Betabloqueantes

Vista previa del material en texto

Universidad Nacional Experimental “Francisco de Miranda”.
Ciencias de la Salud - Medicina.
Unidad curricular: Farmacología I.
Extensión - Barinas.
Antianginosos.
Semestre: V.
Sección: 4.
 
 Bachilleres:
 Castillo Orianna. 27.383.384Lic. Anna Nowak.
 Martinez Clarisel. 21.504.636
 Ramos Janerith. 27.509.791
 Rojas Jissel. 26.982.207
 Salgado Viviana. 27.944.294
Santeliz Lida 29.775.648
Barinas. Marzo 2022.
Fisiopatología para el uso de fármacos antianginosos
Angina.
También denominada angina de pecho o angor pectoris, es un dolor torácico transitorio o una sensación de presión que se produce cuando el musculo cardiaco no recibe suficiente oxígeno.
 Afecta alrededor de 2,3% de la población de los países industrializados. Suele presentarse en las mujeres a una edad más avanzada que en los hombres.
 El estrechamiento de las arterias debido a los depósitos de grasa (ateromas) o a veces a otra anomalía puede interferir en el flujo de la sangre hacia el musculo cardiaco e impedir que este reciba suficiente sangre y oxígeno. Un suministro inadecuado de sangre al corazón (isquemia), en ocasiones, produce angina de pecho, por lo general, se manifiesta inicialmente durante un esfuerzo físico o un estrés emocional, que hacen que el corazón trabaje más y aumente sus necesidades de oxígeno. El flujo sanguíneo reducido que pasa por las arterias estrechadas no puede satisfacer ese incremento en la demanda. Si la arteria presenta suficiente estrechez (por lo general más del 70%) se puede producir angina de pecho incluso durante el reposo, cuando las necesidades del corazón reducidas al mínimo.
 No todos los pacientes con isquemia sienten la angina. La isquemia sin angina se denomina isquemia silente. Los médicos entienden por qué la isquemia es a veces, silenciosa y algunos debaten su transcendencia. Sin embargo, casi todos los expertos consideran que la isquemia es tan grave como la isquemia con angina.
Tipos de angina
 La angina nocturna es la angina de pecho que aparece por la noche, durante el sueño.
 La angina de decúbito es la angina de pecho que se manifiesta cuando la persona esta acostada (no necesariamente durante la noche) y sin ninguna razón aparente. La angina decúbito se debe a que la fuerza de la gravedad redistribuye los líquidos del organismo. Esta redistribución hace que el corazón trabaje más.
 La angina variable (variante) es provocada por un espasmo de una de las arterias coronarias grandes que se encuentran sobre la superficie del corazón. Se llama variable porque se caracteriza por un dolor durante el reposo, no durante el esfuerzo y por cambios específicos en el electrocardiograma (ECG) durante el episodio de angina.
 La angina inestable se refiere a una angina en el cual cambia el patrón de los síntomas. Puesto que las características de la angina son, por lo general, constantes en cada individuo, cualquier cambio, como un dolor más fuerte, ataques más frecuentes o ataques que se producen con menor esfuerzo físico o durante el reposo, es grave. Este cambio habitualmente refleja una evolución rápida de la cardiopatía coronaria con aumento del estrechamiento de una arteria coronaria debido a la ruptura de un ateroma o a la formación de un coagulo. El riesgo de sufrir un ataque cardiaco es elevado. La angina inestable es una urgencia médica.
Causas
 Por lo general la angina es el resultado de una Cardiopatía coronaria.
 Un estrechamiento súbito y transitorio de una arteria (espasmo arterial) puede producir la angina por un descenso brusco del aporte de la sangre y, por consiguiente, de oxígeno. La anemia grave también puede producir angina de pecho. En la anemia, el número de glóbulos rojos -que contiene la hemoglobina, la molécula que transporta oxigeno- o la concentración de hemoglobina en estas células se encuentra por debajo de los valores normales. Como consecuencia, se produce una disminución en el aporte de oxígeno al musculo cardiaco. 
 El síndrome X es una forma de angina que no se produce por un espasmo ni por obstrucción clara de las arterias coronarias grandes. Por lo menos algunas personas, la causa puede ser un estrechamiento temporal de las arterias coronarias más pequeñas. Las razones del estrechamiento temporal aún se desconocen, pero pueden estar relacionadas con un desequilibrio químico en el corazón o con anomalías en el funcionamiento de las arterias pequeñas (arteriolas). Este síndrome, algunas veces, se denomina síndrome X cardiaco para diferenciarlo de otros trastornos también denominado síndrome X metabólico o síndrome de resistencia a la insulina. 
 Entre las causas excepcionales de angina se incluye la hipertensión arterial grave, el estrechamiento de la válvula aórtica (estenosis aórtica), un escape o insuficiencia aortica (regurgitación aórtica) y un engrosamiento de las paredes de los ventrículos (miocardiopatía hipertrófica), especialmente el engrosamiento de la pared que separa los ventrículos (miocardiopatías obstructiva hipertrófica). Estas enfermedades incrementan la cantidad de trabajo del corazón, y en consecuencia, aumenta la cantidad de oxigeno que necesita el músculo cardíaco. Cuando la necesidad de oxigeno supera el suministro, se produce la angina. Las anomalías de la válvula aortica pueden disminuir el flujo sanguíneo que pasa por arterias coronarias, ya que los orificios de estas arterias están localizados cerca de la válvula. 
Síntomas
 Con mucha frecuencia, la persona siente angina como una presión o un dolor detrás del esternón. El dolor también se puede manifestar en cualquiera de los dos hombros o descender hacia la cara interna de los brazos, en la espalda y en la garganta, la mandíbula o los dientes. Muchas personas describen la sensación como malestar o pesadez más como dolor.
 En las personas mayores, los síntomas pueden ser diferentes y, por lo tanto, producen errores en el diagnostico con más facilidad. Por ejemplo, es menos probable que el dolor se manifieste detrás el esternón. El dolor puede aparecer en la espalda y en los hombros y puede ser atribuido erróneamente a una artritis. El dolor puede aparecer en la zona del estómago, sobre todo, después de las comidas (porque se necesita sangre adicional para favorecer la digestión). Este dolor puede catalogarse como indigestión y atribuirse a una úlcera en el estómago. Además, las personas mayores con alteración del estado de conciencia o demencia pueden tener dificultades para manifestar que sienten dolor. 
 Los síntomas también pueden ser diferentes en las mujeres. Las mujeres tienen mayor probabilidad de presentar formas excepcionales de malestar en el pecho. 
 De forma característica, la angina de pecho se desencadena durante un esfuerzo físico, dura sólo unos minutos y se atenúa con el reposo. Algunas personas presentan de forma predecible una angina al efectuar un grado específico de esfuerzo. En otras personas, los episodios aparecen de manera impredecible. Con frecuencia, la angina es peor cuando el esfuerzo se hace después de comer. Por lo general, empeora con el frio. El estrés emocional también puede producir o empeorar la angina. En ocasiones, la angina puede aparecer al sentir una emoción fuerte estando en reposo o al tener una pesadilla durante el sueño.
Diagnóstico
 El médico diagnostica la angina basándose principalmente en la descripción de los síntomas que hace el paciente. Es posible que una exploración física y un electrocardiograma (ECG) no ayuden a detectar ninguna anomalía entre dos ataques de angina e, incluso, durante los ataques, ni siquiera en las personas con una enfermedad coronaria extensa. Durante una crisis, la frecuencia cardíaca puede aumentar ligeramente, la presión arterial puede elevarse y el medico puede escuchar con el fonendoscopio un cambio en los latidos del corazón. En el ECG pueden detectarse cambios en la actividad eléctrica del corazón.Cuando los síntomas se presentan de forma característica, generalmente, los médicos no tienen dificultad en establecer un diagnóstico. El tipo de dolor, su localización y su relación con el esfuerzo, las comidas, el clima y otros factores ayudan a los médicos a determinar el diagnostico. La presencia de factores de riesgo de cardiopatía coronaria también es útil para establecer el diagnóstico. Si una persona experimenta dolor en el pecho durante la exploración, el medico puede colocarle una dosis de nitroglicerina (un fármaco que dilata los vasos sanguíneos) debajo de la lengua para hacer una prueba; si el dolor es debido a angina de pecho, el alivio debe producirse en menos de tres minutos. 
 Los siguientes procedimientos pueden ser útiles para evaluar el aporte inadecuado de sangre (isquemia) hacia el musculo cardiaco y determinar si existe una cardiopatía coronaria y su grado de extensión. 
 En la prueba de esfuerzo, el paciente camina sobre una cinta rodante o pedalea en una bicicleta estática mientras es controlado por medio del ECG. Este procedimiento puede ayudar a los médicos a determinar si es necesario realizar una angiografía coronaria o una cirugía de derivación de las arterias coronarias. Si la persona no puede hacer ejercicio, la prueba se realiza después de inyectar un medicamento que hace que el corazón trabaje más. 
 En una gammagrafía cardíaca de perfusión, se inyecta por vía intravenosa una cantidad mínima de una sustancia radiactiva. La gammagrafía cardíaca puede identificar la localización y la extensión de la isquemia, y también registrar la cantidad de sangre que llega al musculo cardiaco. Este procedimiento se puede combinar con pruebas de esfuerzo. 
 La ecocardiografía, utiliza ondas de ultrasonido para producir imágenes del corazón (ecocardiogramas). Este procedimiento muestra el tamaño del corazón, los movimientos del musculo cardiaco, el flujo de sangre por las válvulas cardiacas y el funcionamiento de éstas. Se obtienen ecocardiogramas durante el reposo y durante el ejercicio. Cuando existe isquemia, el movimiento de bombeo del ventrículo izquierdo es anormal. 
 En la angiografía coronaria, se hacen radiografías de las arterias después de inyectar una sustancia radiopaca. La angiografía coronaria, el procedimiento más preciso para diagnosticar la cardiopatía coronaria, se debe realizar cuando el diagnostico no es seguro. La angiografía coronaria se utiliza con frecuencia para ayudar a determinar si es pertinente practicar una cirugía de derivación de las arterias coronarias (bypass) o una angioplastia. La angiografía también permite detectar el espasmo de una arteria. Si no aparece un espasmo, durante la angiografía se puede utilizar un medicamento que se lo reproduzca. 
 En un número reducido de personas con síntomas típicos de angina y resultados anormales en la prueba de esfuerzo, la angiografía coronaria no confirma la presencia de una cardiopatía coronaria. Algunas de estas personas padecen el síndrome X, pero en la mayoría de los casos los síntomas no se originan en el corazón. 
 La monitorización ECG continua con un monitor Holter permite detectar anomalías que indican una isquemia silente o sintomática o una angina variable (que aparece característicamente durante el reposo).
Pronóstico
 Los factores clave que pueden empeorar el pronóstico en las personas con angina comprenden la edad avanzada, una cardiopatía coronaria extensa, la diabetes, la presencia de otros factores de riesgo (especialmente, el hábito de fumar), un dolor intenso y, lo más importante, la disminución de la capacidad de bombeo del Corazón (función ventricular). Por ejemplo, cuantas más arterias coronarias estén afectadas o cuanto más extensa sea su obstrucción, más desfavorable será su pronóstico. El pronóstico es sorprendentemente bueno en las personas con una angina estable y capacidad normal de bombeo. Una menor capacidad de bombeo empeora el pronóstico de forma substancial. El pronóstico en las personas con síndrome X cardiaco no es diferente del de las personas que no sufren de cardiopatía coronaria.
 La tasa anual de mortalidad en las personas angina de pecho que no tienen otros factores riesgo es de aproximadamente un 1,4%. El índice es más alto en las personas con factores de riesgo como la hipertensión arterial, resultados anormales del electrocardiograma o un ataque cardiaco previo.
Tratamiento
No farmacológico 
 El tratamiento se inicia intentando retrasar el avance de la enfermedad coronaria o revertirla tratando los factores de riesgo. Los factores de riesgo, como la hipertensión arterial y los niveles de colesterol elevados, se deben tratar rápidamente. Es fundamental dejar de fumar. Se recomienda una dieta variada, baja en grasas y hacer ejercicio (para la mayoría de las personas). También es recomendable bajar de peso, si es necesario.
 El tratamiento de la angina de pecho depende, en parte, de la estabilidad y de la gravedad de los síntomas. Cuando los síntomas son estables y, además, de gravedad leve a moderada, el tratamiento más eficaz puede ser la modificación de los factores de riesgo y la administración de ciertos fármacos. Cuando lo síntomas empeoran rápidamente, por lo general, se precisa una hospitalización inmediata. Si el tratamiento farmacológico y los cambios en los hábitos, incluido un cambio en la dieta, con el fin de modificar los factores de riesgo no producen mejoría importante de los síntomas, se puede recurrir a una angiografía para determinar si es necesario y si es factible-, practicar una cirugía de derivación de las arterias coronarias o una angioplastia. Sin embargo, las técnicas quirúrgicas solo son medidas mecánicas para corregir el problema inmediato; con ellas no se cura la enfermedad subyacente. Para mejorar el pronóstico de una forma global, los pacientes también deben modificar los factores de riesgo. Por ejemplo, al disminuir los niveles de colesterol LDL tanto como sea posible, empleando fármacos, se puede atenuar la angina de una forma tan eficaz como con la angioplastia, en un periodo de seis meses como mínimo.
Tratamiento farmacológico.
 Los betabloqueantes presentan interacciones con las hormonas adrenalina y noradrenalina sobre el corazón y otros órganos. Estas hormonas estimulan el corazón para que su latido sea más rápido y enérgico y originan la constricción de la mayoría de las arteriolas (con lo cual se produce un aumento de la presión arterial). De este modo los betabloqueantes disminuyen la frecuencia cardiaca y la presión arterial durante el reposo. 
Durante el ejercicio, limitan el incremento de la frecuencia cardiaca y la presión arterial y, en consecuencia, disminuyen la demanda de oxígeno. Los betabloqueantes disminuyen el riesgo de un ataque cardiaco y de muerte súbita, y mejoran los resultados a largo plazo en las personas con enfermedad coronaria.
 Los nitratos, como la nitroglicerina, dilatan los vasos sanguíneos. Se pueden administrar nitratos de acción corta o de acción prolongada. La nitroglicerina, un nitrato de acción corta, por lo general, alivia un episodio de angina en 1-3 minutos; los efectos duran 30 minutos. La nitroglicerina se administra habitualmente en comprimidos que se colocan debajo de la lengua (administración sublingual) o en forma de aerosol, que se inhala por la boca. Como alternativa, se puede colocar el comprimido cerca de la encía. Las personas con angina estable crónica deben llevar siempre consigo comprimidos de nitroglicerina o nitroglicerina en aerosol. También es útil tomar un comprimido antes de alcanzar un nivel de esfuerzo que se sabe que puede desencadenar una angina.)
 Los nitratos de acción prolongada (como el isosorbide se administran por vía oral de 1 a 4 veces al día. También son efectivos en forma de parches dérmicos o crema, mediante los cuales el medicamento es absorbido por la piel durante varias horas. 
 Los nitratos de acción prolongada tomados de forma regular pueden perder pronto su capacidad de aliviar los síntomas. La mayoríade los expertos recomiendan que las personas no tomen el medicamento durante un periodo de 8 a 12 horas cada día, generalmente por la noche, a menos que se produzca una crisis de angina. Esto ayuda a mantener la eficacia del medicamento a largo plazo. A diferencia de los betabloqueantes, los nitratos no disminuyen el riesgo de un ataque cardiaco o de muerte súbita, pero pueden aliviar considerablemente los síntomas en las personas con una cardiopatía coronaria.
 Los bloqueantes de los canales del calcio previenen el estrechamiento de los vasos sanguíneos (constricción) y pueden evitar el espasmo de las arterias coronarias. Estos fármacos también son eficaces en el tratamiento de la angina variable. Todos los bloqueantes de los canales del calcio disminuyen la presión arterial. Algunos de estos medicamentos, como el verapamilo y el diltiazem, también pueden disminuir el ritmo cardiaco. Este efecto puede ser útil para muchas personas, especialmente para aquellas que no pueden tomar betabloqueantes.
 Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, como el ramipril, se administran con frecuencia a las personas con una cardiopatía coronaria, incluida la angina de pecho. Estos fármacos pueden reducir el riesgo de ataque cardiaco y muerte a causa de una cardiopatía coronaria.
 Los fármacos antiplaquetarios, como la aspirina, la ticlopidina y el clopidogrel, modifican las plaquetas a fin de que estas no puedan agruparse sobre las paredes de los vasos sanguíneos. Las plaquetas, que circulan por la sangre, originan la formación de coágulos (trombosis) cuando un vaso sanguíneo está lesionado. Sin embargo, cuando las plaquetas se acumulan sobre los ateromas en las paredes de una arteria, el coágulo que se forma puede estrechar u obstruir la arteria y causar un ataque cardiaco. La aspirina modifica las plaquetas de una manera irreversible y, en consecuencia, disminuye el riesgo de muerte por enfermedad coronaria. Se recomienda a la mayoría de las personas con cardiopatía coronaria que tomen diariamente un comprimido de aspirina para adulto con el propósito de disminuir el riesgo de un ataque cardiaco. Las personas alérgicas a la aspirina pueden tomar ticlopidina o clopidogrel en su lugar. A las personas con angina de pecho se les administran medicamentos antiplaquetarios a no ser que existan una razón para no hacerlo; ejemplo, no se administran a personas con trastornos de la coagulación. 
Angioplastia coronaria.
 Generalmente, se prefiere la angioplastia (también denominada angioplastia coronaria transluminal percutánea, ACTP) a la cirugía de revascularización coronaria (bypass), es un procedimiento no quirúrgico que se utiliza para tratar el estrechamiento de las arterias coronarias del corazón que se encuentra en la enfermedad de las arterias coronarias.
Mecanismos fundamentales de la acción antianginosa de los fármacos
Los fármacos antianginosos carecen de actividad antiálgica propiamente dicha, pero suprimen el dolor anginoso ya establecido y previenen la aparición de las crisis anginosas porque restablecen el equilibrio entre la demanda y la oferta de oxígeno en el miocardio. Ello es posible gracias a la capacidad de estos fármacos de modificar alguno o varios de los factores que controlan dicho equilibrio. La demanda de oxígeno miocárdica es directamente proporcional a la frecuencia cardíaca, la contractilidad del miocardio y la tensión de la pared ventricular durante la sístole. A su vez, los valores de estas variables dependen de factores neurohumorales (principalmente, el tono simpático cardíaco) y de la cuantía del retorno venoso y de la presión arterial. Por lo tanto, los fármacos que reduzcan los valores de frecuencia y contractilidad cardíacas, el retorno venoso y la presión arterial podrán disminuir la demanda de oxígeno por el miocardio y ejercer un efecto antianginoso.
Clasificación de los Fármacos antianginosos
	Betabloqueantes
	Acebutolol
Atenolol
Bisoprolol
Carvedilol
Metoprolol
Nadolol
Propanolol
	Nitratos
	Dinitrato de isosorbide
Monohidrato de isosorbide
Nitroglicerina
	Bloqueantes de los canales del calcio
	Amlodipino
Diltiazem
Felodipino
Nicardipino
Nifedipino
Verapamilo
	Anticoagulantes
	Enoxaparina
Heparina
Warfarina
	Fármacos antiplaquetarios
	Aspirina 
Clopidogrel
	Opiáceos
	Morfina
	Farmacos trombolíticos
	Anistreplasa
Alteplasa
Estreptocinasa
Betabloqueantes
Son antagonistas eficaces para disminuir la intensidad y la frecuencia de ataques de angina de esfuerzo y mejorar la supervivencia en individuos que han tenido un MI.
Estos fármacos actúan en los receptores beta-adrenérgicos fundamentalmente en el corazón (cardioselectivos) ya que predominan los receptores beta-1, que tienen efectos en el ritmo cardíaco. En los vasos sanguíneos predominan los beta-2 que tienen efecto vasodilatador, en los bronquios los beta-2 con efecto broncodilatador, también existen beta-3 que se encuentran en las células adiposas y no tienen efectos estos fármacos. 
Mecanismo de acción
Los efectos cardíacos están determinados en el antagonismo competitivo, bloqueando los adrenoceptores Beta-1, la acción antiangiosa sería resultante de su capacidad para disminuir las MVO2 (consumo de oxigeno del miocardio), pues los betabloqueadores reducen la frecuencia y la contractilidad cardíaca, particularmente durante el aumento de la presión arterial y el ejercicio físico. Además, podrían aumentar el flujo coronario subendocárdico, ya que disminuye la fuerza contráctil que comprime los vasos coronarios durante la sístole y la frecuencia cardíaca, aumentando la duración de la diástole (tiempo de perfusión coronaria efectiva). También inhiben: 
1. Lipólisis producida por las catecolaminas y captación de ácidos grasos por el miocardio que aumenta el consumo de energía (ATP), disminuyendo la contractibilidad y ejerce una acción sobre el sarcolema que evita la aparición de arritmias cardiacas.
2. Apoptosis cardíaca mediada a través de la estimulación de los receptores B-adrenérgicos 
3. La agregación plaquetaria. Finalmente, presentan propiedades antihipertensivas, antiarrítmicas y ansiolíticas de los betabloqueadores también son beneficiosas en el paciente anginoso. 
Farmacocinética
Depende de su solubilidad: Liposolubles o hidrosolubles. Los betabloqueadores muy liposolubles se caracterizan por ser fácilmente absorbidos en el tracto gastrointestinal, de lenta metabolización hepática, gran capacidad de ligarse a las proteínas plasmáticas y de amplia distribución en el organismo: asimismo tienen una vida media plasmática corta. A su vez los betabloqueadores hidrosolubles se caracterizan por: poca absorción en el tracto digestivo, escasa o nula metabolización hepática (bajo efecto de primer paso hepático), mayor eliminación renal, baja capacidad de ligarse a las proteínas plasmáticas, volumen de distribución bajo y vidas medias plasmáticas largas. Esta clase de fármacos tienen la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica que repercutirán sobre algunos efectos terapéuticos y tóxicos.
Indicaciones terapéuticas
Son eficaces en el tratamiento preventivo a largo plazo de la angina de esfuerzo y muchos autores los consideran los agentes de elección para esta indicación, especialmente si el paciente ha sufrido un infarto de miocardio con anterioridad o si presenta una angina de esfuerzo grave (grados III o IV). Las dosis deben individualizarse y varían según el preparado y las características de cada paciente. La administración repetida de estos fármacos no genera tolerancia a su efecto antianginoso.
Los bloqueantes B-adrenérgicos se emplean como una terapia de primera línea en el tratamiento de la angina inestable. Cualquier fármaco por vía oral es útil en pacientes con riesgo bajo o medio; en los pacientes de alto riesgo pueden emplearse propranolol, metoprolol o atenolol por vía intravenosa.
La asociación de B-bloqueantes y nitratos ejerce un efecto antianginoso sinérgico y se emplea con frecuencia en pacientes con angina de esfuerzo crónicas. Esta asociación es muy útil,pues los B-bloqueantes contrarrestan la taquicardia y el aumento de la contractilidad cardíaca que a veces producen los nitratos, mientras que éstos antagonizan el aumento del volumen ventricular telediastólico, del tiempo sistólico de eyección y de la resistencia vascular coronaria ocasionada por los B-bloqueantes.
Posología y características del fármaco 
	Fármaco 
(vía oral)
	Dosis
	Biodisponibilidad
	Paso BHE
	Semivida de eliminación
	Cardioselectividad
	Acebutolol
	200-300 mg/12 h
	37 – 50
	+/-
	8 (oral)
	+
	Atenolol
	50-100 mg/24 h
	50 – 60
	Escaso
	6 – 9 (oral)
	+
	Bisoprolol
	5-20 mg/24 h
	90
	+/-
	10 (oral)
	+
	Carvedilol
	12,5 mg 2 días
25 a 50mg por día
	25
	¿?
	7 (oral)
	0
	Metoprolol
	50-100 mg/8-12 h
	40 – 50
	+/-
	3 – 4 (oral)
	+
	Nadolol
	40-80 mg/24 h
	33
	-
	14 – 24 (oral)
	0
	Propanolol
	40-60 mg/6-8 h
	≈ 30
	+
	3,5 – 6 (oral)
	0
Interacciones
Los beta-bloqueantes potencian los efectos antihipertensivos de otros fármacos como los vasodilatadores, calcioantagonistas, diuréticos o alfabloqueantes. Su asociación con fármacos inductores del metabolismo hepático (citocromo P-450) disminuyen las concentraciones plasmáticas de los beta-bloqueantes, mientras que inhibidores del metabolismo hepático como la cimetidina, cloranfenicol y ketoconazol pueden incrementar sus concentraciones plasmáticas.
Contraindicaciones
Los betabloqueantes están contraindicados en la angina de reposo, en pacientes con asma, hipotensión arterial sintomática (PA sistólica <90mmHg), bradicardia (<55 LPM), bloqueo auriculoventricular avanzado o con insuficiencia cardiaca descompensada. Contraindicaciones con EPOC sin broncoespasmos, diabetes, y vasculopatías periféricas. 
Reacciones adversas
Con dosis bajas ya se pueden apreciar las consecuencias del bloqueo B1-adrenérgico, en forma de bradicardia, bloqueos de conducción e insuficiencia cardíaca; la sensibilidad de estos efectos y el grado de insuficiencia serán tanto mayores cuanto mayor sea la contribución del tono simpático a la normalidad de la función cardíaca.
La supresión brusca del tratamiento con betabloqueantes puedes producir un síndrome de retirada caracterizado por angina, arritmia e incluso infarto, por tal motivo debe realizarse de forma gradual.
Nitratos
Son ésteres del ácido nitroso con polialcoholes utilizados en el tratamiento de la cardiopatía isquémica En la actualidad se utilizan tres nitratos: trinitrato de glicerina o nitroglicerina, dinitrato de isosorbida y 5-mononitrato de isosorbida.
Mecanismos de acción
En condiciones fisiológicas, el endotelio libera óxido nítrico (NO), que difunde a las células musculares lisas coronarias, donde ejerce un efecto vasodilatador. En pacientes con arteriosclerosis coronaria, el endotelio ha sido destruido o es disfuncional y la expresión de la NO-sintasa endotelial disminuye. En estas condiciones, los nitratos actúan como donadores de NO produciendo vasodilatación sistémica y coronaria, por lo que se los denomina también nitrovasodílatadores.
Los nitratos (R- ON0 2) producen una relajación directa de la musculatura lisa, pero no modifican la contractilidad cardíaca. En la célula muscular lisa vascular, los nitratos liberan NO, que estimula la actividad de la guanililciclasa soluble e incrementa la concentración celular de GMPc. El GMPc activa la proteincinasa G, que disminuye la concentración de calcio intracelular (Ca2+) y produce una respuesta vasodilatadora:
· Estimula la ATPasa dependiente de Ca2+ de la membrana celular y aumenta el flujo de salida de Ca2+ de la célula.
· Aumenta la recaptación del Ca2+ en el retículo endoplásmico. 
· Inhibe la formación de inositol-1,4 ,5-crifosfato y la liberación del Ca2+ intravascular almacenado en el retículo endoplásmico.
· Activa la fosfatasa que desfosforila la cadena ligera de la miosina.
Farmacocinetica
Trinitato de glicerilo (nitroglicerina)
Este producto se absorbe fácilmente por la mucosa sublingual, el tubo gastrointestinal y la piel, pero es sometido a un aclaramiento muy rápido, por lo que su semivida de eliminación es de 2-3 min. El rápido aclaramiento se debe a un intenso metabolismo hepático por la glutatión- nitrato-reductasa y a una elevada acumulación del fármaco en el tejido vascular, donde también se metaboliza.
Los metabolitos resultantes son mucho menos activos que el producto original. Estos metabolitos posteriormente se convierten en mononitratos que se eliminan por vía renal.
Dinitrato de isosorbida
Este producto también se absorbe fácilmente tras administración sublingual, oral y cutánea, pero su biodisponibilidad por estas vías no es total, pues sufre una gran metabolización hepática y vascular. Tanto sus niveles plasmáticos como la duración de sus efectos muestran una notable variabilidad interindividual. La semivida de eliminación plasmática es más prolongada que la de la nitroglicerina y parece aumentar tras la administración repetida, aunque en este caso la intensidad de los efectos puede disminuir por desarrollarse tolerancia. Como consecuencia de su metabolización se generan dos metabolitos activos, 2 y 5-mononitrato de isosorbida, los cuales se eliminan más lentamente y, al parecer, son responsables en parte de la actividad del producto original.
Mononitrato de isosorbida
A diferencia de los restantes nitratos presenta una biodisponibilidad oral cercana al 100 % y la variabilidad interindividual de sus parámetros farmacocinéticos es pequeña. Se metaboliza en el hígado mediante reacciones de desnitración y glucuronoconjugación, siendo los metabolitos resultantes totalmente inactivos. El 95 % de la dosis se excreta por vía renal en forma de metabolitos. La semivida de eliminación plasmática es de 4-5 horas.
Efectos farmacológicos 
· Efectos hemodinámicos: Los nitratos producen una vasodilatación preferentemente venosa y coronaria y, en concentraciones 10-50 veces mayo res, producen vasodilatación arterial. Esta selectividad venosa se atribuye a que se acumulan y se transforman en NO más en las venas que en las arterias.La vasodilatación venosa disminuye el retorno venoso, la presión capilar pulmonar, la presión y el volumen telediastólicos del ventrículo izquierdo (precarga) y el volumen minuto cardíaco. La reducción de la precarga disminuye la tensión de la pared cardíaca y las MV02+ Con estas dosis la presión arterial apenas se modifica. En dosis altas los nitratos producen vasodilatación arterial, disminuyendo las resistencias vasculares periféricas (poscarga) y las MV02+. Esta vasodilatación arterial aumenta el volumen minuto, contrarrestando la reducción producida por su acción venoditatadora. El efecto final sobre el volumen minuto depende de la presión telediastólica del ventrículo izquierdo; cuando la presión telediastólica es alta, los nitratos pueden aumentar el volumen minuto, mientras que cuando es normal no modifican este parámetro o lo disminuyen. 
· Efectos sobre la circulación coronaria: los nitratos mejoran la perfusión subendocárdica porque producen: o Una vasodilatación directa de las arterias coronarias, que es mayor en las arterias coronarias de menor calibre y en las que se rellenan de forma retrógrada a través de colaterales. Esta vasodilatación ocurre con concentraciones que no modifican la presión arterial o la frecuencia cardíaca. Los nitratos pueden mejorar la reserva coronaria al aumentar el aporte de NO. o Un efecto vasodilatador indirecto, ya que su acción venodilatadora disminuye la presión y el volumen telediastólicos ventriculares y, por consiguiente, la compresión mecánica de los vasos coronarios subendocárdicos durante la diástole. Ambas acciones facilitan la redistribución del flujo coronario desde las zonas epicárdicas hacia las endocárdicas potencialmente isquémicas, incrementando el cociente flujo endocárdico/flujo epicárdico. o Una reducción del tono vascular coronario, que suprime las áreas de vasoespasmo; ésta es la base de la utilización de nitratos en la angina de reposo. 
· Otros efectos farmacológicos: Los nitratos producen vasodilatación cutánea (cara,cuello y región clavicular), pulmonar esplácnica. En el sistema nervioso central provocan vasodilatación arterial meníngea e incrementan la presión intracraneal y la presión del líquido cefalorraquídeo, lo que explica las cefaleas frontales que producen. Además, relajan la musculatura lisa (bronquial, gastroinestinal, biliar o genitourinaria), suprimiendo cuadros de dolor precordial asociados a espasmo esofágico o biliar que pueden conducir a un diagnóstico erróneo de angina de pecho.
Reacciones adversas
Las principales reacciones adversas son vasculares, cutáneas y digestivas.
· Reacciones vasculares: al comienzo del tratamiento aparecen sofocos, enrojecimiento cutáneo y cefaleas pulsátiles que desaparecen o disminuyen en intensidad al cabo de 1-2 semanas y responden bien a antitérmicos-analgésicos (aspirina). Por su acción venodilatadora pueden reducir el retorno venoso y producir mareos, sudor frío e hipotensión ortostática, un cuadro que puede diagnosticarse erróneamente de síncope; para evitarlo se recomienda administrar los nitratos cuando el paciente está sentado e impedir que se incorpore rápidamente. La administración de altas dosis de nitratos por vía intravenosa puede producir vasodilatación e hipotensión arterial intensas, que reducen la presión de perfusión coronaria y aumentan por vía refleja la frecuencia cardíaca y las MV0 2; estos efectos contrarrestan sus acciones antianginosas y empeoran la cardiopatía isquémica.
· Reacciones cutáneas: erupciones o dermatitis exfoliativa aparecen con las formulaciones tópicas (gel, parches) y pueden evitarse cambiando el punto de aplicación del fármaco. 
· Reacciones digestivas: consisten en náuseas, vómitos y dolor abdominal. Tras tratamientos prolongados, la supresión brusca de los nitratos puede producir un síndrome de retirada, caracterizado por vasoconstricción, hipertensión arterial, angina, vasoespasmo arterial coronario o incluso infarto de miocardio. Por ello, el tratamiento debe suprimirse de forma gradual. Los nitratos están contraindicados en pacientes con hipotensión arterial o shock, hipovolernia, infarto agudo de miocardio con baja presión de llenado ventricular o miocardiopatía hipertrófica obstructiva y en el primer trimestre de embarazo. Deben administrarse con precaución en pacientes con anemia grave, hipotiroidismo, hipertensión intracraneal (la vasodilatación arterial cerebral eleva la presión intracraneal), estenosis aórtica o mitral, pericarditis constrictiva o insuficiencia cardíaca diastólica, en la que es necesaria una presión telediastólica elevada para mantener un volumen minuto cardíaco adecuado. La nitroglicerina intravenosa está contraindicada en pacientes con miocardiopatía restrictiva, pericarditis constrictiva o taponamiento cardíaco.
Tolerancia
La administración repetida de nitratos reduce la intensidad y duración de sus efectos (tolerancia). La tolerancia a los nitratos cursa con un aumento de sus niveles plasmáticos, lo que indica que no se debe a una menor absorción o a un aumento de su biotransformación y/o excreción. La tolerancia se ha atribuido a: 
· La activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona y del tono simpático secundaria a la reducción del retorno venoso y de la presión arterial, que contrarrestaría su acción vasodilatadora, produciendo un cuadro de seudorresitencia. 
Bloqueantes de los canales de calcio
Los antagonistas del calcio son un grupo heterogéneo de fármacos que inhiben de forma selectiva el flujo de entrada de Ca2+ a través de los calanes de tipo L de las membranas de las células excitables.
Farmacodinamia
Los bloqueadores de los canales de Ca2+ producen sus efectos uniéndose a la subunidad α1 de los canales de Ca2+ regulados por el voltaje de tipo L y reduciendo el flujo de Ca2+ a través del canal.
La acción antianginosa está directamente relacionada con su capacidad para bloquear la entrada de calcio (a través de los canales de calcio dependientes del voltaje) a las células cardíacas y las de la musculatura lisa vascular coronaria y sistémica. Ejercen una acción vasodilatadora que afecta en mayor medida las arterias que las venas, por lo que no aumentan la capacitancia venosa ni reducen el retorno cardíaco. En cambio, producen una vasodilatación arterial coronaria, en particular si existe un vasoespasmo espontáneo o desencadenado por diversos factores, y favorecen la redistribución del flujo hacia las zonas isquémicas. Todos estos efectos permiten un mayor aporte de oxígeno al miocardio. Asimismo, los antagonistas del calcio producen, en mayor o menor grado, dependiendo del fármaco considerado, una vasodilatación de arterias y arteriolas periféricas (lo que reduce la poscarga) y una reducción de la frecuencia y, en menor medida, de la contractilidad cardíacas (lo que disminuye el trabajo cardíaco y aumenta el tiempo de perfusión coronaria). La reducción de la poscarga y del trabajo cardíaco disminuye la demanda de oxígeno por el miocardio.
Farmacocinetica
La absorcion de los agentes de la categoria que exponemos es casi completa después de ser ingeridos, pero disminuye su biodisponibilidad, en algunos casos en grado sumo, por el metabolismo de primer paso por el higado. Los efectos de los farmacos en cuestión se manifiestan en termino de 30 a 60 minutos de una dosis ingerida, con excepcion de amlodipina, isradipina y felodipina de accion mas larga y de absorcion lenta. Las formas de liberacion sostenida de los antagonistas del calcio se utilizan en humanos para disminuir el número de dosis diarias necesarias para conservar los niveles terapeuticos y en el caso de nifedipina, las formas de liberacion sostenida del medicamento al parecer mitigan la taquicardia refleja que a veces se observa despues de la administracion oral. La administracion intravenosa del diltiazem o del verapamilo ocasiona una respuesta terapeutica rapida.
Propiedades farmacológicas
· Acción farmacológica en el tejido vascular: los bloqueadores de los canales de Ca2+ inhiben los canales de Ca2+ dependientes del voltaje en el músculo liso vascular y disminuyen la entrada de Ca2+. Todos los antagonistas del canal de Ca2+ relajan el músculo liso arterial y con ello disminuyen la resistencia arterial, la presión arterial y la poscarga cardiaca.
· Acción farmacológica en las células cardíacas: los bloqueadores de los canales de Ca2+ reducen el tamaño del pico de la corriente transitoria de Ca2+ y, por tanto, producen un efecto inotrópico negativo. Aunque esto es cierto para todas las clases de bloqueadores de los canales de Ca2+, el mayor grado de vasodilatación periférica que se observa con las dihidropiridinas se acompaña por un aumento del tono simpático mediado por el reflejo barorreceptor, suficiente para superar el efecto inotrópico negativo. En los nodos SA y AV, la despolarización depende en Y medida del movimiento del Ca2+ a través del canal lento. El efecto de un bloqueador de los canales de Ca2+ en la conducción AV y en la frecuencia del marcapasos del nodo sinusal depende de que el agente retrase o no la recuperación del canal lento (Schwartz, 1992). 
· Acción farmacológica en efecto hemodinámico: Los antagonistas del calcio aprobados para empleo en seres humanos disminuyen la resistencia vascular coronaria y pueden hacer que aumente el flujo de sangre por tales vasos. Las dihidropiridinas son vasodilatadores más potentes in vivo e in vitro en comparación con el verapamilo, que es más potente que el diltiazem. Los efectos hemodinámicos de los agentes mencionados varían con la vía de administración y la magnitud de la disfunción del ventrículo izquierdo. 
La nifedipina por vía intravenosa incrementa el flujo sanguíneo al antebrazo, con poco efecto en la acumulación de sangre venosa, y ello denota dilatación selectiva de las arterias, que son vasos de resistencia. La disminución de la presión arterial desencadena reflejos simpáticos, y como resultado, taquicardia e inotropismo positivo. La nifedipina también ejerce efectos inotropicos negativos directos in vitro. Sin embargo, dicho fármacorelaja el musculo liso vascular, incluso en concentraciones significativamente menores que las necesarias para obtener efectos directos notables en el corazón.
Posología
	Fármaco
(vía oral)
	Dosis
	Biodisponibilidad oral %
	Semivida de eliminación (h)
	Amlodipino
	5-10 mg/24 h
	74
	39
	Diltiazem
	60-120 mg/8 h
	44
	3,7
	Felodipino
	5-10 mg/24 h
	15
	14
	Nicardipino
	20-40 mg/8 h
	18
	1,3
	Nifedipino
	10-20 mg/6-8 h
	50
	1,8
	Verapamilo
	40-120 mg/6-8 h
	Oral 22
	4
Indicaciones terapéuticas
Los antagonistas del calcio, en monoterapia o asociados a nitratos y/o bloqueantes, se utilizan en el tratamiento de la angina crónica estable o de reposo. En la angina crónica estable reducen el número y la gravedad de los episodios isquémicos, sin beneficio aparente sobre la morbimortalidad cardiovascular, y presentan la misma efectividad que los bloqueantes, pero menos reacciones adversas y contraindicaciones (no empeoran la diabetes y producen 1nenos depresión) y, a diferencia de los nitratos, no se produce tolerancia a sus efectos.
El verapamilo y el diltiazen son de elección en pacientes con angina de pecho asociada a fibrilación auricular o taquiarritmias supraventriculares. En el momento actual no se consideran de utilidad en la angina inestable y en el infarto agudo de miocardio.
Interacciones farmacológicas
Los antagonistas del calcio más cardiodepresores (verapamilo y diltiazem) potencian el efecto inotrópico negativo de b-bloqueantes, disopiramida y quinidina, así como la depresión de la conducción AV producida por b-bloqueantes y digitálicos. La asociación de b-bloqueantes cardiodepresores con antagonistas del calcio no es aconsejable, pues se incrementa el riesgo de disminución de la contractilidad miocárdica, de bradicardia, de bloqueos AV, de hipotensión, de disnea y de insuficiencia cardíaca. Esto es especialmente cierto en pacientes con una fracción de eyección inferior al 40 %. Las dihidropiridinas más vasoselectivas de tipo nisoldipino no presentarían, en principio, estos inconvenientes.
Reacciones adversas y contraindicaciones 
Durante el tratamiento aparecen reacciones adversas vasculares (sofocos, cefaleas, hipotensión, edema pretibial) que son más frecuentes con las dihidropiridinas, cardíacas (bradicardia, bloqueo auriculoventricular, depresión de la contractilidad) que son más frecuentes con verapamilo y diltiazem, y digestivas (hiperplasia gingival, estreñimiento con verapamilo). Los antagonistas del calcio están contraindicados en los pacientes que presentan hipotensión (presión arterial sistólica < 90 mmHg), shock cardiogénico, estenosis aórtica grave y miocardiopatía obstructiva. El verapamilo y el diltiazem (y en menor grado las dihidropiridinas) están contraindicados en pacientes con bradicardia, síndrome del nódulo sinusal enfermo, bloqueo auriculoventricular, insuficiencia cardíaca o disfunción ventricular previa. Las dihidropiridinas producen una intensa respuesta vasodilatadora que podría agravar la isquemia e, incluso, aumentar la mortalidad en pacientes con síndromes coronarios agudos porque la hipotensión reduce la presión de perfusión coronaria y produce taquicardia refleja (que incrementa las MV0 2 y disminuye el flujo coronario) y fenómenos de robo coronario (vasodilatación selectiva y desviación del flujo coronario al miocardio no isquémico, ya que los vasos que perfunden el miocardio isquémico se encuentran dilatados al máximo). Los antagonistas del calcio son biotransformados por el CYP3A4, por lo que deben ajustarse las dosis en pacientes tratados con inhibidores e inductores del CYP3A4. 
Referencias bibliográficas
· The Merck Manual of Medical Informtion, Second Home Edition. Edición en español. Editorial Oceano.
· Farmacología Humana. J. Flórez, J.A. Armijo, A. Mediavilla. Ed. Masson. 3ª edición. 1997. Las bases farmacológicas de la terapéutica.
· Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 12e Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC.
· Velázquez. Manual de Farmacología Básica y Clínica, 19a Ed.