ENFERMEDAD DE CRONH

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ENFERMEDAD DE CRONH
Es una patología inflamatoria crónica que afecta cualquier parte del tracto gastrointestinal, los más comunes son el íleon terminal y el colon, y que se va a caracterizar por síntomas que evolucionan de manera recurrente y remitente, es importante que tengamos en cuenta algo y es que se dice que los síntomas de una enfermedad remiten, cuando se alivian o tienden a desaparecer, o que un padecimiento remite cuando “libera” al paciente de sus dolencias. Por ejemplo: “Si la fiebre no remite con este fármaco, busque ayuda profesional”. Lo que quiere decir que los síntomas de esta enfermedad van a ser recurrentes, que se presentan en varias ocasiones y remitentes, que tienden a aliviarse o desaparecer.
Se caracteriza por inflamación transmural, donde la inflamación puede afectar todo el grosor de la pared intestinal, es decir, puede afectar todas las capas del intestino, la mucosa, submucosa, muscular y serosa; es una inflamación también segmentaria porque puede aparecer de manera simultánea en varios segmentos del aparato gastrointestinal, siendo normal la pared del tubo digestivo entre las zonas afectadas y asimétrica.
 
Al momento del diagnóstico, la mayoría de los pacientes presentan un compromiso intestinal inflamatorio que con el tiempo desarrolla complicaciones en la mitad de los pacientes, lo que a menudo lleva a la realización de una cirugía.
EPIDEMIOLOGÍA
La incidencia de la Enfermedad de Crohn varía de 0,1 a 16 casos por cada 100 000 personas en todo el mundo. Es más común en el mundo industrializado, particularmente en América del Norte y Europa Occidental. Sin embargo, un estudio epidemiológico realizado en 2020 reveló que en los últimos años han habido cambios respecto a la distribución geográfica en el mundo de la Enfermedad de Crohn, anteriormente Asia y Latinoamérica eran consideradas zonas de muy baja frecuencia, sin embargo, se ha evidenciado un incremento acelerado de incidencia y prevalencia en estas regiones, producto de cambios dietéticos importantes como, una mayor exposición a alimentos procesados, azúcares refinados, lácteos y menor ingesta de fibras de origen vegetal estarían asociados.
Se presenta durante dos picos etarios, en la segunda y en la quinta décadas de la vida.
El estudio también demostró predominio del sexo masculino en un 52 – 65%, aunque esta superioridad puede diferir según otras variables como la etnicidad, ya que se observa un predominio femenino en países occidentales como Estados Unidos, Canadá, y en Europa occidental.
ETIOLOGÍA
La causa de la enfermedad de Crohn realmente se desconoce, sin embargo, se sabe que la interacción de la susceptibilidad genética con factores ambientales y la microflora intestinal da como resultado una respuesta inmunitaria anormal por parte de la mucosa y el compromiso de la función de la barrera epitelial.
Genética e historia familiar: Hay muchos genes involucrados, dentro de los más resaltados son los NOD2, ATG16L1, LRRK2, IRGM, Il23R, HLA, STAT3, JAK2, and Th17. Sólo el 13·1% de la heredabilidad de la enfermedad se explica por la variación genética, destacando la importancia de los factores ambientales.
Factores ambientales: El tabaquismo es el factor ambiental mejor estudiado; se asocia con un aumento de dos veces en el riesgo de enfermedad de Crohn. La exposición a antibióticos en la infancia aumenta el riesgo de enfermedad de Crohn. Otros medicamentos potencialmente asociados con un mayor riesgo incluyen anticonceptivos orales, aspirina y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, mientras que las estatinas se han relacionado con una disminución del riesgo, especialmente en personas mayores. Una reducción en la fibra dietética y un aumento en la ingesta de grasas saturadas también se han asociado con un mayor riesgo.
Microbiota: Aproximadamente un tercio de los pacientes con enfermedad de Crohn tienen una mayor abundancia de Escherichia coli asociada a la mucosa. Estas cepas atraviesan la barrera mucosa, se adhieren e invaden las células epiteliales intestinales, y sobreviven y se replican dentro de los macrófagos, provocando la secreción de altas cantidades de TNFα. Por otro lado, tenemos a la Faecalibacterium prausnitzii, la cual es una bacteria comensal con propiedades antiinflamatorias que se reduce en la enfermedad de Crohn. Y, aunque esta alteración del microbiota se ha investigado mucho, no se ha encontrado una razón específica por la que la misma se vea afectada, debido a que la mayoría de las estrategias que manipulan el microbiota (probióticos o antibióticos) han fallado.
 FISIOPATOLOGÍA
Entonces, conociendo ya estos factores etiológicos, tenemos que ellos no van a actuar solos si no que su interacción con la respuesta inmune de la mucosa intestinal y el compromiso del epitelio, es lo que nos va a generar las alteraciones presentes para que se de la enfermedad de Crohn.
Entonces, en esta imagen vamos a tener dos estados intestinales, uno en el cual todo está bien que es el estado saludable del lado izquierdo y otro donde ya hay un daño y una inflamación de la mucosa intestinal, que es el lado derecho. Entonces, en el estado saludable, el epitelio intestinal y dímeros de IgA trabajan en conjunto para regular y separar la microflora luminal del sistema inmunitario de la mucosa. Es importante saber que este epitelio intestinal también contiene células especializadas como las células de Paneth que producen péptidos antimicrobianos y las células M que toman muestras de antígenos luminales. Las células M están en estrecho contacto con las células presentadoras de antígenos, como las células dendríticas. Cuando hay contacto con el antígeno, se produce la maduración de células dendríticas y se da la presentación del antígeno a las células T y B. Por defecto, las células dendríticas van a inducir un fenotipo tolerante en la mucosa, a menos que señales de peligro como el lipopolisacárido bacteriano induzcan el cambio a un fenotipo de inflamatorio o inmunizante. Las células dendríticas intestinales también van a imprimir linfocitos T y B para expresar las moléculas receptoras intestinales como la α4β7 y CCR9. Estos linfocitos ya dentro del tracto gastrointestinal ingresan a la circulación sistémica. Al llegar a las vénulas del endotelio intestinal alto, los linfocitos que expresan α4β7 que están impresos en el intestino interactúan con la MAdCAM (que es la molécula de adhesión celular de direccionamiento vascular de la mucosa) la cual está expresada localmente, al hacerse esta interacción, salen de la circulación para entrar en la lámina propia intestinal. La cual tiene múltiples familias de células T: Th1, Th17 y Treg. En estado estacionario, es decir, sin cambio alguno, Treg va a regular la actividad de Th1 y Th17 y previene la inflamación descontrolada. Hasta ahí, todo bien, ¿qué pasa entonces en la enfermedad de Crohn? Durante la lesión e inflamación de la mucosa, la barrera epitelial se rompe y la microflora luminal estimula una respuesta inmunitaria proinflamatoria por parte de las células dendríticas y macrófagos inflamatorios. La capacidad reguladora de Treg es superada por la actividad inflamatoria de Th1 y Th17, por lo que no se va a poder controlar esa inflamación. Además, en estado estacionario, las células linfoides innatas contribuyen a la producción de citocinas, lo que hace duradera la inflamación, y, como la lesión y el daño de la mucosa se asocian con disbiosis, puede provocar que se perpetúe la cascada inflamatoria.
CUADRO CLÍNICO
Los síntomas pueden ser heterogéneos, la presentación clínica depende de la ubicación de la enfermedad, la gravedad de la inflamación y el comportamiento de la enfermedad.
Lo que comúnmente vamos a encontrar es un paciente con dolor abdominal en el cuadrante inferior derecho, diarrea crónica y pérdida de peso.
La fatiga y la anorexia son síntomas comunes.
Si tenemos un paciente con afectación colónica, lo que es la diarrea sanguinolenta o sangrado rectal pueden ser sus principales síntomas.
Si un paciente presenta fiebre alta siempre, siempre se debesospechar de una complicación séptica.
Hasta el 50% de los pacientes presentan manifestaciones extraintestinales cutáneas, articulares u oculares que pueden preceder al diagnóstico. Algunas de estas manifestaciones, como el eritema nodoso y la artritis pauciarticular de grandes articulaciones (tipo 1), se asocian con enfermedad intestinal activa.
El tabaquismo y los antecedentes familiares de EII son factores de riesgo bien conocidos. Durante el interrogatorio debemos buscar información sobre viajes recientes, infecciones gastrointestinales y medicamentos. Ya en el examen físico se debe evaluar signos de toxicidad sistémica, desnutrición, deshidratación, anemia o malabsorción. Los pacientes pueden tener una masa sensible en el cuadrante inferior derecho, que representa asas intestinales engrosadas, mesenterio engrosado o un absceso. El examen cuidadoso de la región perianal debe ser rutinario en pacientes con enfermedad de Crohn establecida o sospechada. Las fisuras ubicadas excéntricamente, incluso si son asintomáticas, deben generar inquietudes sobre la enfermedad de Crohn.
CLASIFICACIÓN
El paciente con enfermedad de Crohn puede presentar diferentes cuadros clínicos que dependen del patrón de la enfermedad y diferentes tipos de compromisos que dependen de la zona anatómica que se está viendo comprometida.
· Según el patrón: Puede ser inflamatorio, fibroestenosante o fistulizantes.
· Según la zona anatómica: Ileocolitis, yeyunoileitis, perianal, manifestaciones extraintestinales.
GRAVEDAD DE LA ENFERMEDAD
Su gravedad va a depender de la evaluación de la enfermedad en un momento dado, y esto es muy importante al momento de elegir la terapia de inducción que se le va a brindar, evaluar la necesidad de hospitalización o la eficacia de un fármaco. Una clasificación más clínica clasifica la enfermedad en leve, moderada o grave según la respuesta al tratamiento, la presencia de desnutrición, deshidratación o toxicidad sistémica, la presencia de dolor, masa u obstrucción abdominal y el grado de pérdida de peso y anemia. La gravedad entonces tiene en cuenta varios factores, el efecto como tal de la enfermedad en el paciente, las complicaciones acumuladas y las resecciones quirúrgicas, la discapacidad que pueda producir, la carga inflamatoria que esta tenga y el curso de la enfermedad.
FACTORES PREDICTIVOS DE COMPLICACIONES
Como lo dije al principio, esta es una enfermedad que evoluciona con síntomas remitentes y recurrentes. Sin embargo, no existe una relación como tal entre los síntomas clínicos y la actividad de la enfermedad en las mucosas, por lo que muchas de las estrategias convencionales no han logrado alterar el curso de la enfermedad. Gracias a la existencia de una inflamación subclínica persistente durante la remisión clínica, se pueden crear complicaciones como estenosis, fístulas y abscesos, y la existencia de un daño intestinal progresivo, que puede llevar posteriormente a cirugía y afectar significativamente la calidad de vida del paciente. El daño intestinal (estenosis, fístula o absceso) está presente en una quinta parte de los pacientes en el momento del diagnóstico. La incidencia anual de ingresos hospitalarios ronda el 20%, y en los 10 años siguientes al diagnóstico la mitad de los pacientes requerirán cirugía. Un tercio necesitará múltiples cirugías y alrededor del 14 % de las personas con enfermedad grave, especialmente con afectación rectal concomitante, requerirán una estoma permanente.
ILEOCOLITIS: Es el compromiso del íleon y el colon. El paciente va a llegar con dolor en cuadrante inferior derecho donde encontramos la válvula ileocecal. Por lo general puede haber un proceso de estenosis que genera el dolor tipo cólico e incluso al examen físico se podría llegar a palpar una masa en esta misma zona. Además de diarrea, cólico, puede haber episodios de febrícula y, además, se puede dar una pérdida de peso de entre el 10 – 20 %.
YEYUNOILEITIS: Cuando el compromiso es sobre el final del intestino delgado. Aquí vamos a tener pacientes que van a presentar no solamente diarrea crónica, si no que ésta va a estar acompañada de malabsorción y esteatorrea, ya que recordemos que en esta zona es donde se da mayormente esa absorción de nutrientes. El paciente estará desnutrido, puede haber hipoalbuminemia, un descenso en los electrolitos principalmente calcio y magnesio, nefrolitiasis asociadas a esa alteración de la absorción del calcio, anemias crónicas. Es importante saber que no siempre la diarrea va a ser con sangre, pero no quiere decir que no sea importante indagar porque puede haber una enfermedad inflamatoria del intestino delgado.
ENFERMEDAD PERIANAL: Se puede presentar hasta en el 30% de los pacientes con enfermedad de Crohn. El paciente va a presentar diarrea, el dolor tipo cólico, hematoquecia, rectorragia. Siempre se debe analizar región perianal, por lo que siempre hay que indagar si ven salida de pus, contenido fecal por la vagina, abscesos a nivel de los glúteos.
Cramping: Cólicos.
En esta imagen vemos como puede darse primero un compromiso ileocolónico en el que hay una inflamación de ese colon distal, aquí, el paciente va a presentar diarrea, dolor abdominal, pérdida de peso, fiebre baja, fatiga, en niños va a haber retraso del crecimiento y des nutrición. Si no se diagnostica a tiempo, puede llevar a una estenosis con dilatación del íleo donde el dolor va a ser posprandial, hay hinchazón, náuseas y vómito y obviamente una oclusión. También puede presentarse varias dilataciones y generar fístulas enteroentéricas y abscesos, donde los síntomas dependerán de la fístula generada.
Además de las complicaciones específicas de la enfermedad, los pacientes con enfermedad de Crohn también tienen un mayor riesgo de desarrollar tumores malignos intestinales y extraintestinales.
· Intestinales: Cáncer colorrectal, adenocarcinoma de intestino delgado, linfomas intestinales, cáncer anal como complicación de una fístula perianal.
· Extraintestinales: Linfoma, linfoma hepatoesplénico de células T, melanoma, cáncer del tracto urinario, displasia cervical y cáncer del cuello uterino.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de la enfermedad de Crohn se basa en una combinación de síntomas, radiología, endoscopia y criterios histológicos. Una vez que se establece el diagnóstico, se debe evaluar la actividad, la gravedad, la extensión y el comportamiento de la enfermedad mediante imágenes transversales, y se debe determinar el fenotipo de los pacientes.
La clasificación de Montreal categoriza a los pacientes según su edad en el momento del diagnóstico, la ubicación de la enfermedad y el comportamiento de la enfermedad porque estas variables tienen información pronóstica importante. En 35 a 45% de los casos, la enfermedad se localiza en el íleon terminal y el colon proximal. El 30% de los pacientes tienen enfermedad confinada al intestino delgado, específicamente el íleon terminal, y en aproximadamente el 20% de los casos la enfermedad se limita al colon. La enfermedad gastroduodenal aislada superior se informa en menos del 5% de los pacientes. La afectación yeyunal aislada es rara. *L4 es un modificador que se puede agregar a Clasificación L1-L3 cuando hay enfermedad gastrointestinal superior concomitante. †La enfermedad perianal (p) también es un modificador de la enfermedad que se puede agregar a la clasificación B1-B3 cuando está presente de manera concomitante. Por ejemplo, un paciente diagnosticado a los 21 años con enfermedad ileocolónica complicada con un absceso abdominal y enfermedad perianal se clasificaría como A2L3B3p.
Pruebas diagnósticas
· Laboratorio: Los hallazgos típicos de laboratorio incluyen trombocitosis, aumento de proteínas de fase aguda (en particular proteína C reactiva) y anemia. La proteína C reactiva es un biomarcador utilizado para monitorear la actividad de la enfermedad, pero se correlaciona mal con los hallazgos endoscópicos, y un tercio de los pacientes nunca presenta concentraciones elevadas. Puede haber hipoalbuminemia y deficiencias vitamínicas, especialmente en laenfermedad extensa del intestino delgado.
· Calproctetina fecal: En pacientes con enfermedad de Crohn establecida, la calprotectina fecal se correlaciona bien con la actividad endoscópica y es un biomarcador útil para monitorear la actividad de la enfermedad, evaluar la respuesta a la terapia, predecir la recaída clínica y recurrencia postoperatoria.
· Endoscopia: La endoscopia sigue siendo el gold standar para el diagnóstico. Los hallazgos típicos son inflamación segmentaria, aftosis y ulceraciones longitudinales y serpiginosas. Las ulceraciones intercaladas con mucosa edematosa nodular producen el llamado patrón en empedrado. Siempre debe solicitarse la endoscopia de vías digestivas altas para descartar el compromiso en esta zona.
· Colonoscopia: Debido a que la curación de la mucosa se ha convertido en un objetivo terapéutico importante, la colonoscopia ha adquirido un papel importante en el control de la actividad de la enfermedad. Tiene un papel importante en la vigilancia de las neoplasias colorrectales y en el manejo de complicaciones, como las estenosis.
· Histológicamente: Las características histológicas sugestivas incluyen un infiltrado inflamatorio crónico focal, parcheado, discontinuo y transmural, y conservación de células caliciformes. Los agregados linfoides transmurales y la metaplasia de la glándula pilórica son hallazgos comunes. El sello histológico de la enfermedad de Crohn es el granuloma epitelioide, que se observa sólo en alrededor del 15% de las biopsias mucosas, pero hasta en el 70% de los casos en muestras quirúrgicas.
· Pruebas de imagen: Las pruebas de imágenes transversales, como la ecografía, la enterografía por TC o la enterografía por RM, han adquirido una importancia cada vez mayor en el tratamiento de la enfermedad de Crohn. La enterografía por TC o la enterografía por RM deben realizarse en el momento del diagnóstico para evaluar la extensión de la enfermedad y la presencia de complicaciones, como estenosis o fístulas, lo que proporciona información sobre el comportamiento de la enfermedad. Durante el seguimiento, las imágenes transversales se usan cada vez más para evaluar la actividad de la enfermedad, las complicaciones y la respuesta a las terapias. Cuando esté disponible, se debe preferir la enterografía por RM para reducir el riesgo de exposición acumulada a la radiación. 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Colitis Ulcerosa: Los principales síntomas son rectorragia, tenesmo y urgencia fecal; la enfermedad se limita al colon (la ileítis por retrolavado está presente en el 10% de los casos de colitis extensa); el recto suele estar afectado (posibles excepciones: los pacientes con colangitis esclerosante primaria y los pacientes pediátricos pueden presentar preservación del recto) y no hay enfermedad perianal sustancial; la inflamación se limita a la mucosa, de forma continua y simétrica; típicamente la histología muestra distorsión de la arquitectura de las criptas, abscesos de las criptas y ulceración.
Strictures: Estenosis.
TRATAMIENTO
A lo largo del tiempo, el tratamiento ha evolucionado desde el mero control de los síntomas hacia el bloqueo de la progresión de la enfermedad que conduce a complicaciones, daño intestinal y discapacidad.
La curación endoscópica, generalmente definida como ausencia de ulceraciones, se ha convertido en un objetivo terapéutico importante en la EII porque se correlaciona con tasas reducidas de recaída y necesidad de cirugía, y menos daño intestinal.
El tratamiento de la enfermedad de Crohn implica un régimen de inducción y mantenimiento. La elección de la medicación depende de la gravedad de la enfermedad y de la respuesta a tratamientos anteriores.
· Terapia nutricional: El soporte nutricional es un componente clave en el manejo de pacientes con enfermedad de Crohn, que tienen pérdida de peso o desnutrición, y antes de la cirugía. En niños con enfermedad de Crohn, la nutrición enteral exclusiva se recomienda como terapia de primera línea para inducir la remisión, mientras que, en pacientes adultos, la evidencia es insuficiente para recomendar la nutrición como terapia primaria.
· Corticoesteroides: la enfermedad leve a moderadamente activa debe tratarse con esteroides (budesonida o prednisona). En caso de enfermedad ileal o ileocecal localizada, se debe preferir la budesonida, un glucocorticosteroides de acción local, para limitar los efectos secundarios sistémicos, a pesar de la menor eficacia que la prednisona. Se deben usar esteroides sistémicos (prednisolona) para todas las demás localizaciones de la enfermedad.
· Inmunosupresores: (tiopurinas [azatioprina y mercaptopurina] y metotrexato). Las tiopurinas y el metotrexato deben considerarse solo para terapia de mantenimiento. Las tiopurinas deben usarse con precaución en hombres jóvenes (edad <35 años) y en personas mayores que tienen un mayor riesgo de desarrollar malignidad. Dada una relación beneficio-riesgo favorable, el metotrexato se usa cada vez más para tratar la enfermedad de Crohn como monoterapia o terapia combinada, aunque su eficacia en la terapia combinada requiere investigación adicional.
· Terapia anti TNF: (infliximab, adalimumab y certolizumab pegol). Son efectivos para inducir y mantener remisión en la enfermedad de Crohn. Los fármacos anti-TNF son los agentes más potentes disponibles para tratar la enfermedad de Crohn, pero su uso está restringido a pacientes que no han respondido al tratamiento con esteroides o tiopurinas. Infliximab ha sido el único fármaco anti-TNF que ha demostrado eficacia para el tratamiento de la enfermedad perianal. La cicatrización de la fístula fue un criterio de valoración secundario en un ensayo, en el que adalimumab también fue más eficaz que el placebo para la cicatrización de la fístula. Infliximab como monoterapia o combinado con azatioprina es más eficaz que la azatioprina sola con respecto a la remisión sin esteroides y las tasas de curación de la mucosa a los 6 meses. La terapia anti-TNF generalmente se tolera bien en la práctica clínica, pero se demostró que duplica el riesgo de infecciones oportunistas en pacientes con EII y existe la preocupación de que podría aumentar el riesgo de cáncer de piel tipo melanoma.
· El uso de antibióticos debe restringirse a la enfermedad de Crohn complicada con fístulas y abscesos, o ambos.
· Cirugía: Los pacientes que desarrollan complicaciones (abscesos o tumores malignos) o que no toleran el tratamiento médico, o ambos, son candidatos para la cirugía. Del mismo modo, los pacientes que presentan síntomas obstructivos y sin evidencia de inflamación, no se benefician de los medicamentos antiinflamatorios y, por lo tanto, pueden necesitar una resección quirúrgica. La decisión de operar debe discutirse dentro de un equipo multidisciplinario y debe incluir imágenes preoperatorias apropiadas, asesoramiento al paciente, optimización del estado nutricional y profilaxis de eventos tromboembólicos. Los avances en cirugía mínimamente invasiva están siendo adoptado en el tratamiento de la enfermedad de Crohn, permitiendo estadías más cortas en el hospital, tiempos de recuperación más rápidos, y mejores resultados cosméticos.