DIARREA ASOCIADA A ATB

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DIARREA ASOCIADA A ANTIBIÓTICOS
DIARREA ASOCIADA A CLOSTRIDIUM DIFFICILE (DACD)
Mandell et al. Enfermedades infecciosas. Principios y práctica. 7ma Edición. Pág 1381-1391
Sabath S. Diarrea Asociada a Antibióticos. [REV. MED. CLIN. CONDES - 2015; 26(5) 687-695]
bacilo gram (+) 
anaerobio estricto
formador de esporas
Diarrea producida por las toxinas del Clostridium Difficile
INCIDENCIA: 0,6 - 2,1% del total de pctes hospitalizados 
Mortalidad: 1 - 5% 
INFECCIÓN NOSOCOMIAL
Constituye la 1era causa de diarrea que se presenta en un pcte hospitalizado. 
Presencia de CD en +25% de pctes adultos internados en un hospital general. 
1/3  Diarrea 
2/3  Portadores asintomáticos
Todos ellos forman el reservorio del agente infeccioso.
Uso reciente de ATB 
Edad > 65 años.
Hospitalización reciente.
Comorbilidad múltiple.
Estados de inmunosupresión
Portador de EII: olitis ulcerosa- Enferm Crohn 
Procedimientos que alteran flora comensal intestinal (sondas, enemas, Qx del TGI).
Supresión de ácido gástrico (uso de IBP)
FACTOR DE RIESGO
PATOGENIA
Transmitida VÍA FECAL-ORAL, frecuentemente por contacto con personas infectadas sintomáticas o asintomáticas 
Lital M. et al. Infección por clostridium difficile: epidemiología, diagnóstico y estrategias terapéuticas. 2014. Rev Med Clinica Las Condes. Pag 473-484
Locus de patogenicidad cromosómica (PaLoc) 
FACT. VIRULENC.
GENES
El gen tcdE facilitaría la liberación de las toxinas mediante la permeabilización de la pared celular del CD.
Otros: toxina binaria y las proteínas de superficie que median la adherencia de CD a las células epiteliales del hospedero. La presencia de estas varía en las diferentes cepas de CD y podrían influir en la capacidad del patógeno de unir al epitelio del colon, actuando en forma sinérgica con las toxinas A y B.
ambiente anaerobio 
enterotoxina
citotoxina
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Toxina A (enterotoxina)  Actúa sobre superficie de enterocitos, NO destrucción de mucosa. Altera intercambio iónico, favorece paso de agua libre hacia luz intestinal. DIARREA TIPO ACUOSO 
Toxina B (citotoxina)  Destruyen las células de la mucosa intestinal, origina mayor inflamación a nivel local ( DIARREA INFLAMATORIA). Su presencia es +frecuente y dañina
COLON
PSEUDOMEMBRANAS
Macroscópicamente  Apariencia característica de placas elevadas adherentes blancas amarillentas de 3 -9mm, intercaladas con mucosa inflamada que en ocasiones confluyen
Histológicamente  corresponden a neutrófilos, fibrina, mucina y restos celulares.
+IMPORTANTE. Pérdida de integridad del epitelio  favorece migración de Neutróf al lumen intestinal  contribuye a la formación de pseudomembranas 
DAÑO DIRECTO EN MUCOSA INTESTINAL
producción local de factor de necrosis tumoral alfa y citoquinas proinflamatorias 
aumento de permeab vascular y reclutamiento de Neutr y Monoc
ALTERACIÓN DE UNIONES INTERCELULARES 
Apoptosis
Lital M. et al. Infección por clostridium difficile: epidemiología, diagnóstico y estrategias terapéuticas. 2014. Rev Med Clinica Las Condes. Pag 473-484
Mandell et al. Enfermedades infecciosas. Principios y práctica. 7ma Edición. Pág 1381-1391
Sabath S. Diarrea Asociada a Antibióticos. [REV. MED. CLIN. CONDES - 2015; 26(5) 687-695]
CLÍNICA
COLITIS INTENSA con desarrollo de megacolon tóxico y complicaciones intraabdominales y sistémicas que pueden llevar a la muerte del paciente.
Sabath S. Diarrea Asociada a Antibióticos. [REV. MED. CLIN. CONDES - 2015; 26(5) 687-695]
Mayoría de los casos existe una colitis de aspecto inespecífico. Menos frecuente es la colitis pseudomembranosa, que es muy específica de esta etiología.
1/3 de casos  diarrea inicia después de concluir la terapia ATB
DIARREA LEVE DE CURSO BENIGNO.
Deposiciones son abundantes, acuosas o mucosas, pueden contener sangre y se acompañan de dolor abdominal, fiebre y compromiso del estado general. 
COMPROMISO COLÓNICO ES DE GRADO VARIABLE
Consenso sobre prevención, diagnóstico y tratamiento de la infección por Clostridium difficile. Rev Gastroenterología de México. 2019; 84(2): 204-219
DIAGNÓSTICO
El Dx debe establecerse SOLO ANTE SOSPECHA CLÍNICA CON BASE EN EL ALGORITMO DE 2 PASOS
Las pruebas delaboratorio por sí solas no pueden distinguir entre colonización asintomática y síntomas clínicos de infección  las pruebas diagnósticas deben realizarse solo en pacientes con sospecha clínica (sintomáticos)
PRIMERO  Realizar una primera prueba de alta sensibilidad 
GDH
Pruebas de detección de amplificación de ácidos nucleicos(NAAT) mediante la técnica de PCR
SEGUNDO (SI SALE POSITIVO)  DX DE CONFIRMACIÓN
Detección de toxinas por técnica de inmunoensayo
MÁS ADECUADO PORQUE…
1) evita el tratamiento innecesario y sus consecuencias
2) una evaluación inicial con una prueba de GDH (barata) permite la identificación rápida de muestras negativas, lo que limita el uso de pruebas de NAAT (más costosas), a solo las muestras que fueron positivas para GDH
GDH  es una enzima secretada y producida por C. difficile en grandes cantidades en comparación con las toxinas A y B, lo que permite que su detección sea adecuada y altamente sensible para el diagnóstico. Costo accesible.
PRUEBAS NAAT  Amplifica y detecta secuencias de ADN o ARN específicas de patógenos. Ventajas: alta S y E. Debido a que no se necesitan células viables, se simplifican los aspectos de muestreo, manipulación, transporte y almacenamiento. No se requiere cultivo. 
ESTÁNDAR DE ORO
Consenso sobre prevención, diagnóstico y tratamiento de la infección por Clostridium difficile. Rev Gastroenterología de México. 2019; 84(2): 204-219
La determinación de las toxinas A y B por técnica de inmunoensayo tiene una sensibilidad variable. Una prueba negativa no excluye el diagnóstico
La prueba de la enzima glutamato deshidrogenasa debe ser la prueba inicial ante sospecha clínica de CD
La colonoscopia solo es útil para establecer diagnóstico diferencial de otras enfermedades (EII) o en casos refractarios, pero no se recomienda como una prueba de diagnóstico inicial
Se recomienda categorizar de acuerdo a criterios de gravedad a los pacientes con ICD confirmada como leve-moderada, grave o grave complicada, ya que esto permite una mejor decisión terapéutica
RETIRO, EN LO POSIBLE,DE TODO TTO ANTIMICROBIANO, ASÍ COMO DE MEDICAMENTOS QUE POR SU MECANISMO DE ACCIÓN INCREMENTEN EL RIESGO DE RECURRENCIA DE ICD
TRATAMIENTO
Consenso sobre prevención, diagnóstico y tratamiento de la infección por Clostridium difficile. Rev Gastroenterología de México. 2019; 84(2): 204-219
EL TTO MÉDICO INDICADO SOLO ANTE LA PRESENCIA DE SÍNTOMAS. 
No tratar a pctes portadores de este microorganismo.
Para la selección de antibióticos es importante diferenciar una infección inicial o una recurrencia.
Toda ICD debe estratificarse de acuerdo con la gravedad del cuadro clínico
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PRIMERA MEDIDA PARA CONTROLAR LA INFECCIÓN Y DISMINUIR EL RIESGO DE PROGRESIÓN 
Otras alternativas: FIDAXOMICINA (dosis de 200 mg dos veces al día por 10 días), RIFAXIMINA-ALFA (dosis de 400 mg cada 8 h durante 20 días sola o en combinación con la terapia de primera línea ) Y NITAZOXANIDA (dosis de 500 mg dos veces al día por 7 a 10 días)
	INICIAL LEVE-MODERADA 	TTO DE ELECCIÓN: VANCOMICINA VO 125 mg c/6 h x 10 d
ALTERNATIVA: METRONIDAZOL VO 500 mg c/8 h x 10 d	
	INICIAL GRAVE 	SIEMPRE VANCOMICINA VO 125 a 250 mg c/ 6 h por 10 a 14 días, dependiendo de la respuesta clínica del pcte	Ampolletas para administración IV  ha mostrado ser efectiva en el manejo de la ICD, ya que casi no se absorbe, por lo que alcanza elevadas concentraciones en el colon
Se recomienda agregar 10 ml de agua inyectable estéril a la ampolleta de 500 mg y darle al paciente 2.5 ml (125 mg) cada 6 h y administrarla con jugo de manzana, de pera o de otra fruta para mejorar su tolerancia. En un estudio preclínico se demostró que la biodisponibilidad de la vancomicina administrada VO en agua inyectable es más estable en el tiempo y alcanza en el colon concentraciones más altas que cuando se administra en solución salina y jugo de naranja.
	GRAVE COMPLICADATRATAMIENTO COMBINADO: VANCOMICINA ORAL a dosis de 250 a 500 mg cada 6 h, ASOCIADA A METRONIDAZOL INTRAVENOSO a dosis de 500 mg c/8 h	En los casos graves complicados de ICD que cursen con gran distensión abdominal o íleo se recomienda administrar la vancomicina a dosis de 500 mg a través de sonda rectal cada 6 h.
Consenso sobre prevención, diagnóstico y tratamiento de la infección por Clostridium difficile. Rev Gastroenterología de México. 2019; 84(2): 204-219
RECURRENCIA (10-30%): presencia de un 2do episodio dentro de las 8 sem posteriores al episodio inicial clínicamente resuelto con el tto.
	PRIMERA RECURRENCIA 	VANCOMICINA (dosis de 125 mg c/6h por VO) SI EL PCTE RECIBIÓ METRONIDAZOL. 
Si recibió vancomicina se recomienda VOLVER A TRATAR CON VANCOMICINA, seguida de un esquema de dosis decrecientes y pulsos al final	
	SEGUNDA RECURRENCIA 	VANCOMICINA (dosis de 125 mg cada 6 h por 10 a 14 días) vía oral y uso decreciente con pulsos al final	Alternativas: vancomicina 125 mg cada 6 h por 10 a 14 días, seguida de rifaximina 400 mg cada 8 h por 20 días o fidaxomicina 200 mg cada 12 h por 10 días
La evidencia para recomendar PROBIÓTICOS en la prevención o recurrencia de la ICD ESTÁ LIMITADA A ALGUNAS CEPAS
El uso de probióticos administrados cerca de la primera dosis de antibióticos reduce el riesgo de ICD en >50% en pacientes adultos hospitalizados tratados con antibióticos
Las cepas de probióticos +estudiadas, que han mostrado beneficios en prevención de recurrencia: Lactobacillus acidophilus CL1285 + L. casei LBC8OR; Saccharomyces boulardii CNCM I-745 Lactobacillus rhamnosusHN002 + Lactobacillus acidophilus NCFM; Lactobacillus aci-dophilus + Bifidobacterium bifidum (cepas Cultech)
CIRUGÍA debe reservarse a pctes con colitis grave (megacolon tóxico) que han fallado a todo tto médico, falla del TMF, peritonitis generalizada o los casos raros de perforación colónica. ELECCIÓN  COLECTOMÍA SUBTOTAL CON ILEOSTOMÍA
INDICACIONES:
Pctes que desarrollen hipotensión que requiera aminas vasoconstrictoras, signos clínicos de sepsis o de falla orgánica múltiple con evidencia clínica de megacolon tóxico, peritonitis o perforación.
MEDIDAS DE PREVENCIÓN Y CONTROL van dirigidas a la interrupción del mecanismo de transmisión de la bacteria a través de manos de pctes, personal sanitario y superficies o dispositivos médicos contaminados por las esporas bacterianas
HIGIENE DE MANOS. 
AISLAMIENTO DE PCTES CON ICD EN UN CUARTO CON BAÑO PRIVADO, debe continuarse hasta después de 48 h de la resolución de la diarrea. 
INSTRUMENTOS O DISPOSITIVOS Dx USADOS EN PCTES CON ICD DEBEN SER DESINFECTADOS CON AGENTESESPORICIDAS. 
LIMPIEZA Y DESINFECCIÓN DE HABITACIONES CON AGENTES ESPORICIDAS es recomendable en los casos de un brote hospitalario de ICD
El TRASPLANTE DE MICROBIOTA FECAL (TMF) es una opción segura y efectiva en pctes con ICD con dos recurrencias o en episodios graves con falla a tratamiento antimicrobiano
Consiste en la infusión de heces (que contienen la comunidad completa de la microbiota intestinal) de un donador sano en el tubo digestivo de un enfermo para curar o mejorar una enfermedad.
OBJETIVO: restaurar la diversidad de microorganismos en la microbiota colónica y eliminar el crecimiento del C. difficile. 
Selección del donador: Donador conocido o donador universal, sano sin comorbilidades (digest o extradigest), no haber usado antibióticos en los últimos 3 meses. 
Vías de administración: sonda nasogástrica, por colonoscopia, por enemas o en cápsulas
La eficacia es similar usando microbiota fecal fresca o congelada
Efectos adversos a corto plazo: fiebre transitoria, malestar o dolor abdominal.
Riesgos: transmisión de norovirus y rotavirus, broncoaspiración, perforación
Efectos a largo plazo: se desconocen, pero existe el riesgo potencial de desarrollo de alergias, enfermedades autoinmunes, EII, obesidad y otros trastornos metabólicos o la transmisión de alguna enfermedad del donador. 
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