmentado facilita los rearreglos del genoma del virus, lo que facilita la eventual emergencia de nuevos virus. Los virus con genoma de ARN con polaridad negativa, tienen asociados una ARN polimerasa.
	Los virus con ADN suelen replicar en el núcleo, excepto viruela, virus molusco contagioso (familia Poxviridae).
	No todas las partículas virales son infectantes. Las que poseen capacidad infectante se denominan viriones, y las que no son defectivas o subvirales, o partículas similares a los virus (VLPs) que son similares estructuralmente a los viriones, pero carecen de genoma viral. Mantienen su capacidad inmunológica, por lo que se las utiliza para vacunas.
Las proteínas estructurales son aquellas que son esenciales para la partícula viral, como proteínas de la envoltura, etc. Las proteínas no estructurales se expresan al infectar una célula, se requieren para la replicación, pero no están presentes en los viriones. 
La disposición espacial de la cápside de los virus tiene simetría viral. Puede ser 
· Helicoidal (ébola, influenza), que poseen siempre un genoma de ARN, y son envueltos; 
· Icosaédrica (VIH, adenovirus), que pueden tener ADN o ARN;
· Mixta (bacteriófago T4, que tiene una disposición icosaédrica en la cabeza y helicoidal en su cola);
· Compleja (viruela).
	La cápside proteica puede tener variaciones en la estructura, conservando siempre tipos de simetrías. Tiene como funciones la protección del genoma, antigenicidad, unión a receptores en virus desnudos, mantiene a los ácidos nucleicos en conformación adecuada para su interacción con la transcriptasa, y reprime la expresión de genes virales tempranos.
	La envoltura lipídica es glicoproteica y glicolipídica. Los virus que la poseen se denominan virus envueltos. El componente lipídico es derivado de la célula huésped, mientras que la glicoproteína puede ser codificada por el virus. Son sensibles a las sales biliares, por lo que no pueden colonizar el tracto digestivo (los enterovirus son desnudos). Los virus desnudos pueden atravesar el pH ácido del estómago, y pueden resistir a las sales biliares que suelen emulsionar lípidos.
	Los virus cuasienvueltos son aquellos en los que la partícula viral se encuentra envuelta de vesículas extracelulares. El virus de la hepatitis A está rodeado de vesículas exosomales del huésped, por lo que no es reconocido por el sistema inmune.
	Los virus con genoma haploide ARN con polaridad positiva expresan su ARN polimerasa sólo al infectar la célula, por lo que esta enzima está ausente en el virión.
	Los interferones inducen la producción de muchas proteínas, cuyos genes se denominan genes estimulados por interferones (ISGs), que tienen papeles para combatir virus y otras acciones. También limitan el esparcimiento viral, incrementando la apoptosis de células infectadas, y aumentando la síntesis de CMH I y II.
Replicación viral
	1) Absorción/unión del virus a la célula. Las glicoproteínas del virus entran en contacto con receptores específicos de la célula.
	2) Penetración. A partir de un cambio conformacional de las proteínas, el virus ingresa a la célula. Puede ser mediante macropinocitosis, mecanismos clatrina-dependientes o clatrina-independientes, caveolares, o colesterol-dependientes.
	3) Desnudamiento. El genoma queda desnudo dentro de la célula.
	4) Replicación del genoma. Los virus de ADN se replican en el núcleo, y los de ARN replican en el citoplasma (con algunas excepciones). Los virus de ARN no tienen polimerasas que corrijan errores de transcripción, por lo que tienen más probabilidades de mutar. Algunos virus que ingresan al núcleo deben integrarse en el genoma celular para replicarse.
	5) Ensamblaje de nuevas partículas virales.
	6) Egreso. Por brotación, lisis celular, o de célula a célula formando sincitios.
	
Una célula es susceptible si tiene el receptor para el virus. Una célula es permisiva si tiene todos los factores celulares para completar una infección productiva, es decir, una infección que culmina con la producción de partículas virales. Una infección abortiva ocurre cuando el virus infecta a una célula susceptible pero no completa su ciclo de replicación, por carecer de algún gen viral o celular esencial. También ocurre si el virus infecta a células en reposo o quiescentes, no permisivas. No produce progenie viral con capacidad infectiva, y puede producir daño en membranas, lisis en endosomas, activación de vías de apoptosis, etc.
	En la infección latente hay un período donde no completa su replicación, pero esto es reversible, y en un determinado momento puede hacerlo y volverse infectivo.
VARIABILIDAD GENÉTICA
	La recombinación requiere de la coinfección en la misma célula por dos virus con variaciones en el genoma. Durante la transcripción se copia una parte del genoma del ARN o ADN de ambos virus, generando un genoma recombinante. La mayoría de los HIV son recombinantes. Las variantes se pueden transmitir a otros individuos. 
	La reasociación requiere de la coinfección en una misma célula de dos virus con ARN segmentados. Cuando hay 2 partículas virales con variaciones en su genoma, durante el empaquetamiento surgen nuevas partículas virales con genomas reasociados, es decir, algunos segmentos son de un virus y otros de otros, pudiendo promover epidemias o pandemias. Ej: Influenza.
	Las mutaciones generan diversidad genética, que forman cuasiespecies (variantes genéticas viables, cercanamente relacionadas), genotipos (diferencias sustanciales en el genoma), y serotipos (variantes con diferente antigenicidad). Estas variantes luego son sometidas a las diferentes presiones evolutivas, y perduran aquellas que sean más aptas.
Infecciones virales
	Las partículas virales pueden ingresar al organismo por vía sanguínea/percutánea (HIV, HBV, HCV), vía urogenital, percutánea (dengue, zika), aérea (influenza, sarampión, rinovirus, sincicial respiratorio, adenovirus, coronavirus), sexual (HIV, HSV-S, HPV), fecal/oral (HEV, enterovirus, rotavirus, noravirus, adenovirus).
	En las infecciones localizadas, la progenie viral infecta células adyacentes, desde un sitio primario de replicación. En células polarizadas, la progenie sale de la célula por el polo apical. En infecciones diseminadas, la progenie sale también por la cara basolateral, llegando a la circulación. Pueden diseminarse por vía hemática, linfática, hemática/neural, y axonal (anterógrada o retrógrada).
	Las infecciones agudas son autolimitadas en el tiempo, los individuos se infectan, tienen un pico de replicación viral, y luego el virus es eliminado. Puede ser asintomática. Las infecciones persistentes son aquellas en el que el virus o su genoma se mantienen en el organismo por un tiempo prolongado. Las infecciones transformantes son aquellas en las que los virus infectan a las células sin destruirlas, se incorpora el genoma en la célula y algunas proteínas se transcriben.
	En respuesta a infecciones virales, se estimula la síntesis de interferones de tipo I, que inhiben la traducción de proteínas virales, llevan a la degradación o edición del ARN viral, y a la lisis de células infectadas por aumento de CMH.
	Para el estudio de los virus se utilizan técnicas como:
· Aislamiento viral: Se propaga el virus en células vivas (cultivos o animales), en donde se puede desarrollar una acción citopática, se visualiza fácilmente la presencia del agente viral.
· Inmunomarcación
· Inmunofluorescencia· Inmunoperoxidasa
· Microscopía electrónica, que permite ver la ultraestructura viral
· Western-blot: Se purifican proteínas, se realiza una electroforesis en gel, y luego se las revela por unión a anticuerpos específicos.
· PCR y secuenciación: A través de una muestra se extraen ácidos nucleicos purificados, se realiza una PCR y luego una secuenciación. 
	Por algún motivo, en virus la patogenicidad se considera el porcentaje de los individuos que, al estar en contacto con el virus, desarrollan la enfermedad; mientras que la virulencia hace referencia a la severidad de la enfermedad.
Infecciones virales agudas - entéricas
	Las infecciones localizadas en el tracto gastrointestinal suelen estar causadas por rotavirus, norovirus, astrovirus y adenovirus 40-41. Son virus desnudos, de simetría icosaédrica, con genoma de ARN (excepto adenovirus). La puerta de entrada es la orofaringe, se replican en enterocitos, y el órgano blanco es el intestino delgado. El egreso ocurre a través de las heces, con una muy abundante virucopria (partículas virales).
ROTAVIRUS
	Los rotavirus causan cuadros de diarrea acuosa y profusa que puede llevar a una deshidratación. Pertenecen a la familia Reoviridae, son virus desnudos, con una triple cápside proteica, muy resistente a la desecación y al pH ácido. La capa externa contiene las proteínas VP4, VP6 y VP7; la capa media contiene VP6, muy inmunogénica; y la capa interna contiene VP1, VP2 y VP3. El genoma es de ARN doble cadena segmentado, lo que permite la reasociación.
	Existen 7 especies, denominadas de A a G. La especie A es la causante del 95% de las infecciones en humanos. Se clasifica a su vez en diferentes serotipos, en función de la reactividad de anticuerpos: VP4, serotipo P, VP7, serotipo G. Los anticuerpos anti VP-4 y anti VP-7 poseen capacidad neutralizante. No hay reactividad cruzada.
	La existencia de una respuesta inmune T dependiente contra VP6 de un rotavirus del grupo A confiere un cierto grado de protección ante una subsiguiente infección por un rotavirus del mismo grupo.
	Rotavirus se adhiere a los enterocitos maduros presentes en el ápice de las microvellosidades, por la presencia de VP4 y ácido siálico (N-acetil neurámico). Ingresa por endocitosis, se produce un desnudamiento parcial (pierde la cápside más externa), y comienza la transcripción de los mensajeros virales y la traducción de proteínas. Las proteínas y los genomas sintetizados se asocian en el citoplasma, generando viroplasmas, estructuras no membranosas constituidas por NSP5, VP2 y NSP2, encargados de ensamblar el empaquetamiento del ARN viral en intermediarios tempranos de la cápside. Los viroplasmas permiten evadir sensores celulares, ya que permiten ocultar PAMPs. 
	Desde el viroplasma brotan partículas subvirales hacia la luz del RE, adquiriendo una membrana transitoria. Luego, se glicosila la proteína VP7, y se libera la progenie viral a la luz intestinal por lisis del enterocito.
	Provoca diarrea acuosa, vómitos, fiebre, con virucopria detectable entre las 24 y 72 hs post infección. Puede haber re-infecciones por los distintos serotipos. Aunque sea una infección localizada, se dispara una respuesta inmune que incluye una respuesta adaptativa celular y humoral.
	La diarrea acuosa está dada por componentes malabsortivos, osmóticos y nerviosos. Los rotavirus causan la lisis de enterocitos maduros, reduciendo la superficie de absorción. NSP4 es una virotoxina (viroporina) que está estrechamente relacionada al RER, lo que ocasiona la salida del Ca2+ del mismo, aumentando la permeabilidad intercelular por disrupción de las uniones estrechas, inhibiendo los cotransportes de Na+, y provocando una menor expresión de disacaridasas. El efecto es la salida de agua hacia el lumen intestinal.
	Además, los rotavirus infectan células enterocromafines, donde NSP4 promueve la liberación de 5-HT, provocando una mayor motilidad intestinal (diarrea), y estimulando vía vagal el reflejo emético (vómitos). NSP4 se secreta a partir de las células infectadas, y puede interactuar con células vecinas, amplificando el daño de la virotoxina. La infiltración mononuclear en la zona de infección contribuye al daño indirecto.
	Hay 2 vacunas para rotavirus con administración oral: vacunas monovalentes (rotarix), que utilizan el virus de origen humano, con la especie A, serotipos P1 y G1; y vacunas reasociadas multivalentes (rotateq), con virus de origen animal recombinados con cepas de origen humano, para los serotipos G1, G2, g3, G4 y P8 de la especie A.
ENTEROVIRUS
	Los enterovirus pertenecen a la familia Picornaviridae. Son ubicuos, y el hombre es el único reservorio. Son virus pequeños con genoma de ARN de cadena simple infecciosa (no se requiere una polimerasa asociada al genoma estructural). Posee 3 géneros:
· Género enterovirus: Se agrupa a su vez en enterovirus polio (poliovirus, produce parálisis flácida), y enterovirus no polio (echovirus, parechovirus, coxsackie A y B, enterovirus). La respuesta inmune humoral confiere protección específica al serotipo. No suelen producir cuadros diarreicos.
· Género Hepatovirus: Son virus cuasi-envueltos, como la hepatitis A.
· Familia Hepeviridae: Son virus cuasi-envueltos, como la hepatitis E.
	Al ser virus de ARN son más variables que los de ADN, y su ARN es infeccioso per se, es decir, al inocularse en una célula permisiva se produce progenie, debido a que el ARN posee IRES en el extremo 5’ de la cadena de ARN, que son reconocidos por la maquinaria traduccional celular y permite el inicio de la síntesis de proteínas de manera CAP-independiente.
	El ciclo de replicación ocurre en el citoplasma, aunque distintos enterovirus utilizan diferentes receptores para la absorción, y distintos mecanismos de entrada. Una vez que las proteínas virales son traducidas, comienzan a funcionar las proteasas virales. Las proteasas virales clivan factores involucrados en la transcripción y traducción (inhibe la síntesis proteica celular), nucleoporinas (interrumpen el transporte entre el núcleo y el citoplasma), interrumpen las vías del interferón de tipo I, y desarman el citoesqueleto.
	La acción de la proteasa 2A de Coxsackievirus B es clivar la proteína distrofina, con la consecuente disrupción del citoesqueleto, impidiendo la contractilidad del miocardio y provocando una miocarditis dilatada. Puede causar pleurodinia (mialgia epidémica intercostal o “abrazo del diablo”). Tiene también un componente de daño indirecto, por daño inflamatorio o por el influjo celular.
	La patogénesis está dada tanto por la acción de proteasas virales y mecanismos de apoptosis como por mecanismos indirectos, por los mecanismos citotóxicos T CD8+, y anticuerpos autorreactivos que llevan al desarrollo de fenómenos de autoinmunidad.
	La transmisión es por vía fecal-oral, el primer sitio de replicación es la orofaringe, en particular las amígdalas. Al ser resistente al pH ácido, atraviesa el estómago y llega a las placas de Peyer, donde se replica. Se disemina a los ganglios cervicales y mesentéricos, formando una viremia primaria fugaz y leve; y al llegar a macrófagos y células fagocíticas replica de manera más eficaz, permitiendo diseminarse a diferentes tejidos, con la formación de una viremia secundaria. Puede atravesar BHE.
	Un mismo enterovirus puede causar distintos síndromes, pero hay asociaciones fuertes como la conjuntivitis hemorrágica y la herpangina causadas por Coxsackie A, la miocarditis causada por Coxsackie B, y enfermedades paralíticas, asociadas a polio, Coxsackie A y B. La enfermedad máculo-papular suele ser causada por enterovirus, así como también la sepsis generalizada; la conjuntivitis hemorrágica por enterovirus 70, ingresando directamente a la conjuntiva ocular; y la enfermedad “mano-pie-boca” por Coxsackie A16. El enterovirus D68 (EV-D68) provoca síntomas similares a la influenza (gripe). Los enterovirus ECHO y Coxsackie pueden promover meningitis agudas.
	El virus polio produce la inhibición de la traducción de proteínas por mecanismos CAP-dependientes, la síntesis de ARN,secreción de proteínas nucleares, la exportación nuclear y la respuesta NF-kb celular. Tiene alta virulencia, y puede causar lesiones que perduran a lo largo de la vida, pero es un virus con baja patogenicidad. Hay ARN viral en el soma de las neuronas del asta anterior de la médula, lo que produce parálisis flácida. Sólo circulan en 3 países por la existencia de dos vacunas antipolio (Sabin, Salk).
HEPATITIS A (HAV) y E (HEV)
	Los virus de la hepatitis A son virus cuasi-envueltos, y son liberados de los hepatocitos rodeados de vesículas exosomales del huésped, que no son reconocidas por el sistema inmune, y constituye un mecanismo de evasión ante los anticuerpos neutralizantes en la circulación sanguínea. Producen infecciones agudas.
	Los virus de la hepatitis E son virus cuasi-envueltos, al igual que los A. Pueden promover significativa mortalidad a embarazadas en el 3er trimestre de gestación.
Infecciones virales agudas - respiratorias
	Pueden replicar en cualquier altura del tracto respiratorio. El epitelio respiratorio sintetiza y secreta IFN de tipo I y III, lactoferrina, B-defensinas y óxido nítrico. La bronquiolitis es la obliteración de los bronquiolos normales por medio de la inflamación.
INFLUENZA
	Influenza ingresa a través del tracto respiratorio, con alta afinidad por los mucopolisacáridos, y produce infecciones localizadas. Pertenecen a la familia Orthomyxoviridae, dentro del cual se encuentran 3 géneros, dependiendo de las nucleoproteínas que expresen: alfainfluenzavirus (A), betainfluenzavirus (B) y gammainfluenzavirus (C). No hay respuesta cruzada entre géneros. La partícula viral es envuelta, de simetría helicoidal, con una envoltura que contiene las proteínas hemaglutinina, neuraminidasa y proteína M2. Su genoma está compuesto por segmentos de ARN simple cadena, asociados a una polimerasa viral. 
	Replica en células epiteliales del tracto respiratorio, afectando principalmente a los extremos de la vida. La absorción ocurre a través de la unión de hemaglutinina con residuos de ácido siálico (unidos a alfa 2,6-galactosa) presentes en el cálix celular, y la entrada ocurre a través de endocitosis. En el endosoma ácido, el canal M2 bombea protones hacia la partícula viral, acidificadola. Esto lleva a un cambio conformacional en la hemaglutinina, que cataliza la unión del endosoma con la envoltura del virus, liberando el genoma viral al citoplasma. Las neuraminidasas clivan ácido siálico (N-acetil neurámico), por lo que juega un rol tanto en la infección de la célula como en la brotación de viriones desde células infectadas.
	En el citoplasma, se transcriben las proteínas, el genoma viral de ARN es transportado al núcleo, donde comienza la replicación del genoma. Se ensamblan nuevas partículas virales en el citoplasma, que salen de la célula pro brotación.
	Las variantes de hemaglutinina y neuraminidasa representan las diferentes variantes del virus (ej: H1N1). Mutaciones en hemaglutinina permiten el clivaje por diversas proteasas, mientras que mutaciones en la neuraminidasa están asociada en resistencia a oseltamivir.
	Los cuadros clínicos incluyen faringitis, laringotraqueobronquitis, bronquiolitis, bronquitis y neumonía.
	La infección por influenza induce la muerte de células epiteliales, lo que produce la infiltración de fluido rico en proteínas hacia la luz alveolar (Distress respiratorio agudo). Además, induce la producción de citoquinas pro-inflamatorias, y una mayor expresión de selectinas en las células endoteliales, con la consiguiente extravasación de neutrófilos. Los neutrófilos dañan las uniones entre las células epiteliales, lo que profundiza la acumulación de líquido. Se extravasan también macrófagos y linfocitos, lo que termina con el depósito de fibrina y hemorragia en la luz alveolar.
	Puede producir neumonías bacterianas secundarias, por la pérdida del barrido mucociliar (acortan los cilios) y de la integridad intercelular, por el clivaje de ácido siálico lo que facilita la adherencia bacteriana, y por la disminución en la inmunidad local, e inhibición de la producción de IFN-I.
	El virus de influenza puede tener cambios menores (drift) genéticos, que son consecuencia de errores introducidos por la polimerasa viral. Se acumulan en las proteínas expuestas como la hemaglutinina y neuraminidasa, con la consecuencia de la necesidad de una vacuna cada año. También pueden tener cambios mayores (shift), que son eventos de reasociación entre virus aviares, porcinos y humanos. Pueden tener potencial pandémico.
	Los anticuerpos dirigidos contra las nucleoproteínas de la cápside de influenza no son neutralizantes. Además, los virus pueden inhibir la presentación antigénica y la respuesta a través de IFN.
SARAMPIÓN
	El virus del sarampión tiene puerta de entrada respiratoria y causa infecciones diseminadas, con exantemas maculopapulares. Afecta a linfocitos T, y B naive y de memoria. Virus como la rubéola, parvovirus B19, herpes humano virus 6, virus varicela zóster, virus junín, y hantavirus causan infecciones similares. Existe un solo serotipo de sarampión, por lo que la vacuna es muy efectiva.
	Pertenece a la familia Paramyxoviridae, en donde se encuentran también el RSV, metapneumovirus, parainfluenza y paramixovirus (paperas, causa paroditis). Son virus de ARN de cadena simple, aunque con una muy baja tasa de mutaciones, envueltos de una membrana que contiene proteína H, con actividad hemaglutinina, y glicoproteína F, que es fusogénica e hidrofóbica, cataliza la fusión en las membranas de células, y puede llevar a la formación de sincicios (células multinucleadas producto de la fusión de dos o más células). Es un virus con alta patogenicidad y baja virulencia.
	La absorción se da mediante los receptores CD46, CD150 o nectina-4. La entrada se produce por fusión de membranas, la replicación es citoplasmática, y la salida se produce por brotación. La replicación en ganglios linfáticos locales permite la diseminación hemática hacia otros tejidos (bazo, timo, riñones, hígado, piel). Los síntomas incluyen fiebre y catarro, y luego la aparición de manchas de Koplik (manchas blanquecinas en la mucosa oral). Las células dendríticas pueden favorecer la infección de células T, mediante mecanismos de trans-infección, alimentando más la afectación de esta población.
Finalmente se forman exantemas maculopapulares en la piel, que no son habitadas por el virus. La infección tardía comienza cuando el virus retorna al tracto respiratorio, e infecta a las células epiteliales, replica, y es liberado a la luz alveolar. 
	Los exantemas maculopapulares se forman como consecuencia de la infiltración y acción antiviral de los linfocitos TCD4 y TCD8 específicos. Luego de la respuesta inmune se produce un estado de inmunosupresión transitoria, que dura unas semanas, producido por muerte directa de células inmunes por la infección, proliferación anormal de células T o B, desbalance de citoquinas hacia perfiles más tolerogénicos, depleción de las células de memoria. La infección confiere protección de por vida.
	Produce muerte directa de células inmunes, y amnesia inmune por depleción de las células de memoria, y la disminución de linfocitos B de memoria de infecciones pasadas, predispone a infecciones futuras. La amnesia inmune se prolonga más allá de la etapa aguda de la enfermedad.
	La complicación más grave es la encefalomielitis:
· Aguda diseminada: Se da en mayores de 2 años, y se caracteriza por inflamación, y desmielinización, se cree que por fenómenos autoinmunes. Tiene un curso monofásico, agudo (1 semana).
· Con cuerpos de inclusión: Se da en huéspedes inmunosuprimidos, de cualquier edad. El virus llega al cerebro, y se forman cuerpos de inclusión. Es de curso progresivo (meses).
· Panencefalitis esclerosante subaguda: Se da principalmente en menores de 2 años. El virus llega al cerebro, y hay formación de cuerpos de inclusión con inflamación. Es de curso progresivo (años), y es letal.
	
VIRUS SINCICIAL RESPIRATORIO (VSR)
	El virus sincicial respiratorio pertenece a la familia Pneumoviridae,género ortopneumovirus, o metapneumovirus para la especie de metapneumovirus humano. Es un virus envuelto, con genoma de ARN de cadena simple, con polaridad negativa. Puede infectar células del epitelio respiratorio de la nasofaringe. La envoltura posee glicoproteína de ataque (G), que tiene una forma soluble para uso como señuelo de los anticuerpos neutralizantes; y proteína de fusión (F), que media la fusión con la membrana de la célula.
	La absorción se da por fusión: la glicoproteína de ataque (o glicoproteína G) interactúa con proteoglicanos de heparán sulfato, y produce cambios conformacionales que facilitan que la proteína de fusión interactúe con TLR4 y nucleolina, y ocurra la fusión de membranas. Las proteínas virales también activan quinasas celulares que activan mecanismos de macropinocitosis. Luego, se da la transcripción por la polimerasa viral a ARN positivo, y la generación de nuevos genomas a partir del ARN positivo que se utiliza como molde para sintetizar el ARN (-).
	El ARN viral es reconocido y dispara la liberación de IFN, citoquinas y TNF-alfa, lo que induce el reclutamiento de células NK y polimorfonucleares, que producen daño a células infectadas. Los virus sinciciales también pueden infectar células dendríticas. Las proteínas no estructurales del RSV (Neuraminidasas: NS1, NS2), inhiben la síntesis de IFN-I.
	La infección en edades muy tempranas favorecen el desarrollo de asma, por aumento de neutrófilos en el sitio de la lesión, aumentando la gravedad y los síntomas; y por la liberación de ADN bicatenario desde los NETs de los neutrófilos, lo que promueve el perfil Th2, y un aumento de citoquinas que pueden exacerbar el asma. Los linfocitos T CD8 pueden limitar la infección, disminuyendo la concentración de neutrófilos y síntomas.
	En los neonatos, puede infectar a través de Bregs, y la activación del BCR por la proteína de fusión causa la expresión de CXCR1, que interactúa con CX3CR1, y permite el anclaje de glicoproteínas de ataque, permitiendo el ingreso y replicación del virus. El virus estimula la secreción de IL-10, que inhibe la diferenciación a un perfil Th1 capaz de limitar la infección. Produce bronquiolitis. La IgG materna reduce la carga viral, aunque predomina una respuesta Th2 y Th17 que produce inflamación.
	Produce broncoconstricción, por infección de células del tracto respiratorio, aumento de la expresión de factor de crecimiento neural (aumenta receptores parasimpáticos y neuroquinina A), que generan broncoconstricción y aumento de la inflamación neurogénica, con aumento de la permeabilidad vascular. Produce linfopenia, más acentuada en niños de corta edad, ya que tienen más neutrófilos en la vía aérea.
	Como respuesta al virus, se puede inducir la secreción de TSLP por las células epiteliales, que induce la maduración y activación de las células dendríticas, y su migración hacia los órganos linfáticos secundarios, con un perfil Th2 que es ineficiente para controlar al virus. También produce la liberación de IL-33, que produce susceptibilidad al asma, y desprendimiento de células infectadas.
	El virus sincicial respiratorio produce sincicios (células gigantes multinucleadas), ya que posee en su envoltura proteínas con la capacidad de fusionar células vecinas (mediante la proteína de fusión).
	Las bronquiolitis agudas más graves por RSV ocurren por el depósito de inmunocomplejos con participación del complemento (hipersensibilidad de tipo III).
RINOVIRUS (HRV)
	Los rinovirus pertenecen a la familia Picornaviridae, son virus desnudos, de ARN con carga positiva. Existen tres especies: HRV-A, B y C. Puede producir otitis, sinusitis, bronquitis, exacerbaciones de asma y EPOC, y suele estar acompañada de coinfecciones. Puede generar bronquiolitis
	La absorción ocurre mediante los receptores virales ICAM-1 y LDLR, que median la endocitosis del virus. HRV-C expresa cadherina CDHR3. El virus produce una poliproteína que es clivada por sus propias poliproteasas, lo que genera las proteínas virales como la polimerasa viral. La polimerasa viral comienza a replicar el ARN, que se asocia con proteínas generadas por la poliproteasa para salir de la célula por lisis celular.
	Los rinovirus son reconocidos por TLR3 y TLR7/8 endosomales, y por TLR2 citoplasmáticos. Todos llevan a la activación del factor de transcripción NF-kB, desencadenando la producción de citoquinas proinflamatorias e IFN de tipo I, que reclutan linfocitos T, polimorfonucleares y eosinófilos al sitio de lesión.
	El epitelio aumenta la producción de mucopolisacáridos, de citoquinas proinflamatorias, quimiocinas, óxido nítrico, anfiregulina, factor de crecimiento vascular y activina A. Todos estos factores remodelan las vías aéreas, lo que favorece la obstrucción y rigidez de las vías aéreas por fibrosis.
	Generan desestabilización de las uniones estrechas en células epiteliales, por incrementar la generación de especies reactivas del oxígeno, lo que favorece el ingreso paracelular de H. influenzae. Aumenta la expresión de ICAM-1, lo que aumenta la endocitosis de S. aureus. Aumenta la expresión de PAFR, lo que aumenta la adherencia de S. pneumoniae. Además, disminuye la secreción de TNF-alfa e IL-8 ante el reconocimiento de bacterias por los TLR de los macrófagos, lo que favorece las infecciones bacterianas.
	En individuos alérgicos hay desviación hacia respuestas Th2. Hay mayor producción de IL-4 e IL-13, con una mayor expresión de ICAM-1 por las células del epitelio bronquial, lo que incrementa la adhesión de los rinovirus. A su vez, si hay una respuesta deficiente de IFNs e IL-12, la infección no se limita, lo que incrementa la severidad de los HRV. En pacientes asmáticos, hay una mutación en el receptor CDHR3, que conduce a una mayor unión y replicación de HRV-C. Además, epitelios con sus funciones afectadas tienen más probabilidades de que el HRV tome contacto con las cadherinas basolaterales, y exacerbe el asma.
ADENOVIRUS
	Los adenovirus son virus de ADN doble cadena lineal, desnudos. Contienen una nucleocápside icosaédrica. Pertenecen al género Adenoviridae mastadenovirus. Producen infecciones respiratorias, oculares, gastrointestinales (adenovirus 40/41), persistentes en el tejido linfoide y riñón, y sistémicas. Son virus resistentes al pH ácido, a las secreciones gástricas y biliares. Tienen una gran variabilidad antigénica, por fenómenos de recombinación.
	Ingresan por microgotas aerosolizadas, inoculación conjuntival, fecal-oral, o agua/fomites. La adhesión está dada por receptores CAR, que media una unión inicial. La internalización se da cuando las proteínas de la base se ponen en contacto con las integrinas celulares, ocurre la endocitosis, y se transporta el virus hasta poros del núcleo celular. El ADN viral se desnuda en el núcleo y se expresan los genes tempranos, que controlan la transcripción de genes del huésped y del virus, y la replicación del ADN viral, bloquean la respuesta inmune, la apoptosis, e impiden el transporte de ARNm del huésped.
	Algunas proteínas tempranas vuelven a ingresar al núcleo, y estimulan a los genes tardíos, que codifican para proteínas estructurales, y se encargan de la lisis celular. A nivel del núcleo las proteínas tardías se encargan del ensamblaje de nuevos viriones.
	Las manifestaciones clínicas son gastroenteritis, neumonía, hepatitis, meningoencefalitis y queratoconjuntivitis.
	Luego de la replicación viral, pueden diseminarse por sangre a diferentes órganos. Tienen tropismo por el tejido linfoide, por lo que la infección puede permanecer latente y reactivarse en pacientes con compromiso inmune. 
	Produce infecciones líticas en células mucoepiteliales; latentes en células linfoides, y transformantes en roedores.
	En general, las infecciones son limitadas por la respuesta inmune. El virus, mediante la proteína hexón, genera una respuesta humoral de un solo serotipo, y una respuesta celular T que da reacciones frente a todos los serotipos. 
	Para evadir la respuesta inmune:
· Inhibe la presentación antigénica por CMH-1, mediante la proteína tempranaE3, que bloquea la proteína translocadora de péptidos al endosoma, y retiene el CMH dentro del RER.
· Evita la señalización por IFN, mediante la proteína temprana E1a, que interrumpe la dimerización del receptor Jak-Stat. Además, inhiben la síntesis proteica vía IFN mediante PKR.
· Inhibe la señalización desde sensores de ADN, mediante proteínas tempranas que inhiben a STING.
· Produce metabolitos inmunorreguladores negativos, viroquinas, que se anclan a las membranas y son secretadas al medio para interactuar con linfocitos y células NK, inhibiendo su activación e inhibiendo la secreción de TNF-alfa.
CORONAVIRUS
	Los coronavirus pertenecen a la familia Coronaviridae. Son virus de ARN positivo envueltos, y pueden producir infecciones respiratorias leves y graves. Presentan dos proteínas en su envoltura: la proteína M y la proteína S (que le da aspecto de corona). 
La replicación comienza con la unión de la proteína S al receptor ECA2, que lleva a la fusión de membranas o la endocitosis dependiente de clatrina. El ARN viral es traducido para generar poliproteínas 1a y 1b, proteínas no estructurales que se encargan de la replicación del virus. El complejo de replicación se asocia a membranas del endosoma, y se encargan de transformar el ARN positivo en negativo, para la transcripción y replicación. Además, se traducen proteínas estructurales. Los viriones emergen por brotación de la célula infectada.
Arbovirus
	Los arbovirus son virus transmitidos por artrópodos, especialmente insectos y arácnidos. Tienen un genoma de ARN simple cadena positivo, envueltos, y todos se multiplican en artrópodos hematógenos. Los vectores pueden ser epidemiológicos (seres vivos que llevan el agente infeccioso), o génicos (transfieren información genética). No todas las infecciones por arbovirus se asocian a una elevada patogenicidad.
	La mayoría de las infecciones por arbovirus causan enfermedades asintomáticas, pero algunos pacientes tienen enfermedades moderadas, y pocas enfermedades graves, con mortalidad variable.
	El periodo de incubación extrínseca es el tiempo entre el ingreso viral en el mosquito y la eliminación por saliva. El período de incubación intrínseca es el tiempo entre la picadura del mosquito y la aparición de los síntomas. Los estímulos para los mosquitos son el CO2, el calor, la humedad, y el aroma de la piel.
	Las secreciones de Aëdes aegypti liberan anticoagulantes, vasodilatadores y anestésicos, que producen una reacción local edematosa y urticante (respuesta inflamatoria local). Se inhibe la liberación de TNF-alfa y se estimula la degranulación de mastocitos, se reclutan eosinófilos y neutrófilos, aumentan los niveles de IL-4 e IL-10, y se promueve el perfil Th2, que favorece la replicación local de arbovirus. 
	Flaviviridae flavivirus son transmitidos por garrapatas y mosquitos, causantes del dengue, fiebre amarilla y ZIKA. Tienen un genoma ARN con un cap en el extremo 5’, y, si bien los flavivirus son antigénicamente parecidos, no hay protección cruzada entre respuestas inmunes. Poseen la proteína NS1, no estructural, que promueve la disrupción del glicocálix endotelial, favoreciendo el derrame y la diseminación sistémica. NS1 degrada ácido siálico y GAGs del endotelio, aumentando la actividad de la catepsina L y la heparanasa, provocando una hiper permeabilización y derrame capilar en pulmón, placenta, piel, hígado y cerebro.
Togaviridae alfavirus son los causantes del chikungunya. Tienen un genoma ARN con un cap en el extremo 5’, con una cola poli AAA. Los flavivirus son antigénicamente similares entre sí, pero no hay reactividad cruzada.
FIEBRE AMARILLA
	El virus de la fiebre amarilla se transmite por el mosquito Aëdes aegypti. Tiene un período de incubación de 3-6 días, con viremia y fiebre. Infecta las células dendríticas, se disemina por vía hemática y linfática, infecta hepatocitos y células de Kupffer, riñón, bazo y corazón. Luego hay un periodo de remisión, de 2 a 24 horas, donde hay eliminación viral por linfocitos TCD4 y TCD8. Puede haber una segunda fase febril de intoxicación, donde hay apoptosis de hepatocitos, daño microvascular, hipotensión, falla renal, anoxia, acidosis metabólica, y muerte o recuperación (que dramáticos que son).
	Cuanto mayor sea la carga viral, mayores son las concentraciones de transaminasas hepáticas en suero, con linfopenia y neutropenia. Tanto el virus dengue como el virus de la fiebre amarilla pueden ser agentes etiológicos de hepatitis aguda.
DENGUE
	El dengue es transmitido por Aëdes aegypti, y provoca un cuadro febril con artralgias y exantemas. El dengue clásico tiene como manifestaciones clínicas cefaleas, mialgias, fiebre, exantema, equimosis, sangrado de encías, epistaxis, y puede evolucionar a dengue grave, con fiebre hemorrágica, shock, trombocitopenia y petequias.
	La inmunidad serotipo específica es duradera (toda la vida), y hay inmunidad cruzada de corta duración (1-3 años). Todos los serotipos pueden causar enfermedades graves. Pueden infectar células dendríticas, monocitos, macrófagos, endotelio, y hepatocitos.
	Los virus opsonizados se unen al receptor FcR de las células blanco, e ingresan por endocitosis. La acidificación del endosoma lleva a cambios conformacionales en el virión, a la trimerización de la envoltura viral, que expone el péptido de fusión, y permite la fusión entre las membranas. Se libera el ARN al citoplasma, que es traducido por una poliproteína única en el RER, y se sintetiza el complejo de replicación viral. El ARN traduce a ARN de carga negativa, lo que permite la replicación del genoma viral. Las cadenas sintetizadas son empaquetadas en cápsides, que brotan del RER aún inmaduras.
	Las partículas virales inmaduras, no infecciosas, son transportadas a Golgi, donde se acidifican, lo que permite la exposición de los sitios de clivaje de la enzima furinaproteasa, permitiendo que el virión madure, y sea liberado al medio extracelular, capaz de infectar otras células.
	El sistema inmune reconoce al virus dengue por dos vías: 
· Vía MAVS, donde la helicasa (MDA5) y RIG1 reconocen al ARN de doble cadena, y estimulan la vía RLR, que activa la proteína adaptadora mitocondrial (MAVS), promoviendo la síntesis de IFN-1. La helicasa y RIG1 son translocados a la mitocondria, donde interactúan con MAVS y activan vías de citoquinas proinflamatorias.
· Vía STING, donde cGAS e IFN-16 reconocen al ADN bicatenario, y activan el factor STING en el RER, que estimula la producción de IFN-1 y citoquinas proinflamatorias.
	Los anticuerpos reconocen el NS1 de las células infectadas, lo que activa el complemento y la formación de anafilotoxinas. La presentación de péptidos por CMH activa a los linfocitos TCD8, lo que lleva a la muerte celular. La producción de anticuerpos facilita la diseminación del virus a través de monocitos, pudiendo producir un aumento de la producción de citoquinas proinflamatorias. Además, los anticuerpos pueden opsonizar partículas virales inmaduras, que al ser endocitadas pueden madurar e infectar. La gravedad de la enfermedad está determinada por anticuerpos IgG1, y ante una reinfección con otro serotipo, se promueve más la replicación viral.
	Hay transmisión materno-fetal, que es la más grave.
	El virus evade la respuesta inmune innata de las siguientes formas:
· Inhibe la vía de señalización RLR-MAVS, al inhibir ubiquitin-ligasas y chaperonas, por lo que no se puede dar la translocación de la helicasa ni los cambios postraduccionales de la misma.
· Inhibe la vía STING, al inhibir a STING directamente mediante las proteasas NS2B y NS3.
· Inhibe la vía JAK-STAT, al evitar la formación del heterodímero JAK-STAT, previniendo la síntesis de IFN.
· Inhibe la producción de ARN de interferencia celular por la exonucleasa DICER.
CHIKUNGUNYA
	Chikungunya (enfermedad del hombre retorcido) tiene un único serotipo, que provoca fiebre, exantema y artralgia. El vector son los mosquitos de la familia Aëdes. Puede haber trombocitopenia temprana y leve, y hematocrito elevado.
	El virus se une a las células mediante el receptorMxRA8 presente en macrófagos, células de langerhans y fibroblastos, es endocitado, y en el citosol se replica. Los viriones salen por brotación. Se disemina por vía linfática y hemática hacia el bazo, hígado, músculo, cerebro, riñón y articulaciones. 
	Produce exantemas maculo papulares o petequias y fiebre, y a la semana, al aumentar la producción de IFN, disminuye la carga viral, pero persisten en sangre linfocitos T que se asocian a la aparición de síntomas articulares. Puede persistir meses o años en condrocitos y fibroblastos de piel y músculos. Hay neurofacilitación por anticuerpos.
ZIKA
	El virus zika produce fiebre, exantema máculo-papular, artralgia, conjuntivitis no purulenta, cefalea, edema de miembros inferiores, mialgia y artralgia. Los síntomas duran 4-7 días y son autolimitados, y las complicaciones son poco frecuentes. La mayoría son subclínicas.
	Se transmite mediante picaduras de mosquitos Aëdes, y de forma interhumana por contacto sexual y transfusiones de sangre. Hay pasaje placentario.
	El virus interactúa con receptores celulares como DC-SIGN y receptores de fosfatidilserina, que inducen la endocitosis mediada por receptor. Se fusionan las membranas, y se libera el ARN al citosol. El ARN se traduce como poliproteína, se comienzan a traducir las proteínas NS1, 2, 3, 4 y 5, y se replica el genoma. Las partículas inmaduras ingresan al retículo endoplasmático y pasan a Golgi, donde maduran y se vuelven infecciosas, para luego ser liberadas al exterior.
	Infectan células dendríticas, fibroblastos, queratinocitos, estroma endometrial, citotrofoblastos, células de Leydig, células de Hofbauer, células progenitoras neurales, células de Sertoli, espermatozoides y macrófagos.
	Durante el embarazo, producen Zika congénito, y restringen el crecimiento encefálico, produciendo microcefalia congénita, por infección de las células progenitoras neurales (y consiguiente apoptosis), y por infección de la cresta neural. También participan linfocitos TCD8 y CD4, células NK, macrófagos y células de la glía.
	Al igual que el dengue, inhibe la dimerización de Jak-Stat, y por lo tanto, la señalización del IFN. También inhibe la síntesis de IFN por la proteína MAVS.
	Ante una infección previa con dengue, se forman anticuerpos no neutralizantes para zika que facilitan la opsonización y endocitosis del virus zika, con una masiva replicación viral. Una alta concentración de anticuerpos protege de la infección, mientras que una baja la facilita.
	La infección previa por Zika aumenta la viremia por Dengue serotipo 2. Los LT CD8+ anti-Dengue protegen a las personas gestantes de la infección por Zika.
Infecciones virales persistentes
HEPATITIS B (HBV)
	El virus de la hepatitis B pertenece a la familia Hepadnaviridae, puede transmitirse por vía horizontal (sexual o parenteral), o por vía vertical (perinatal o congénita). La principal vía de transmisión es la exposición percutánea y de mucosas a fluidos corporales infectados. Producen cuasiespecies viables, con mutaciones que se forman por presión selectiva. 
	Las partículas virales pueden tener 3 estructuras: partículas de Dane, que constituyen el virión intacto, y son las únicas que poseen el ADN viral; partículas esféricas, presentes en exceso con relación al número de viriones; y partículas filamentosas. Estas dos últimas formas no contienen ácidos nucleicos, y no son infecciosas.
	El genoma está compuesto por ADN parcialmente doble cadena, en forma circular laxa. La cadena más larga (L), tiene carga negativa, mientras que la cadena más corta (S) tiene carga positiva. La cadena larga codifica las proteínas core (HBcAg), presentes en la nucleocápside; pre-core (HBeAg, la forma de secreción de HBcAg); Pre S1, Pre S2 y S, presentes en la envoltura, son los principales antígenos de superficie (HBsAg), y pueden ser la proteína L, M o S; la proteína X; y la polimerasa viral. 
Todas las cepas de HBV corresponden a un único serotipo, por lo que hay protección cruzada ante reinfecciones con diferentes cepas (A-J). La estructura antigénica del HBsAg contiene un epítopo inmunodominante (muy inmunogénico), denominado determinante antigénico A, que es compartido por todas las variantes biológicas del HBV.
Para la replicación del genoma, el ADN parcialmente doble cadena se convierte en ADN circular covalentemente cerrado. Luego, se transcribe el ARN pregenómico, mediante una ARN polimerasa II celular, sin la cual no habría replicación viral. A partir del ARN, una transcriptasa inversa transcribe la cadena L, sin posibilidad de correcciones. Finalmente, se sintetiza la cadena S.
Infectan principalmente hepatocitos. Ingresan a la célula por el transportador taurocolato, decapsidan, y el ADN laxo es transportado al núcleo celular. Aquí, pueden replicar y ser transcritos, persistir en estado latente, o integrarse al genoma de la célula huésped. Las infecciones agudas suelen ocurrir más en adultos, mientras que las crónicas son más prevalentes en neonatos. Los anticuerpos Anti-HBeAg pueden atravesar la placenta e inducen tolerancia inmunológica en el neonato. Las plaquetas contribuyen al atraco de linfocitos TCD8+ en los sinusoides hepáticos.
INFECCIONES AGUDAS:
El ADN viral puede ser detectado en suero 21 días antes que los antígenos.
Los anticuerpos producidos en la infección no son detectables como anticuerpos libres durante los primeros 3-6 meses (periodo de ventana inmunológica), ya que forman inmunocomplejos con los HBsAg producidos en exceso durante la replicación viral; pero los anticuerpos anti-HBcAg son detectados tempranamente, porque el antígeno se encuentra dentro de la partícula viral. La respuesta contra HBcAg es superior a la de HBsAg, porque puede inducir la síntesis de anticuerpos sin colaboración T-B.
El éxito de la respuesta inmune depende de anticuerpos neutralizantes contra la envoltura viral, y de una respuesta inmune potente, policlonal y multiespecífica celular citotóxica contra los diferentes antígenos. Durante la fase de recuperación, los niveles séricos de aminotransferasas hepáticas retornan a sus valores normales, desaparece el HBeAg y los anti-HBe se vuelven detectables, se producen anti-HBs que pueden persistir en circulación varios años, y son indicadores de buen pronóstico..
La eliminación de la infección ocurre fundamentalmente mediante mecanismos no citolíticos, mediados por el IFN secretado por las células CD8+, que induce quimiocinas que atraen a células proinflamatorias que amplifican el daño. 
INFECCIONES PERSISTENTES;
Una infección crónica por hepatitis B se define como HBsAg en suero detectable por más de 6 meses, con o sin lesión hepática. Pueden persistir anticuerpos anti-Core. Las infecciones persistentes se dan en cuatro fases:
· Inmunotolerancia: Elevada carga viral plasmática, HBeAg positivo, que invade el timo e induce la deleción de linfocitos T CD4+ específicos. Puede haber transaminasas normales.
· Inmunoeliminación: Hay HBeAg asociado a altos niveles fluctuantes de carga viral. Hay aumento de las transaminasas hepáticas, e inflamación activa del hígado. 
· Portador inactivo de HBsAg: No hay HBeAg sérico, y se detectan niveles de anti-HBe. Hay niveles séricos bajos del virus, niveles normales de las transaminasas, y una mínima hepatitis. Se da por defectos en la síntesis del HBeAg y pre-S2. Hay altos niveles de HBsAg.
· Reactivación: Ausencia de HBeAg, con detección de anti-HBe, y niveles elevados del virus. Continúa la necroinflamación hepática. Se da por cambios en los aminoácidos de HBsAg.
	Variaciones en la región pre-S/S favorecen la persistencia, porque facilitan el escape a la respuesta inmune humoral, celular y escape a la detección diagnóstica. Variaciones en la región pre-core/core también favorecen la persistencia. El 70% de las hepatitis crónicas está dada por la variante HBeAg-, donde no hay HBeAg, pero si hay ADN viral en suero, por las mutaciones en la región del core/pre-core, que disminuyen la síntesis del HBeAg.
	Las infecciones ocultas pueden estar dadas por bajos niveles de HBsAg, mutaciones en el genS, o por la presencia de inmunocomplejos. Se caracterizan por HBsAg negativo pero ADN detectable.
	En la respuesta inmune, el virus induce que las células dendríticas inhiban clones CD8 específicos, que expresan en su superficie PD-1, interactuando con PD-L1, y favoreciendo la persistencia viral (los linfocitos TCD8 controlan la infección).
	HBcAG y HBeAg comparten epítopes para CD4 y CD8. HBeAg atraviesa placenta, y puede llegar al timo fetal, donde induce tolerancia para ambos antígenos y deleciona linfocitos inmaduros. En adultos, HBeAg induce una respuesta Th2 y produce depleción de Th1 específicas.
	Hay diferentes factores que contribuyen a la formación del carcinoma hepatocelular: Integración al azar del genoma del HBV al cromosoma celular, generación de insertos virales defectuosos en la región X, expresión del transactivador X (proteína X), y acumulación intracelular de la proteína S.
	La proteína S puede activar cadenas de señales por un aumento del Ca2+ citosólico, para la proliferación del hepatocito vía AP-1.
	La proteína X inhibe la muerte celular, y estimula la proliferación y la transformación celular. Altera el potencial de membrana mitocondrial, liberando EROs y activando factores de transcripción como STAT3 y NF-kB, y aumenta el Ca2+ citosólico, estimulando la proliferación.
	Determinados genotipos del HBV y algunas mutaciones en la proteína X y en el promotor basal del core; al igual que la coinfección con HIV o HCV pueden asociarse a cursos evolutivos más graves. 
	A nivel extrahepático, los inmunocomplejos se pueden deponer en vasos sanguíneos, glomérulos y líquido sinovial, lo cual lleva a reclutamiento mediado por complemento, activación de células inflamatorias, y puede causar glomerulonefritis, artritis, vasculitis y poliarteritis nodosa por hipersensibilidad de tipo III.
HERPES SIMPLEX (HSV)
	El virus herpes simplex pertenece a la familia Herperviridae. Todos los miembros de la familia producen infecciones persistentes latentes, con mantención funcional del genoma viral, sin producción de viriones (en el periodo de latencia). Hay 3 subfamilias:
1. Alfa virus: con un ciclo reproductivo corto, eficiente destrucción celular y alta capacidad de establecer latencia (principalmente en ganglios sensoriales). HSV1, HSV2, VVZ.
2. Beta virus: con un ciclo reproductivo lento, permanece en latencia en glándulas secretoras, riñón, células linfoides y otros tejidos. Producen citomegalia. CMV, HHV6, HHV7.
3. Gamma virus: Replican en células linfoblásticas, fibroblásticas o epiteliales. EBV, HHV8.
	Están compuestos de ADN de doble cadena con extremos palindrómicos, de disposición lineal en el virión y circular en el núcleo de la célula. Tienen una cápside con simetría icosaédrica, y un tegumento, de material amorfo (enzimas y proteínas), que rodea la cápside. La envoltura lipídica contiene las glicoproteínas gB, gC, gD, gH y gL, responsables de la adherencia, fusión de membrana y evasión del sistema inmune.
	El contacto entre el epitelio y mucosas infectadas constituye la fuente de transmisión. Puede producir herpes labial, HSV-1 puede producir encefalitis. La manifestación clínica más común es el herpes orofacial, pero puede producir estomatitis herpética. El período de latencia ocurre una vez que se controla la infección. 
	HSV-2 puede causar meningitis, herpes genital, y puede ser transmitida al neonato por paso en el canal de parto. La respuesta humoral específica no confiere protección cruzada. Ambos pueden infectar queratinocitos para su replicación productiva.
	El virus replica en tejidos, formando vesículas que pueden ulcerarse. Suelen tener una base macular, que forma costras, favoreciendo la diseminación del virus al exterior. Forma sincicios entre las células, evitando los anticuerpos neutralizantes. Puede infectar neuronas, y viajar retrógradamente por los axones hasta los ganglios sensoriales, donde establece la latencia. El virus se reactiva de la latencia por estrés o supresión inmune.
	El virus ingresa a las células epiteliales mediante las glicoproteínas. Replica de forma intra y extranuclear. En el núcleo, el ADN se transforma en circular, covalentemente cerrado y asociado a histonas. Se transcriben proteínas en 3 momentos:
1. Alfa: inmediatamente, paralizan el metabolismo celular y bloquean las defensas de la célula huésped.
2. beta: tempranas, son la timidino quinasa y ADN polimerasa
3. gamma: tardías, son proteínas estructurales (cápside, tegumento, envoltura).
	El ARNm es transportado al citoplasma para ser traducido de manera secuencial. Las proteínas ingresan al núcleo e intervienen en el ciclo de replicación y en el ensamblaje del virión. Las glicoproteínas son procesadas en el RER y luego en Golgi, para ser trasladadas a la membrana plasmática. HSV-1 tiene un empaquetamiento primario al brotar de la membrana nuclear interna, que pierde al fusionarse con la membrana nuclear externa. Luego, incorpora su envoltura a partir de vesículas citoplasmáticas, que brotan de la célula.
	VP16 es una proteína presente en el tegumento que es imprescindible para promover la activación de genes virales, ya que recluta factores de transcripción celulares, y se une a promotores de genes tempranos, estimulando la síntesis de proteínas alfa. HCF es una proteína celular que recluta proteínas modificadoras de histonas y cromatina, que disminuye la asociación de histonas con genes virales tempranos. ICP0 se expresa como proteína temprana y promueve los mismos efectos. ICP4 son proteínas alfa inducidas por los genes tempranos. La infección productiva lleva a la activación de un ciclo lítico en el epitelio cutáneo mucoso, es decir, evoluciona a la muerte celular.
Cuando el ADN viral ingresa al núcleo epitelial, VP16, HCF y Oct-1 (celular) se asocian y promueven la transcripción de genes tempranos. En las neuronas, la proteína Zhangfei no permite la entrada de VP16 al núcleo, lo que silencia genes tempranos del ADN viral. Se promueve entonces la latencia, con transcripción de microARNs que inhiben la apoptosis neuronal. La reactivación puede estar dada por señales de estrés, que inducen la expresión de novo de VP16, y su reclutamiento al núcleo para activar genes tempranos. 
La reactivación de HSV-1 puede estar dada por estímulos inespecíficos como la radiación solar, el estrés, la menstruación, neurectomías, etc. Induce la vigilancia local ejercida por linfocitos TCD8, que inhiben la expresión de proteínas líticas por la secreción de INF-gamma, aumentando la latencia. La inmunosupresión no es imprescindible, pero favorece la reactivación. Las proteínas LAT expresadas en el SNC promueven la latencia viral, al suprimir la expresión de genes tempranos, como Oct-1. La recurrencia puede invadir los nervios sensoriales y llegar a los lóbulos temporales, produciendo encefalitis herpética.
	
VIRUS VARICELA ZOSTER (VZV)
	El virus varicela-zoster tiene la misma estructura y ciclo de replicación en 3 etapas que HSV. Produce varicela. Ingresa por vía respiratoria, replicando en la mucosa respiratoria superior. Puede infectar linfocitos T CD4 residentes, lo que le permite diseminarse a tejidos, especialmente la piel. Las viremias son recurrentes y se manifiestan con exantemas, cuadros febriles inespecíficos, lesiones máculo-papulares.
	En la piel, infectan las células inmaduras de la epidermis, y generan sincicios (células gigantes multinucleadas). Se produce un entorno de IFN que focaliza las lesiones cutáneas. A partir de la replicación en la epidermis se produce invasión neuronal, y pueden acceder a los somas neuronales de los ganglios sensitivos. También pueden llegar por linfocitos T infectados.
	El periodo de latencia se da de manera similar a HSV. Se expresa ORF-61 (similar a ICP0 de HSV), una proteína que activa la transcripción de genes tempranos; y ORF-63, una proteína antiapoptótica. La reactivación ocurre por señales provenientes de epitelios o de neuronas. La reactivación suele estar asociada a deficiencias inmunitarias.
	Durante la reactivación, el virus migra desde el ganglio, porvía axonal, hacia el epitelio, formando lesiones similares a la varicela pero de forma localizada en el metámero inervado por el cordón nervioso, muy dolorosos (herpes zoster). Puede migrar de forma retrógrada e infectar cerebro, médula espinal, arterias o arterias del cordón espinal.
	En la infección primaria o varicela, puede provocar infecciones bacterianas de la piel y tejidos blandos, neumonía y encefalitis. Durante zoster, puede producir neuralgias post herpéticas, neumonías, sordera, ceguera, encefalitis, meningoencefalitis, vasculopatías, mielitis y pancreatitis.
	La vacuna contiene virus atenuados, y se da en dos dosis: se administra en la infancia para evitar la varicela, y en adultos mayores para prevenir la reactivación de zoster.
CITOMEGALOVIRUS (CMVh)
	El citomegalovirus es un beta herpesvirus, que suele infectar en la infancia o niñez, normalmente subclínico. Infecta células progenitoras de granulocitos y macrófagos, y puede ser recurrente en individuos inmunosuprimidos. La infección primaria se da en la mucosa oral, por vía respiratoria; y se puede diseminar de forma sistémica, como un síndrome mononucleosiforme, con fiebre, adenopatías y faringitis.
	Puede causar hepatoesplenomegalia, coriorretinitis, exantema, hepatitis, rinitis y neumonía. Se transmite de forma vertical, sanguínea, sexual, o por contacto directo con fluidos corporales.
	La infección es similar al HSV-1. La gB del CMV es la que media el ingreso viral a la célula a través del receptor PDGFR-alfa de las plaquetas. Replica en 3 etapas, en macrófagos, células dendríticas, músculo liso, epitelio y fibroblastos.
	La latencia ocurre en células pluripotentes hematopoyéticas CD34+ y en macrófagos. La proteína viral US28 restringe los mecanismos de apoptosis, lo que favorece la persistencia. pp71 es similar a VP16 de HSV, activa la expresión de proteínas tempranas, y, al permanecer recluida en el citoplasma, se favorece la latencia. Además, el virus produce viroquinas, que tienen funciones similares a la IL-10, favoreciendo un entorno antiinflamatorio (no hay mucha inflamación en las lesiones) y ayudando a la evasión de la respuesta inmune.
	Además, evaden células NK, inhiben CMH de clase I y II, interfieren en la señalización por IFN y bloquean la apoptosis.
	La reactivación se produce por estrés, pérdida de inmunidad T, señales proinflamatorias, o daño del ADN. Las infecciones congénitas producen la “enfermedad de inclusión citomegálica”, que se asocia a hepato-esplenomegalia y a defectos neurológicos que incluyen microcefalia, hidrocefalia y sordera (TORCH).
VIRUS DE EPSTEIN-BARR (EBV)
	El virus de Epstein-Barr es la causa más común de mononucleosis infecciosa. Es un gamma herpesvirus. Ingresa por saliva, e infecta el epitelio de la orofaringe y los linfocitos B residentes. Induce la proliferación de linfocitos B, e inhibe la apoptosis. El mantenimiento de la latencia tiene que ver con la expresión de microARN, y la proteína EBNA1 (favorece la replicación celular e inhibe la presentación antigénica por CMH I). 
La reactivación se da por estimulación del receptor BCR, que induce la diferenciación de los linfocitos a plasmocitos, y comienza la replicación del virus.
VIRUS HERPES HUMANO-6/7 (HHV-6/HHV-7)
Son beta herpes virus, que infectan linfocitos T CD4. Se transmiten entre personas por contacto cercano y por transmisión vertical. HHV-6 afecta a niños, con sintomatología aguda (3 días), y luego provocan exantemas máculo papulares, para luego diseminarse de forma sistémica. No hay manifestaciones clínicas de la reactivación. La población sana sufre eventos de reactivación y elimina el virus por saliva. Se detecta en saliva, tracto genital femenino y cuello uterino.
Tiene implicancia en pacientes inmunocomprometidos, receptores de trasplantes o en pacientes con HIV, donde pueden causar erupciones cutáneas, gastroduodenitis, colitis, encefalitis y neumonía.
HHV-7 es similar, pero no se han detectado infecciones congénitas.
La infección del epitelio genital femenino por HPV-6 no confiere protección frente a la subsiguiente infección por HPV-11.
VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (HPV)
	El virus del papiloma humano (HPV) son virus desnudos, de ADN de doble cadena circular, cerrado. produce infecciones persistentes transformantes y diseminadas. Es la infección de transmisión sexual de más prevalencia en el mundo. Infecta células escamosas epiteliales de la epidermis, orofaringe y mucosa anogenital. Está asociado a cáncer (98% de los cánceres de cuello uterino), principalmente HPV 16 y 18 y 31. Las lesiones epiteliales son hiperplásicas, y forman verrugas comunes, planas y plantares; o papilomas laríngeos, verrugas anogenitales o carcinoma cervical.
	Una infección aguda por HPV puede eliminarse, o progresar a precáncer cervical, que culmina en invasión y cáncer. La etapa pre-cancerígena tarda décadas hasta invadir.
	El virus expresa genes tempranos involucrados en la replicación, con funciones regulatorias y promoción de la carcinogénesis; y genes tardíos, que expresan las proteínas de la cápside L1 y L2.
	Ingresa a las células a través de microabrasiones, y permanece en la célula basal de manera episomal, de forma circular cerrada covalentemente y extracromosómica. Expresa los genes tempranos E1, E2, E6 y E7 (proteína oncogénica), replica, y expresa genes tardíos. En queratinocitos se da el ensamblaje viral (con L1 y L2), y la liberación viral. Las infecciones productivas son aquellas donde el virus madura junto con la diferenciación de los queratinocitos, formando coilocitos (células grandes con núcleo hacia la periferia, citoplasma claro y vacuola perinuclear), en las células superficiales.
	Cuando infecta a queratinocitos inmaduros, puede seguir tres caminos: produce una infección productiva, con la formación de coilocitos; una infección abortiva; o una infección transformante, donde no hay ciclo replicativo, y lleva a la carcinogénesis.
	La unión escamo-columnar tiene una mayor susceptibilidad a la infección y persistencia, ya que es una monocapa estratificada de fácil acceso. Además, la alteración del microambiente microbiano y de la producción de péptidos antimicrobianos como HD5 afectan el ingreso viral. 
	La actividad de E2 se relaciona con la represión de genes tempranos. En genotipos de alto riesgo para el desarrollo de cáncer, el virus se integra al genoma de la célula, y el gen E2 se pierde. El carcinoma de cuello uterino ocurre en las células escamoso-columnares, y está caracterizado por alteraciones en la polaridad celular y ausencia de coilocitos. Es una etapa de transformación celular, donde se pierde E2, por lo que se expresa E6 (estimula la vía degradativa de p53, induciendo transformación), E7 (promueve el ciclo celular y la transformación), y E5 (inhibe la degradación del receptor del factor de crecimiento epidérmico, incrementando la sensibilidad celular a la transformación).
	La inactivación de las proteínas oncosupresoras celulares p53 y pRB (proteína Retino-Blastoma) promueve la oncogénesis.
La respuesta inmune está dada por un perfil Th1, que controla la infección. Las células NK reconocen queratinocitos infectados, y las células de langerhans participan en el reconocimiento. Defectos en las células NK o en las células de Langerhans favorecen la persistencia de HPV. 
Existe una vacuna para las cepas 16, 18, 11 y 6.
HEPATITIS C
	El virus de la hepatitis C (HCV) es una partícula esférica con proyecciones espiculadas, de ARN positivo, envuelto. En el extremo 5’ del ARN hay IRES, sitios de ingreso al ribosoma, que permiten la síntesis de proteínas Cap-independiente. Los genes de proteínas estructurales son clivados por proteasas de origen celular, y son genes core, de envoltura, viroporinas, y frameshifting ribosomal (una proteína con marco de lectura superpuesto. Los genes de proteínas no estructurales son clivados por la viroporina, y son NS2, NS3, NS4a (y b), NS5a, (y b). 
	Las viroporinas alteran la homeostasis iónica celular y despolarizan las membranas. Causan la liberación de Ca2+ desde el retículoendoplasmático, que se dirige a la mitocondria y activa la apoptosis. Además, producen pérdida del gradiente de H+ en Golgi.
	La partícula viral asociada a lipoproteínas interactúa con diferentes receptores: para la adhesión basolateral no específica utiliza GAGs y LDL-R. Para la adhesión a receptores específicos, SR-B1 (Scavenger) y CD81. Luego, puede trasladarse hasta las uniones estrechas, donde interacciona con claudinas y ocludinas, y es endocitada vía clatrina, por el factor de entrada CD81, y el cofactor EGFR.
	El endosoma temprano se acidifica, lo que produce la fusión con la envoltura del virus. El virus se desnuda en el citosol, y se traduce y procesa la poliproteína en ribosomas libres. La replicación del ARN ocurre cuando está asociado al retículo endoplásmico. Luego, se ensamblan HCV, y se sintetizan LVP (proteínas lipovirales. Las nuevas partículas virales pueden salir por brotación, exocitosis, piropoptosis, apoptosis. El HCV puede promover la apoptosis o inhibirla, dependiendo de la respuesta inmune del paciente.
	El virus brota del hepatocito sin unirse a lípidos, como una partícula viral de alta densidad, o pueden unirse a VLDL o LDL, para formar una partícula viral de baja densidad.
	Los miARNs regulan el ARN en el citosol. Si se complementan perfectamente al ARN, producen el clivaje del mismo, mientras que si se complementan imperfectamente, inhiben la traducción. Además, puede regular el ADN celular mediante histonas y metilaciones. Generan knock down de genes. miR122 (celular) estabiliza el material genético del HCV.
	Los blancos terapéuticos son la replicación, por ejemplo mediante inhibidores de NS3/4a, NS5a o NS5b. También hay inhibidores de miR122, encargados de promover la replicación del HCV.
	La infección aguda provoca un efecto fundador, donde cambios menores en el genoma viral provocan divergencia genética en la periferia, que favorece la cronicidad. Algunas cuasiespecies son resistentes a antivirales por sustituciones asociadas a resistencia o sustituciones asociadas a la aptitud replicativa.
	El virus HCV tiene tropismo por hepatocitos, linfocitos B, linfocitos T, macrófagos y SNC. Utiliza receptores CD5 en linfocitos T y CD81 en linfocitos B. A diferencia del HBV, el virus es detectado por el hepatocito. El virus de la hepatitis C estimula los genes estimulados por IFN (ISGs).
	HCV aumenta las gotas lipídicas intrahepáticas (esteatosis), ya que, mediante proteínas del core, aumenta la lipogénesis, disminuye la actividad de la proteína de triglicéridos microsomales, aumenta el estrés oxidativo mitocondrial. La esteatosis conduce a insulinorresistencia, que empeora la condición, y da resistencia al IFN por inhibición del receptor JAK/STAT. Se promueve la diabetes de tipo II por la esteatosis.
	
	Para evadir la respuesta inmune, diferentes mutaciones modifican los epítopes T y/o B, afectando la antigenicidad, por lo que los anticuerpos específicos generados no reconocen al virión. Además, la diversidad puede estar dada por virus recombinantes. Cambios menores son introducidos por la ARN polimerasa, y forman cuasiespecies, pero cambios mayores están dados por recombinación.
	Las proteínas CORE inhiben al receptor Jak/Stat, que media los elementos de respuesta del IFN. En conjunto, las proteínas virales inhiben los mecanismos celulares mediados por IFN, inhiben la activación de las NK y células dendríticas, inhiben a los linfocitos T, agotan a los linfocitos T por altas dosis de antígenos virales por largo tiempo, sensibilizan ineficientemente a los linfocitos T por las células dendríticas, y generan mutaciones de escape.
PATOGÉNESIS
	La infección produce hepatitis crónica, que puede evolucionar a una esteatosis hepática. Si la enfermedad perdura, puede haber cirrosis, por promoción de la fibrosis, o hasta carcinoma hepatocelular. Coinfecciones con HIV promueven la formación de carcinoma hepatocelular. Los hepatocitos infectados interaccionan con macrófagos de Kupffer y células estrelladas quiescentes, activando las células estrelladas, que promueven la fibrosis.
	En tejidos extrahepáticos, producen crioglobulinemia mixta, vasculitis, poliarteritis nodosa, glomerulonefritis (por depósitos de inmunocomplejos), artritis, linfomas. Si hay compromiso del SNC, depresión, ansiedad, fatiga crónica. La vasculitis se produce por la formación de inmunocomplejos que no se unen al sistema de transporte de eritrocitos, y puede producir daño glomerular.
	El ARN viral es reconocido por vía MAVS (mitocondrial) por los hepatocitos, por vía endosomal (TLR3 o TLR7), lo que promueve la secreción de INF. Las proteínas NS3/4 inhiben la producción de citoquinas inflamatorias e IFN.
	Si la respuesta T CD4 tiene alta capacidad proliferativa y de producción de citoquinas, colabora con efectores T, que disminuyen la carga viral, y permiten la formación de linfocitos T CD8+ de memoria, que controlan infecciones secundarias. Mutaciones en epítopes T, o mutaciones de escape viral que limitan la actividad de los LT CD8, producen un agotamiento de linfocitos T, que mantiene la carga viral constante a lo largo de años, en HCV crónica.
	La respuesta inmune produce daño indirecto, mediante células NK o linfocitos T CD8, que producen eliminación citolítica de hepatocitos con remanentes virales. Hay agotamiento T por altas dosis de antígeno viral.
Patogénesis del VIH
	El virus HIV pertenece a la familia Retroviridae, género lentivirus. Se divide en HIV-1 y HIV-2. Dentro de HIV-1 se dividen grupos: M (principal), N, O y P. La transmisión puede ser de madre a hijo (embarazo, parto o lactancia), por contacto sanguíneo, o por contacto sexual.
	La emergencia de cepas recombinantes B/F ocurre por una coinfección de la célula de dos virus genéticamente diferentes. Ambos se integran al genoma celular y forman un genoma recombinante.
	Es un virus envuelto, con glicoproteínas como Gp120 y Gp41. Contiene una matriz, sujeta a gp41; una cápside, que protege al genoma, compuesto de 2 hebras de ARN de cadena simple positivas. En los extremos de las cadenas posee regiones no codificantes, pero que tienen un rol crucial en la expresión de los genes en la célula infectada. 
· Existen marcos de lectura para proteínas estructurales, como Gag (proteínas de la matriz, p17; y del core, p24), Pol (transcriptasa reversa, proteasa e integrasa), Env (glicoproteínas de envoltura, gp120 y gp41);
· Proteínas reguladoras, como Tat (transactivador de promotores HIV), y Rev (transportador de ARN al citoplasma);
· Proteínas accesorias, como Vpr (transporta el complejo antes de la integración), Nef (media internalización y degradación de CD4 y CMH I y II), Vif (Inhibe desaminasas celulares), y Vpu (facilita la liberación viral por degradación de CD4).
	La partícula viral se une a la superficie celular mediante gp120 y gp41, que interactúan con los receptores y correceptores (CXCR4 o CCR5) de los linfocitos T CD4 y macrófagos. Para que las células sean susceptibles deben poseer tanto receptores como correceptores. Luego, se da un cambio conformacional en gp41, que muestra péptidos de fusión y se fusionan las membranas.
	La cápside se transloca, y se desnuda el material genético en el citoplasma. La transcriptasa inversa genera ADN doble cadena a partir del ARN de cadena simple, a nivel citoplasmático, con una alta tasa de error y de fijación de mutaciones; y se forma un complejo pre-integración, constituido por proteínas celulares y virales, que se circulariza y se transloca al núcleo.
	En el núcleo, el ADN dc interactúa con el genoma de la célula, y se integra al mismo en sitios aleatorios, mediante la integrasa viral. Una vez integrado, comienza a transcribir ARNm para las proteínas virales (poliproteínas que se clivan por la proteasa viral, glicoproteínas de la envoltura, etc.), y el ARN de extensión completa, que se ensambla con las proteínas sintetizadas, formando nuevas partículas virales, que emergen por brotación y maduran extracelularmente. La ARN polimerasa II transcribe el ADN proviral a ARN para la brotación de nuevas partículasvirales.
	Una vez integrado en el genoma, el virus perpetúa la infección en todos los productos de sus divisiones celulares, y queda bajo el control epigenético para su transcripción y expresión. El ADN puede encontrarse desacetilado, inhibiendo la transcripción, o acetilado, en estado eucromatínico, donde es posible la transcripción. Cuando la célula está en estadío G0, los nucleosomas están desacetilados y no hay expresión de todos los genes virales (no hay progenie viral, estado de latencia), pero cuando la célula es metabólicamente activa, acetila el ADN, y se pueden transcribir las proteínas virales (estado proviral).
	
Las células infectadas activamente viven 1 día, pero aquellas en estado G0 pueden albergar al virus hasta 44 meses, evitando el efecto de drogas que actúan sobre la replicación viral. Las células infectadas mueren por acción directa del virus, que expresa proteínas pro-apoptóticas (gp120, Vpr, Nef, Vpu y proteasas); por piropoptosis, mueren por vía inflamatoria, por la muerte de células vecinas; o por acción de los LT CD8, que inducen apoptosis por medio de Fas, TNF y Trail.
Para evadir la respuesta inmune, también secretan monómeros de gp120 y gp41, que actúan como señuelos.
La piropoptosis se desencadena porque una célula en reposo, no permisiva, sufre una infección abortiva, que acumula transcripciones de ADN viral citosólico. Este ADN es detectado por IFI16, que activa la respuesta inmune antiviral, y se ensambla un inflamasoma que activa la caspasa-1, liberando citoquinas proinflamatorias y estimulando la apoptosis.
Existen virus que tienen tropismo por CXCR4 (virus X4), que infectan principalmente a células CD4 naive, y otros tienen tropismo por CCR5 (virus R5), que infectan a macrófagos y células CD4+ de memoria. Al principio de la infección, los virus suelen tener tropismo R5, que infectarán células CD4 de memoria. A medida que estas células se van destruyendo, los virus tienen tropismo más hacia X4, infectando células CD4 naive.
La variante wild type del receptor CCR5 lleva a una progresión estándar de la infección. La variante Delta 32 es resistente a la infección, por lo que individuos heterocigotas Wild Type-Delta32 tienen progresión enlentecida, e individuos homocigotas Delta32 son resistentes a la infección.
	
VARIABILIDAD DEL VIH
	La transcriptasa inversa es la principal fuente de variabilidad del HIV, ya que tiene una alta tasa de error, una alta tasa de fijación de mutaciones, y no corrige errores.
	La recombinación genética constituye otra fuente de variabilidad. Debe existir coinfección de una célula por dos virus genéticamente diferentes, que se integran, y sus genes salen dentro de una misma partícula viral. Durante la transcripción inversa, las cadenas se recombinan, y el genoma recombinado se integra al genoma celular, lo que da origen a proteínas recombinadas, que forman virus recombinantes, como las Formas Recombinantes Circulantes (CRFs) del VIH.
PATOGÉNESIS
	El semen es el principal vector de transmisión en relaciones sexuales, y contiene 3 fuentes de virus infecciosas: viriones libres, viriones unidos a espermatozoides, y leucocitos infectaods. Las partículas de VIH cruzan la barrera epitelial a través de lesiones físicas, por traslocación, o por captura de células dendríticas. En los tejidos submucosos infecta células dendríticas, macrófagos y linfocitos T.
Los linfocitos T CD4 infectados pueden interactuar con células dendríticas, provocando “sinapsis virológicas” e infectando de dos formas: Trans-infección, en donde se transmite el virus no replicado (por ejemplo atrapado en un endosoma); o Cis-infección, donde se transmite la progenie, y la célula es infectada por mecanismos clásicos.
Modelo de la transmisión en cuello de botella: Se considera a un virus fundador, una variante única, con alta aptitud replicativa, alta transmisión, gran cantidad de proteínas de envoltura, interacción eficiente con células dendríticas, y resistencia a IFN-I, que instala una nueva infección en un individuo susceptible. Con el avance de las replicaciones, hay variabilidad a través de la cual se logra una heterogeneidad formada por cuasiespecies de VIH.
	1 de cada 1000 encuentros con el virus genera infección, con factores protectores como las barreras mucosas, limitada disponibilidad de células permisivas, y acción del sistema inmune innato.
	El tracto gastrointestinal infectado por HIV tiene un menor tamaño de vellosidades, y un mayor tamaño de las criptas, por infiltración de células TCD8 o por apoptosis de enterocitos. Disminuye la secreción de IgA, y hay mayor probabilidad de enteropatías, por translocación de productos microbianos a la submucosa y al torrente sanguíneo. Aumenta la permeabilidad por ruptura de uniones estrechas, y aumenta la activación simpática, que favorece la replicación viral.
	El síndrome retroviral agudo ocurre durante los primeros 20 días. Hay una amplia diseminación del virus, con destrucción de tejidos linfoides, y una abrupta depleción de linfocitos CD4 en mucosas. Esto permite la translocación de otros patógenos microbianos de la mucosa al sistema, con una reacción inflamatoria que recluta más linfocitos CD4, blanco de infección para el HIV. El agotamiento se produce principalmente en el tejido linfoide asociado al intestino (GALT).
	Por estos efectos, se produce una inmunoactivación crónica de monocitos y macrófagos, sumado a hipercoagulación, lo que produce daño vascular, aterosclerosis, y multimorbidez, promoviendo el envejecimiento por presencia de 2 o más enfermedades crónicas.
	La inmunoactivación crónica establece un set point viral, un estado de equilibrio entre el virus que se produce y el que se elimina. Se producen anticuerpos, pero el virus muta y escapa la respuesta inmune. Hay disfunción tímica, agotamiento del pool de linfocitos T naive y de memoria, fibrosis ganglionar, retención de linfocitos T efectores, y generación de nuevas células blanco para el HIV, constantemente. La infección ocurre en todos los OLS.
	Las personas infectadas por HIV de larga data, que mantienen preservados sus recuentos de linfocitos sin tratamiento antiviral se dividen en:
· No progresores de largo término (LTNP): que exhiben viremia detectable, pero muy bajos niveles.
· Controladores de élite: Infectados, pero con CD4 normales. Tienen niveles de viremia indetectables.
TERAPIA ANTIRRETROVIRAL
	Los fármacos antirretrovirales pueden ser antagonistas de correceptores, inhibidores de la fusión, inhibidores de la transcriptasa inversa, de la integrasa, o de proteasas virales. Sin tratamiento, los linfocitos CD4 y CD8 controlan el nivel de replicación hasta el set point, hasta que la depleción de la respuesta inmune produce un aumento de la carga viral. Con tratamiento, disminuye la viremia a partir de la inhibición de la replicación en células metabólicamente activas, se recuperan los niveles de CD4 en sangre periférica, aunque no son recuperables las células de memoria del GALT.
	La terapia antirretroviral inhibe la activación inmunológica, disminuyendo la replicación del virus por trans-infección; y disminuye la carga viral por inhibición directa de sus mecanismos. 
Oncogenesis viral
	El 15% de los cánceres en humanos tienen etiología viral. Se asocian a HPV, Epstein-Barr, virus del Sarcoma de Kaposi (HHV-8), hepatitis B, hepatitis C, HTLV-1, virus del carcinoma de Merkel, SV40, virus JVC y BKV. 
Los virus son necesarios, pero no suficientes en la oncogénesis. Alteran el ciclo celular, modifican vías de señalización, modulan la respuesta inmune, participan en el mimetismo molecular, pero hay factores ambientales, genéticos, inmunodeficiencias, trasplantes y coinfecciones que pueden ser factores predisponentes para la oncogénesis.
EPSTEIN-BARR (EBV) (HHV-4)
	Producen infecciones latentes, como todos los herpesvirus, pero tienen poder transformante. Son gamma herpesvirus. Infecta linfocitos y puede ser latente en linfocitos B. Se transmite por secreciones orofaríngeas, por transfusiones y trasplantes de órganos. La infección en niños suele