5 b Hemostasis Resumen

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Hemostasis
Mecanismos que limitan la pérdida de sangre, cuando hay una lesión que afecta las
paredes vasculares. Estos son: vasoconstricción local, depósito de plaquetas y coagulación
de la sangre.
Deposición de plaquetas: inmediatamente después de que se rompe/lesiona el vaso
sanguíneo, las plaquetas se adhieren al colágeno subendotelial. La unión se produce entre
una proteína que expresa la plaqueta, la glicoproteína Ib, que interactúa con el factor von
Willebrand, expresado por las células endoteliales. Una vez que se unen, estas se activan y
liberan su contenido de gránulos, estos promueven la activación de las plaquetas vecinas y
así se va formando el tapón. Si esto no es controlado, puede ocluir totalmente al vaso, y
esto no pasa gracias a agentes antiagregantes, como la prostaciclina, óxido nítrico y
ADPasa.
Formación de coágulo: intervienen más de doce proteínas, fosfolípidos de membrana
celulares y iones Ca+2. La formación del mismo se debe a la conversión del fibrinógeno,
proteína soluble del plasma, a fibrina, polímero insoluble. Forma una red y atrapa los
elementos formes de la sangre.
Los factores que inician este proceso se encuentran en el plasma en muy bajas
concentraciones. Hay 7 factores (II,VII,IX,X,XI,XII) son zimógenos que se convierten en
proteasas por hidrólisis selectiva de una o más uniones peptídicas de sus moléculas.
Loa factores II,VII,IX y X son proteínas sintetizadas en el hígado, y poseen restos
gamma-carboxiglutamato.
Etapas de la coagulación de la sangre
Primera etapa: formación de Xa
Vía intrínseca: 3 pasos
1) Formación de XIa: comienza cuando la sangre entra en contacto con otra superficie
que no es el endotelio vascular. Los factores comprometidos en esta etapa inicial
son precalicreína, cininógeno, factor Hageman (XII) y XI. No se requiere Ca2 +. El
factor XII, cataliza la conversión de precalicreína en calicreína. Esta última activa al
factor XII, que ahora es XIIa, y esta convierte la XI en XIa. La deficiencia de XI te da
hemofilia C, no ligada al cromosoma X.
2) Formación de IXa: el factor IX (Factor Christmas), se encuentra en el plasma como
zimógeno. El IXa cataliza la hidrólisis de una unión peptídica, el resto que me queda
de la cadena activa al factor, y se obtiene IXa. Su deficiencia produce hemofilia B.
3) Formación de Xa: en la membrana de las plaquetas se forma un complejo formado
por los factores IXa, X y VIII. los residuos gama-carboxi-glutamato de los factores
IXa y X actúan como quelantes de Ca+2 y favorecen el anclaje a fosfolípidos.
Primero se une IXa y X a la membrana de las plaquetas y después se une VIII( actúa
como cofactor de IXa en la activa° del factor X). Tenasa intrínseca: IXa, X, VIII.
El gen que codifica el factor VIII esta en el cromosoma sexual X. Mutaciones en este gen
puede determinar fallas en la producción de la proteína y dar un cuadro clínico→ hemofilia A
En el complejo que forman IXa, X, VIII, fosfolípidos de plaquetas y Ca+2, el factor IXa puede
actuar sobre el factor X, convirtiéndolo en la proteasa Xa.
Vía extrínseca
Se genera rápidamente factor Xa cuando la sangre entra en contacto con tej lesionados o
se mezcla con extractos tisulares.
La activación del zimógeno X es por el complejo formado por VII, Ca+2, y factor
tisular(tromboplastina o III)
El factor tisular(TF) es una lipoproteína que su actividad se manifiesta después de la lesión
y esta presente principalmente en pulmón, cerebro y placenta.
El factor VII se activa después de la unión a la porción fosfolipídica del TF por sus residuos
ᵧ-carboxiglutamato con Ca+2 quelado. El complejo tenasa extrínseca: VIIa-factor
tisular-Ca+2 convierte el factor X en proteasa activa Xa.
Deficiencias en los pacientes:
- factores VIII o IX→ serios cuadros hemorrágicos aun cuando la vía extrínseca
funciona bien
- factores de contacto de la via intrínseca → precalicreína, cininógeno,XIII→ no
producen trastornos
- falta de factor VII→ causa de hemorragias
- hallazgo del inhibidor de endógeno del factor tisular(TFPI)
Proceso de coagulación
Se inicia cuando el daño de los vasos sanguíneos expone en la sangre el TF o III.
En el plasma existen pequeñas cantidades de VIIIa, que aislado tiene poca actividad. La
unión de VIIIa al TF forman→ el complejo tenasa extrínseca→ aumenta la eficiencia
catalítica del VIIa; se activa el factor X( importante para la formación de trombina).
LA tenasa extrínseca tmb promueve la formación de IXa, pero es limitada por la acción del
TFPI→ que se una a Xa y después a TF-VIIa para formar el complejo cuaternario→
Xa-TFPI-TF-VIIa→ sin actividad procoagulante.
A pesar de la inhibición, la cascada no se detiene por la interacción del factor IXa con
VIII→complejo tenasa intrínseca que activa al
factor X.
Segunda etapa: formación de trombina
La alfa-trombina ( factor IIa) → proteasa
generada por hidrólisis del zimógeno
protrombina(factor II).
La transformación de protrombina en
alfa-trombina se debe a la acción hidrolítica del
factor Xa potenciada por la formación de un
complejo con proacelerina (factor V) ,
fosfolípidos de membrana plaquetarias y
Ca+2→ complejo protrombinasa .El factor Xa y
la protrombina se unen a fosfolípidos gracias a
los restos ᵧ-carboxiglutamato y Ca+2.
El factor V es activado a acelerina (Va) por alfa-trombina. La presencia de Va acelera la
proteolisis de protrombina catalizada por Xa.
Tercera etapa: formación de fibrina
El fibrinógeno (factor I)
- glicoproteína compuesta por seis cadenas polipeptídicas unidas entre sí por enlaces
disulfuro
- predomina eje longitudinal, simétrica, 3 dominios globulares conectados por
segmentos fibrilares
La estabilización del fibrinógeno: los haces paralelos de la fibrina constituyen una red laxa
que no puede cumplir su papel de formar un coágulo estable si no es reforzada por enlaces
covalentes. La formación de esas uniones es catalizada por una transamidasa → factor
XIIIa o transglutaminasa→ se genera a partir del factor XIII por acción de la alfa-trombina.
La transglutaminasa
cataliza la formación
de un enlace
amídico entre restos
glutamina y lisina de
monómeros de
fibrina en hebras
adyacentes en la rx
se libera NH4 +.
Regulación de la coagulación
1- El flujo normal de la sangre de la sangre arrastra factores coagulantes activos formados
en exceso en el lugar de la lesión y posteriormente los diluye en el torrente circulatorio
2- EL hígado cumple una tarea de remoción y degradación de factores activos de la
coagulación
3- La eliminación de factores procoagulantes es promovida por la unión de alfa-trombina a
un receptor de superficie de células endoteliales→ la trombomodulina TM.
Complejo TM- a-trombina cataliza la activación de un zimógeno→ la proteína C (PC)→
dependiente de K en su forma activa APC es una serina proteasa que hidroliza→ las prot
VIIIa y Va de los complejos tenasa intrínseca y protrombinasa
La actividad hidrolítica de la APC es estimulada por proteína S que posee dominios Gla.
Doble papel de la alfa-trombina:
- cataliza la formación de fibrina
- ejerce acciones promoviendo la eliminación de factores coagulantes
4- En la plasma existen inhibidores de factores coagulantes activos.El principal es es la
antitrombina III (glicoproteína) que inactiva irreversiblemente a la trombina y a otros factores
como calicreína,IXa,Xa,XIa y XIIa.
Pacientes con deficiencia de antitrombina III→ complicaciones por trombosis y embolias.
Antitrombina III
- activada por la heparina y heparansulfato
- acción anticoagulante favoreciendo la formación de complejos entre antitrombina III
y factores coagulantes activos
Otras antiproteasas del plasma como la alfa2-macroglobulina y la alfa1-antiproteinasa
también inhiben a la trombina.
Fibrinólisis
Después del coágulo, el tapón deja de ser necesario y se procede a la disolución por
digestión de la red de fibrina.
La fibrinolisis es catalizada por plasmina que ataca uniones peptídicas en la zona de triple
hélice de los monómeros de fibrina.
La plasmina se genera a partir del precursor inactivo→ plasminógeno por acciones de
factoresintrínsecos : precalicreína,XI y XII; y extrínsecos: producido por el endotelio
vascular → activador tisular del plasminógeno.