HEPATITIS B

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HEPATITIS B
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Diámetro (nm)
* Percutánea o parenteral. transfusiones de sangre (RARO, debido a exclusión de donantes HBsAg (+). Podría aparecer SÓLO si niveles de HBsAg fueran tan bajos que no son detectados. Determinación de DNA-VHB elimina el riesgo de Hepat B postransfusional), derivados sanguíneos o contacto con material contaminado (drogadictos que usan vía IV, personal sanitario, pctes hemodializados)
* Sexual: personas con vida sexual promiscua (prostitutas, homosexuales masculinos)
* Transmisión vertical. por contacto de mucosas con sangre contaminada. En mujeres que se infectan en III trimestre y en hijos de mujeres con infección crónica. Riesgo de cronificación cuando se adquiere en este periodo neonatal es muy alto (90%).
Virus NO PRESENTE EN HECES  NO EXISTE TRANSMISIÓN fecal-oral.
Frecuencia ha disminuido debido a programas de vacunación. 
Infección puede transmitirse a partir de INDIVIDUOS CON INFECCIÓN AGUDA, SINTOMÁTICA O ASINTOMÁTICA, O DE PORTADORES CRÓNICOS. 
Factor asoc con mayor riesgo de transmisión es la elevada replicación viral: elevados niveles de DNA-VHB > 10⁷ UI/mL
(antígeno de superficie). Indica: presencia del virus
Marcador cualitativo de replicación viral.
Antígeno core del VHB. De forma aislada en núcleo de hepatocitos, nunca de forma aislada en suero
Después de infección por VHB aparecen en sangre, durante período de incubación, HBsAg, HBeAg, DNA-VHB. Títulos de estos marcadores víricos aumentan progresivamente hasta aparición de síntomas y elevación de transaminasas, para luego decaer.
SEROLOGÍA
En algunos pctes (5-10%): HBsAg desaparece muy precoz del suero  no puede identificarse en el momento de aparecer los síntomas
1er marcador que aparece es AgHBs, lo hace antes de que se eleven las transaminasas y permanece elevado durante toda la fase de sintomatologia clínica. 
Poco después del AgHBs, se detecta AgHBe.
CURACIÓN/CURSO FAVORABLE/AGUDA: 
HBeAg y DNA-VHB se vuelven indetectables semanas antes de que desaparezca el HBsAg. 
Simultáneamente a la presentación de los primeros síntomas aparecen en sangre anticuerpos contra el HBcAg (anti-HBc) de clases IgM e IgG. 
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HBsAg
HBeAg
anti-HBe
anti-HBs
anti-HBc IgM
anti-HBc TOTAL
Desaparece el AgHBs y se negativiza. Aparecen anticuerpo contra HBsAg (anti-HBs), que permanecen de forma indefinida y que son anticuerpos protectores que evitan que el pcte se pueda reinfectar de nuevo. 
Desaparece AgHBe, para aparecer luego anticuerpos anti-HBe
Anti-HBc IgM  único marcador de infección aguda, se detectan de forma transitoria en infecciones autolimitadas (durante 3-9 meses desde inicio de infección)
Anti-HBc IgG  persisten durante toda la vida
1er marcador serológico que aparece, indica presencia del virus
Indica inmunidad, salvo en mutantes de escape. 
Indican infección aguda
Anti-HBs NO suele detectarse durante fase activa, aunque haya desaparecido el HBsAg, sino que se identifica semanas o meses más tarde, de modo que existe un período después de la resolución de una hepatitis B durante el cual NO SE DETECTA NINGUNO DE LOS DOS MARCADORES (PERÍODO VENTANA). Este período es más corto en los pctes con depuración más rápida del HBsAg. En 5-12% de las personas que curan después de hepatitis B no se forman anti-HBs.
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Replicación viral activo
NO Replicación o Mutación precore
Contacto anterior con el virus
CRONIFICACIÓN
HBsAg
anti-HBc TOTAL
Si el AgHBs permanece en suero más allá de 6 meses tras la infección: INFECCIÓN CRÓNICA.
Persistencia del AgHBe más de 8-10 semanas debe hacer sospechar también que la infección se va a cronificar
anti-HBc IgM
1er marcador serológico que aparece, indica presencia del virus
Indica inmunidad, salvo en mutantes de escape. 
Indican infección aguda
1
Replicación viral activo
NO Replicación o Mutación precore
Contacto anterior con el virus
< 5% de pctes inmunocompetentes con hepatitis B adquirida en edad adulta desarrolla una infección persistente. Proporción aumenta en ancianos, pctes con hemodiálisis o HIV
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El HBsAg y los marcadores que indican replicación del VHB (HBeAg y DNA-VHB), persisten en la sangre junto con los signos clínicos y bioquímicos de enfermedad (hepatitis crónica).
La PERSISTENCIA de la fase de replicación del VHB es variable (AÑOS). 
Cuando cesa de modo espontáneo (por control inmune o tto antiviral), desaparecen o se suprimen de la sangre el DNA-VHB y el HBeAg, aunque se detecta aún HBsAg. Esta situación de interrupción o de muy baja replicación viral (DNA-VHB < 2000 UI/mL) constituye: estado de portador «sano» del HBsAg. 
La persistencia de HBsAg se atribuye a la síntesis continuada del antígeno por los hepatocitos debido a la integración del gen del VHB que codifica para esta proteína en el genoma de los hepatocitos del huésped.
ADN-VHB:
Marcador serológico que informa +directamente acerca de actividad replicativa del VHB. 
Positividad se asocia a inflamación hepática.
Aparece en las primeras etapas de hepatitis aguda, y en casos de evolución favorable, desaparece del suero antes que el AgHBe y, por tanto, también antes que el AgHBs.
CEPAS MUTANTES
	CEPA MUTANTE PRECORE (cepa AgHBe negativa)	CEPAS MUTANTES DE ESCAPE 
	Impide la expresión del AgHBe en el suero. 
Pctes infectados por esta cepa pueden tener infecciones crónicas por VHB que, aun estando en fase replicativa, y por tanto teniendo ADN-VHB en su suero, no tienen AgHBe y, sin embargo, tienen su anticuerpo.
Da lugar a infecciones crónicas por VHB más agresivas y que responden peor al interferon. 
Al diagnóstico, un tercio de ellos ya presentan cirrosis. 
Solo el 9% presenta remisión espontánea.	Presentan la mutación en la región que codifica la síntesis del AgHBs y que escapan a la acción neutralizante de los anticuerpos inducidos por dicho antígeno (AcHBs).
	AgHBe negativo y ADN-VHB positivo	AgHBs positivo y anti-HBs positivo 
Frecuencia de manifestaciones extrahepáticas es mayor (poliartritis asimétrica, rash). 
HISTOLOGÍA: hepatocitos en vidrio esmerilado e inmunotinción positiva para AgHBc.
PARTICULARIDADES CLÍNICAS
75%  infecciones subclínicas
25%  infecciones clínicas. Un 1%  hepatitis fulminante con alta mortalidad. 
Pcte con infección crónica: el 1% anual aclara el AgHBs. Tienen riesgo de desarrollar hepatocarcinoma celular relacionado con la integración del genoma vírico en los hepatocitos. Riesgo es mayor si infección comienza a edad temprana.
DIAGNÓSTICO
Dx se establece por los MARCADORES SEROLÓGICOS. 
aparece en el suero de 1 a 10 semanas después de una exposición aguda al VHB
CURACION: indetectable después de cuatro a seis meses
La persistencia de HBsAg durante > 6 meses implica una infección crónica.
En la mayoría de los pacientes, persiste de por vida
Los anti-HBs pueden no ser detectables hasta después de un período de ventana de varias semanas a meses
DX: IgM anti-HBc
Todos los serotipos del VHB comparten un determinante antigénico común: "a"
Se expresa en hepatocitos infectados. NO SUERO
Aguda 
Crónica 
Ig M: detectable hasta 2 años después de la infección aguda.
Aumentar hasta niveles detectables durante las exacerbaciones de la hepatitis B crónica
IgG: persiste junto con anti-HBs en pacientes que se recuperan de hepatitis B aguda
Aislado anti-HBc
Periodo ventana
Recuperacion (↓anti-HBs)
Hepatitis crónica (↓ HBsAg)
Mutaciones de HBsAg (FN)
Falso positivo 
- HBsAg y anti-HBs
La infección oculta por VHB: se ha asociado con enfermedad hepática crónica y carcinoma hepatocelular 
marcador de la replicación e infectividad del VHB
Seroconversión: antes que anti-HBs 
HB Crónico: tardar años
Evaluar la replicación del VHB
> 2.000 UI/ ml
Pctes generalmente jóvenes que han adquirido infección en el periodo perinatal o en infancia.
Escasa actividad del sistema inmune contra la infección. 
Viremia muy elevada: positividad para HBeAg, niveles de DNA en suero muy elevados (> 10⁷ UI/ml), niveles de HBsAg son altos. 
Escasa o nula necroinflamación en la biopsia hepática
Transaminasas normales.
Activación del sistema inmune
Descenso del DNA vírico, concentraciónde HBsAg desciende. 
Elevación de transaminasas
Puede lograrse la negativización de AgHBe y aparición de anti-Hbe (“seroconversión anti-e”). Un 10-20% seroconvierte el HBeAg espontáneamente.
Elevación persistente o recurrente de transaminasas, con sistema inmune insuficiente para el control de la infección  factor de riesgo para CHC.
portador inactivo
Surge 2 situaciones: 
Paso a portador inactivo: ya que se ha logrado inhibirla replicación viral 
Mutación a la variante precore: si persiste la viremia elevada (ADN positivo) a pesar detener AgHBe negativo. Se mantiene el daño hepático con riesgo de progresión a cirrosis.
portador inactivo
Para llegar a esta fase, el sistema inmune debe controlar la infección.
Descenso de la carga del virus, típicamente < 2.000 UI/ml. 
Normalización de transaminasas 
Una pérdida del HBeAg que seroconvierte presentando anticuerpos antiHBe.
Presentan HBsAg positivo
Ausencia de lesión hepática significativa (no necroinflamación) con mínima actividad replicativa vírica. 
De forma espontánea es muy rara,
Es importante en casos de administración de inmunosupresores, quimioterapia y especialmente uso de glucocorticoides y rituximab.
Elevación de DNA vírico
Aumento de transaminasas 
Serorreversión del anti-HBe.
Después de una infección aguda que se resuelve, o más raramente en la evolución a largo plazo de un portador inactivo del VHB, los pacientes pierden el AgHBs, desarrollan AcHBs que confiere la inmunidad
 La inmunidad a la infección por VHB después de la vacunación está indicada por la presencia de anti-HBs solamente.
niveles de ADN de HBV en suero muy bajos o indetectables
La infección oculta por VHB se ha asociado con enfermedad hepática crónica y debe considerarse en el diagnóstico diferencial de pacientes con enfermedad hepática crónica criptogénica aparente, especialmente aquellos con factores de riesgo de infección por VHB 
Podría estar recuperándose de una infección aguda por VHB.
Puede ser lejanamente inmune y la prueba no es lo suficientemente sensible como para detectar un nivel muy bajo de anti-HBs en suero.
Puede ser susceptible con un anti-HBc falso positivo.
Puede ser un nivel indetectable de HBsAg presente en el suero, y la persona está realmente infectada de forma crónica.
TRATAMIENTO
INFECCIÓN AGUDA
Insuficiencia hepática por VHB aguda es inferior al 1%, progresión a infección crónica es inferior al 5% 
Tratamos a pacientes con un curso grave o prolongado (p. Ej., desarrollan una coagulopatía [INR> 1,5], síntomas persistentes o ictericia marcada [bilirrubina> 3 mg / dl] para más de cuatro semanas después de la presentación) También tratamos a pacientes con insuficiencia hepática aguda debido al VHB para reducir la probabilidad de reinfección después del trasplante de hígado.
 Tenofovir o entecavir
Interrumpir ha eliminado el HBsAg (2 pruebas con 4 sem de diferencia) 
Lamivudina o telbivudina
INFECCIÓN CRONICA
	1. Historia y examen físico 
	2. Antecedentes familiares de infección por VHB, enfermedad hepática, CHC
	3. Pruebas de laboratorio para evaluar la enfermedad hepática: hemogramas completos con plaquetas, niveles de aminotransferasas, bilirrubina total, fosfatasa alcalina, albúmina e INR.
	4. Pruebas de replicación del VHB: HBeAg, anti-HBe, ADN del VHB
	5. Pruebas para descartar coinfecciones virales: anti-VHC, anti-HDV (en personas de países donde la infección por HDV es común y en aquellos con antecedentes de uso de drogas inyectables) y anti-VIH 
	6. Pruebas para detectar HCC - (p. Ej., Ultrasonido)
	7. Pruebas para detectar fibrosis : elastografía transitoria controlada por vibración, panel de fibrosis sérica o biopsia hepática 
Indicaciones para la terapia antiviral
Evaluación inicial
la decisión de iniciar el tratamiento se basa principalmente en la presencia o ausencia de cirrosis, el nivel de ALT y el nivel de ADN del VHB
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
Infección por VHB es dinámica con fases replicativas y no replicativas basadas en interacción entre: virus y huésped.
DETERMINAR LA FASE EN QUE SE ENCUENTRA UN PCTE ES FUNDAMENTAL para la toma de decisiones terapéuticas, pues, salvo en situaciones particulares, SÓLO SE PLANTEA EL TTO EN EL CASO DE ENCONTRARSE CON HEPATITIS CRÓNICA REPLICATIVA. Debido a que en adultos, la mayor parte de las hepatitis agudas por VHB se curan sin necesidad de tto. Por otro lado, fármacos disponibles actúan sobre la replicación viral, por lo que en casos de no estar replicando el virus, no se lograría ningún beneficio pautándolos.
Hepatitis crónica HBeAg negativo
Mujeres embarazadas: las indicaciones de la terapia antiviral son generalmente las mismas que para las pacientes que no están embarazadas. Sin embargo, las mujeres con cargas virales altas (> 2 x 10 5 unidades internacionales / ml) debe iniciar la terapia en el tercer trimestre, incluso si los niveles de aminotransferasas son normales, para prevenir la transmisión a su hijo. 
Pacientes con carcinoma hepatocelular  :  todos los pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) deben tratarse con un análogo de nucleósido (p. Ej., Tenofovir o entecavir ). 
preferimos tenofovir disoproxil fumarato
no utilizamos tenofovir alafenamida ni entecavir
Monitoreo de la terapia  -  Para monitorear la respuesta a la terapia con nucleos (t) ide, medimos:
●ADN del VHB cada tres meses hasta que sea indetectable durante al menos dos visitas consecutivas. Luego disminuimos la frecuencia a cada seis meses.
●Aminotransferasas cada tres meses. La frecuencia se puede reducir a cada seis meses en pacientes con un ADN del VHB indetectable o ALT normalizada.
●HBeAg y anticuerpos contra HBeAg (anti-HBe) cada seis meses en pacientes que son HBeAg positivos para determinar si se ha producido seroconversión. Si se ha producido seroconversión de HBeAg, repetimos HBeAg y anti-HBe para confirmar el resultado.
●El HBsAg debe analizarse anualmente.
OBJETIVOS DEL TTO
Objetivo ideal: pérdida persistente de AgHBs, con o sin aparición de anti-HBs. Ello comporta la remisión de la actividad de la enfermedad y mejora el pronóstico a largo plazo. 
En pctes AgHBe (+)  seroconversión persistente a anti-HBe
En pctes AgHBe (+) en los que no se consigue la seroconversion, y en los AgHBe negativo  mantener niveles indetectables de ADN-VHB,
Considerar antes del tto:
edad del pcte
gravedad de la lesión hepática
posibilidad de respuesta terapéutica
gravedad de los efectos secundarios 
El tto se basa en:
Valores de ALT.
Niveles de ADN-VHB.
Lesión hepática valorada por biopsia hepática y/o elastografía.
Tto indicado si: ALT elevados, ADN-VHB > 2.000 Ul/ml y existe al menos actividad necroinflamatoria y/o fibrosis moderada.
La razón de no tratar a pctes con transaminasas normales es porque, en estos casos, se ha demostrado que más del 90% de ellos no responden al tto
FÁRMACOS
Interferón pegilado (peg-IFN)
VENTAJAS: duración finita de su administración, ausencia de resistencias, mayor posibilidad de pérdida de AgHBs.
DESVENTAJAS: vía subcutánea y frecuentes efectos secundarios. 
CONTRAINDICADO EN: pctes con enferm neurológicas o psiquiátricas graves, enferm autoinmunitarias o citopenias, pctes con cirrosis hepática descompensada. 
	Análogo de nucleósido	Análogo de nucleótido 
	Entecavir (ETV)
Produce inhibición selectiva de replicación del VHB. 
Bajas resistencias  tto de 1era línea
Lamivudina
Limitada eficacia y altas resistencias.
Telbivudina	Tenofovir
Análogo de nucleótido con actividad contra VHB y VIH. 
Alta eficacia y bajas resistencias  tto de 1era línea
Adefovir dipivoxilo
SITUACIONES ESPECIALES
Cirrosis hepática. 
Descompensada: se trata siempre. 
Compensada: se trata si tiene carga viral detectable. Fármacos de elección: entecavir y tenofovir.
Pacientes VIH. 
Pctes VIH (+) coinfectados por el VHB poseen un mayor riesgo de evolución a cirrosis y de desarrollar hepatocarcinoma. Se recomienda que la mayoría de los pacientes coinfectados se traten al mismo tiempo para el VIH y el VHB. Tenofovir combinado con emtricitabina o lamivudina, asociados a un tercer agente activocontra el VIH, son los fármacos más indicados.
Coinfección por el VHD. 
IFN es el único fármaco que se ha mostrado efectivo en suprimir la replicación del VHD.
Hepatitis aguda VHB fulminante. 
Con entecavir o tenofovir.
3 pilares:
Medidas higiénicas generales. no compartir con un individuo infectado útiles de aseo personal; usar preservativos en relaciones sexuales.
Inmunoprofilaxis PASIVA. inmunoglobulina específica anti-VHB (IgHB), administrar vía IM en individuos susceptibles tras una exposición al VHB; también a los recién nacidos de madres portadoras en las primeras 12 horas tras el nacimiento.
Inmunoprofilaxis ACTIVA. vacunas recombinantes que se administran en 3 dosis a los 0, 1y 6 meses por vía IM en el deltoides. Tras ésta, se detectan niveles protectores de anticuerpos (anti-HBs > 10 mUI/ml] en más del 90% de los adultos y del 95% de niños y adolescentes.
TRATAMIENTO
PROFILAXIS