Trabajo 32

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Carrera: Medicina 
Área: Trabajo y tiempo libre.
Unidad: 3. Materia: Química
Metabolismo de hidratos de carbono
Los hidratos de carbono, principalmente el almidon representan una proporción importante de alimentos que componen la dieta. El proceso de digestión degrada los carbohidratos de los alimentos hasta el estado de monosacáridos, los cuales se absorben y metabolizan. La glucosa predomina entre los monosacáridos resultantes, la fructosa alcanza cantidades significativas si la ingesta de sacarosa es abundante y la galactosa adquiere importancia cuando el principal carbohidrato es la lactosa. Los monosacáridos son transportados al hígado donde los demás monosacáridos pueden ser transformados en metabolitos idénticos a los derivados de la glucosa. La principal funcion de la glucosa es servir como combustible. El hígado capta buena parte de la glucosa y la almacena como glucógeno, proceso que requiere energia. Del total del glucógeno existente una tercera parte se encuentra en hígado y le resto en musculos. La degradación de glucógeno se denomina glucogenolisis y se produce en hígado. En sangre circulante la glucosa se mantiene entre 70 y 110 mg por dL. El catabolismo de la glucosa se realiza fundamentalmente a través de la glucolisis, que genera piruvato, el cual en presencia de oxigeno es oxidado a CO2 y H2.
Ciclo de Cori
El piruvato formado por degradación de glucógeno o glucosa en musculo es oxidado a CO2 y H2O cuando el oxigeno es suficiente. Sin embargo en actividad intensa el oxigeno no es suficiente y gran parte del piruvato es reducido a lactado que pasa a la sangre y es captado por el hígado, donde se convierte en glucosa y glucógeno. Cuando la glucemia desciende, se degrada el glucógeno y envía glucosa a la sangre que es tomada por el musculo. Se cierra asi un ciclo llamado ciclo de Cori.
Higado	Sangre	Musculo
Glucosa	Glucosa	Glucosa
Glucogeno
Piruvato	Piruvato
Lactato	Lactato	Lactato
Fosforilacion de glucosa
Esta reacción es el paso inicial de todas las vías de utilización de monosacáridos.
La primera transformacion de la glucosa, cualquiera sea el destino, es la formación de glucosa-6-fosfato (G-6-P), reacción catalizada por hexoquinasa. Las hexoquinasas I, II y III son inhibidas por el producto de su reacción, mientras que la IV no. Esta reacción es irreversible.
La formación de G-6-P además de convertir glucosa en un compuesto mas reactivo, cumple otro papel importante. Las membranas celulares son impermeables a este compuesto, por lo que un vez fosforilada, la glucosa no puede difundir al exterior y queda atrapada en la celula, obligándola a seguir las alternativas metabolicas.
Vias metabolicas de la glucosa
Se consideran los siguientes procesos:
-Glucogenogenesis: conversión de la glucosa en glucógeno.
-Glucogenolisis: liberación de glucosa a partir de glucógeno.
-Glucolisis o via de Embden-Meyerhof: degradación de glucosa a piruvato y lactato.
-Decarboxilacion oxidativa de piruvado: el piruvato se convierte en acetato.
-Ciclo de Krebs: el acetato se oxida a H2O y CO2.
-Via de las pentosas fosfato o hexosa monofosfato.
-Gluconeogenesis.
Glucogenogenesis
La síntesis de glucógeno a partir de glucosa se realiza en muchos tejidos pero es realmente importante en hígado y musculo. Las etapas de la síntesis son las siguientes:
1- Fosforilacion de la glucosa: conversión de glucosa-6-fosfato.
2- Formacion de glucosa-1-fosfato: la fosfomutasa cataliza la transferencia del grupo fosfato desde el carbono 6 al 1.
3- Activacion de glucosa: la glucosa-1-fosfato reacciona con el nucleótido de alta energia uridina-trifosfato (UTP) para dar uridina-difosfato-glucosa (UDPG) y pirofosfato (PPi). La reacción es catalizada por uridina-difosfato-glucosa pirofosforilasa. El pirofosfato inorgánico es hidrolizado por acción de pirfosfatasa.
4- Adicion de glucosa a la estructura polimerica: la glucosa activada del UDPG es transferida a glucógeno prexxistente y se establece una unión glucosidica con el carbono 4 de una glucosa terminal, reacción catalizada por glucógeno sintasa.
5- Formacion de ramificaciones: cuando la acción de la glucógeno sintasa ha alargado una cadena hasta diez o mas residuos de glucosa, interviene otra enzima que secciona un segmento terminal de no menos de seis glucosas para insertarlo mediante unión glicosidica 1-6 sobre otra cadena vecina. La enzima es la amilo-α(1-4)-α(1-6)- glucantransferasa.
La incorporación de glucosa a glucógeno es un proceso endergonico que requiere suministro de energia. La primera reacción de fosforilacion requiere una molecula de ATP. En la activación de glucosa interviene UTP y en la reacción siguiente se libera UDP. La incorporación de una molecula de glucosa al glucógeno consume dos ATP.
Glucogenolisis
No es simplemente el proceso inverso de la glucogenogenesis. Las etapas son:
1- Fosforolisis de glucógeno: la degradación de glucógeno es iniciada por la acción de fosforilasa, que cataliza la ruptura de uniones glucosidicas α 1-4 por inserción de fosfato en el carbono 1. La fosforilasa libera glucosa glucosa-1-fosfato. La acción enzimática se detiene cuatro restos glucosa antes de la próxima unión α 1-6, donde interviene la oligo- α(1-4)-α(1-4)-glucantransferasa, el cual desprende el trisacárido terminal de la ramificación y los transfiere al extremo de una rama vecina, uniendolo por enlace 1-4, quedando la ramificación reducida a una sola glucosa con unión α1-6.
2- Hidrólisis de uniones glucosidicas α1-6: la ruptura de este enlace se realiza por hidrólisis, catalizada por α(1-6)-glucosidasa que deja glucosa en libertad. Despues de esta intervención la cadena es nuevamente atacada por la fosforilasa hasta una distancia de cuatro restos glucosa antes de la próxima ramificación.
3- Formacion de glucosa-6-fosfato: la glucosa-1-fosfato es convertida en glucosa-6-fosfato por la fosfoglucomutasa.
4- Formacion de glucosa libre: la ultima etapa es la hidrólisis de glucosa-6-fosfato a glucosa y fosfato inorgánico, catalizada por glucosa-6-fosfatasa.
Glucolisis
En el curso de esta via una molecula de glucosa es desdoblada en dos de piruvato y se produce energia utilizable. El proceso puede cumplirse en ausencia de oxigeno. Las transformaciones químicas de la glucolisis comprenden cambios en la molecula del sustrato original con producción de metabolitos ricos en energia. La glucolisis se produce íntegramente en el citoplasma debido a la disponibilidad de enzimas.
Primera fase de la glucolisis
1- Formacion de glucosa-6-fosfato: las reacciones varian de acuerdo a si la materia prima es glucosa o glucógeno. Si es glucosa es catalizada por hexoquinasas. Si es glucógeno es catalizada por fosforilasa y fosfoglucomutasa.
2- Formacion de fructosa-6-fosfato: la reacción es catalizada por fosfoglucoisomerasa mediante un proceso de isomerización.
3- Fosforilacion de fructosa-6-fosfato: es fosforilada en el carbono 1 y se transforma en fructosa-1,6-bifosfato, reacción catalizada por la fosfofructoquinasa.
4- Formacion de triosas-fosfato: la fructosa-1,6-bifosfato es escindida en dos triosas fosfato, gliceraldehido-3-fosfato (G3P) y dihidroxiacetonafosfato (DHAP), reacción catalizada por la aldolasa A.
5- Interconversion de triosas-fosfato: de las dos triosas-fosfato solo gliceraldehido-3-fosfato continua directamente la via metabolica. La DHAP sigue la glucolisis pero debe ser convertida en G3P, posible gracias a la acción de la triosa-fosfato isomerasa.
Segunda fase de la glucolisis
6- Oxidacion y fosforilacion del gliceraldehido-3-fosfato: se produce la deshidrogenacion del gliceraldehido, reacción catalizada por gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa, que utiliza el NAD como coenzima. El producto final es el 1,3-bisfosfoglicerato.
7- Fosforilacion a nivel del sustrato: el fosfato es transferido de 1,3-bisfosfoglicerato a ADP por acción de la fosfogliceratoquinasa, produciendo 3-fosfoglicerato y ATP.
8- Formacion de 2-fosfoglicerato: se produce la transferencia del fosforilo, reacción catalizada por la fosfoglicerato mutasa.
9- Formacionde fosfoenolpiruvato: se produce una deshidratación y redistribución para generar este compuesto, acción catalizada por la enolasa.
10- Segunda fosforilacion a nivel del sustrato: el fosfoenolpiruvato trasfiere fosfato a ADP, reacción catalizada por piruvato quinasa. El enolpiruvato resultante se transforma el piruvato.
11- Formacion de lactato: el piruvato puede seguir distintos caminos. En anaerobiosis se reduce a lactato por la acción de lactato deshidrogenasa. La glucolisis se detiene cuando
todo el NAD se reduce a NADH. La conversión de piruvato en lactato es un mecanismo que asegura la reoxidacion del NADH y permite el funcionamiento de la glucolisis.
El proceso total transcurre con marcada disminución de energia libre, lo cual hace de la glucolisis, una via metabolica irreversoble. En la secuencia de reacciones tres de ellas determinan el sentido unidireccional y corresponden a las catalizadas por quinasas.
Descarboxilacion oxidativa del piruvato
El piruvato formado en el citosol es degradado oxidativamente dentro de las mitocondrias, atravesando la membrana interna e introduciéndose en la matriz. Aquí se cumple el primer paso de su degradación por descarboxilacion oxidativa, en la cual pierde el grupo carboxilo, se desprende CO2 y queda un resto de dos carbonos (acetilo o acetato). Esta reacción es catalizada por un sistema multienzimatico denominado complejo piruvato deshidrogenasa compuesto por tres enzimas: piruvato descarboxilasa, dihidrolipoil transacetilasa y dihidrolipoil deshidrogenasa. La coenzima A es aceptora y tansportadora del gupo acetilo, formando Acetil-CoA.
Ciclo de Krebs
El acetil-CoA no solo se forma por descarboxilacon de piruvato sino también por oxidación de acidos grasos y de la cadena carbonada de aminoácidos. Este ciclo oxida el acetilo hasta CO2 y H2O mediante una serie de reacciones dentro de la mitocondrias. Las reacciones son:
1- Formacion de acido cítrico: la condensación de del resto de dos carbonos de acetil- coenzima A con oxaloacetato, da citrato, compuesto de seis carbonos y tres grupos caboxilicos. Esta reacción es catalizada por la citrato sintasa.
2- Formacion de isocitrato: por un proceso de isomerización, acción catalizada por la aconitasa.
3- Oxidacion de isocitrato: experimenta una deshidrogenacion para convertirse en oxalosuccinato. Esta reacción la cataliza la isocitrato deshidrogenasa, que utiliza NAD como coenzima.
4- Descarboxilacion de oxalosuccinato: la isocitrato deshidrogenasa cataliza la
descarboxilacion para dar α-cetoglutarato.
5- Descarboxilacion oxidativa de α-cetoglutarato: el proceso es catalizado por un sistema multienzimatico llamado complejo α-cetoglutarato deshidrogenasa. Los productos de la reacción son CO2, NADH, H+ y succinil.SCoA (resto dicarboxilico).
6- Formacion de succinato: se convierte en succinato y coenzima A por la succinato tioquinasa.
7- Deshidrogenacion de succinato: es oxidado a fumarato por acción de succinato deshidrogenasa, con FAD como coenzima.
8- Hidratacion del fumarato: por adicion de agua, el fumarato se convierte en malato, reacción catalizada por la fumarato-hidratasa.
9- Oxidacion del malato: el malato pierde dos hidrogenos y se transforma en oxaloacetato. Cataliza la reacción malato deshidrogenasa, dependiente de NAD. El ciclo se cierra con la formación de oxaloacetato. Durante una vuelta completa se liberan dos moleculas de CO2 y ocho atomos de hidrogeno. Tres pares de esos hidrogenos son cedidos a NAD y el par restante a FAD. En la cadena respiratoria esos cuatro pares de hidrogeno formaran uniéndose a oxigeno, cuatro moléculas de agua.
En las reacciones de oxidación del ciclo, las coenzimas reducidas ceden sus hidrogenos a la cadena respiratoria, en la cual el flujo de electrones se acopla con el bombeo de protones desde la matriz mitocondrial al espacio intermembrana y se crea un gradiente electroquímico. El retorno de los H+ a través del canal de la ATP sintasa provee la energia para la síntesis de ATP a partir de ADP y Pi. Cada par de hidrogenos transferidos a partir de NAD genera 3 moleculas de ATP y cada par desde FAD producen 2 ATP.
Balance energético de la oxidación de la glucosa
-Glucolisis: en anaerobiosis cada mol de glucosa genera dos moles de ATP. Cuando hay adecuada provisión de oxigeno el NAD reducido transfiere los equivalentes a la cadena respiratoria. Como una glucosa origina dos trosas-fosfato, por cada glucosa se producen 4 o 6 ATP en esta etapa que sumados a 2 ATP de la glucolisis dan 6 u 8 ATP por glucosa.
-Descarboxilacion del piruvato: se generan 3 ATP en la cadena respiratoria por NAD reducido. Cada glucosa da dos piruvatos, la ganancia es de 6 moles.
-Ciclo de Krebs: la producción total por acetato es de 12 ATP. Cada glucosa origina dos acetatos, la producción es de 24 ATP.
Produccion total: 36 o 38 moles de ATP.
Via de hexosa monofosfato o pentosa fosfato
En la mayoría de los tejidos, 80% sigue el camino de la glucolisis. El resto ingresa en una via alternativa llamada de hexosa mnofosfato o pentosa fosfato que desempeña dos funciones principales: generar nicotinamida adenina dinucleotido fosfato reducido (NADPH) y producir pentosa fosfato para la síntesis de nucleótidos.
Esta via puede dividirse en dos fases. En la primera, la glucosa-6-fosfato sufre dos oxidaciones y una descarboxilacion que la transforman en una pentosa fosfato, la ribulosa-5-fosfato y se libera CO2. La segunda fase comprende una serie de reacciones
reversibles en las que se forman aldosas y cetosas de 3,4,5,6 y 7 carbonos. La ribulosa-5- fosfato da ribosa-5-fosfato y xiluosa-5-fosfato, las cuales se combinan y producen una triosa-fosfato y una heptosa-fosfato, las cuales a su vez generan hexosa-fosfato y tetrosa- fosfato. Una nueva redistribución forma gliceraldehido-3-fosfato y fructosa-6-fosfato, ambos intermediarios de la glucolisis.
Gluconeogenesis
Es el proceso de biosíntesis de glucosa y glucógeno a partir de fuentes no glucidicas. En condiciones anaeróbicas, la glucosa es el único combustible proveedor de energia. En humanos, hígado y riñon son los principales órganos gluconeogenicos. No es simplemente el camino inverso a la glucolisis, ya que las reacciones irreversibles no permiten volver hacia atrás por la misma ruta. La gluconeogenesis se efectua gracia a la existencia de desvíos:
1- Piruvato a fosfoenolpiruvato: se realiza por un desvio en el cual el piruvato es transformado en oxaloacetato por la piruvato carboxilasa, el oxaloacetato es convertido en fosfoenolpiruvato por acción de fosfoenolporuvato carboxiquinasa, que cataliza la descarboxilacion de oxaloacetato y su transformación con liberación de CO2. En realidad la mayoría de de especies de esta ultima enzima de encuentran en citosol y el oxaloacetato no atraviesa la membrana interna de la mitocondria, por lo que es fundamental su conversión en malato por la malato deshidrogenasa mitocondrial y luego se regenera en el citosol.
2- Fructosa-1,6 bisfosfato a fructosa-6-fosfato: la fructosa 1,6-bisfosfato es hidrolizada a nivel de la unión del fosfato al carbono 1, reacción catalizada por bosfosfofructosa fosfatasa y libera fosfato inorgánico.
3- Glucosa-6-fosfato a glucosa: catalizada por glucosa-6-fosfatasa.
Metabolismo de otras hexosas
Fructosa
La utilización se inicia con la fosforilacion en el carbono 1 catalizada por la fructoquinasa. La fructoquinasa es escindida entre los carbonos 3 y 4 para dar gliceraldehido y dihidroxiacetonafosfato, reacción catalizada por la aldolasa B. El gliceraldehido es fosforilado a gliceraldehido-3-fosfato por una triosaquinasa.
Galactosa
Su transformación en metabolitos relacionados con glucosa se cumple en el hígado a través de:
1- Formacion de galactosa-1-fosato: catalizado por la galactoquinaza.
2- Formacon de UDP-galactosa: reacciona con uridinadifosfato-glucosa para formar UDP- galactosa y glucosa-1-fosfato, reacción catalizada por galactosa-1-fosfato uridiltransferasa.
3- Formacion de UDP-glucosa: la UDP-galactosa es convertida en UDP-glucosa por acción de una epimerasaligada al NAD.
Metabolismo de lípidos
Los lípidos predominantes de la dieta humana son los triacilgliceroles (TAG) cuyo metabolismo genera abundante energia. Los productos de digestión de grasas en el intestino son acidos grasos y monoacilgliceroles, los cuales ingresan en los enterocitos siendo utilizados para sitetizar TAG. En los tejidos los acidos grasos son oxidados generando restos de dos carbonos unidos a coenzima A. Si bien desde el punto de vista energético es teóricamente posible sustituir grasas de la dieta por hidratos de carbono, la inclusión de lípidos en la alimentación es necesaria para aportar acidos grasos poliinsaturados esenciales y vitaminas liposolubles.
Lipidos sanguineos
La totalidad de lípidos del plasma se encuentra asociada en complejos lipoproteicos. Las partículas de lipoproteínas están formadas por una capa superficial de moléculas anfipaticas dispuestas con sus grupos hidrofilicos hacia el exterior y en su interior el complejo contiene el material hidrofobico.
De acuerdo con su densidad se distinguen cinco categorías principales de lipoproteínas: a) quilomicrones, b) lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), c)lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), d) lipoproteínas de baja densidad (LDL) y e) lipoproteínas de alta densidad (HDL). En general los quilomicrones están relacionados exclusivamente con lípidos exógenos (ingresados por via digestiva) y las restantes
lipoproteínas involucradas en el transporte de lípidos endógenos (sintetizados en el organismo). Los TAG predominan en quilomicrones y VLDL; en cambio el nucleo de LDL y HDL esta compuesto por esteres de colesterol.
Quilomicrones
Dentro de las células de la mucosa intestinal, los TAG y una pequeña cantidad de colesterol son empaquetados en una capa de fosfolipidos para formar quilomicrones. En el nucleo hidrofobico también se incorporan vitaminas liposolubles. Los quilomicrones viajan en vesículas desde el complejo de Golgi a la membrana basolateral, son secretados al espacio intersticial, llegan a los capilares linfáticos y se vierten en la vena subclavia. En el epitelio de los capilares sanguíneos se unen a lipoproteína lipasa, enzima que cataliza la hidrólisis de triacilgliceroles. Los acidos grasos liberados pasan a las células subyacentes, utilizándose para sintetizar TAG, oxidarlos y obtener energia o para secretarlos.
El proceso de lipolisis reduce el tamaño de los quilomicrones, aumentando la proporción de colesterol. El exceso de fosfolipidos se transfiere a HDL y las partículas se convierten en remanentes de quilomicrones, los cuales se disocian y vuelven a circular para ser captados por el hígado. Dentro de la celula hepática los remanentes son degradados.
Lipoproteinas de muy baja densidad
Los triacilgliceroles sintetizados en hepatocitos son incorporados a partículas de VLDL, junto con esteres de colesterol. Las partículas son secretadas por exocitosis hacia los espacios de Disse, alcanzan la luz de capilares sinusoides y llegan al torrente sanguíneo. En los capilares son sometidas a la acción de lipoproteína lipasa, perdiendo gran parte de los TAG y enriqueciéndose en colesterol por su intercambio con HDL. Los cambios sufridos por las partículas las convierten en lipoproteínas de densidad intermedia. Las IDL son partículas con alto contenido de colesterol y pequeña cantidad de TAG. Estas partículas son captadas por los hepatocitos y los TAG son hidrolizados por una lipasa hepática. Estos cambios convierten a las IDL en LDL. Las LDL contienen en su interior prácticamente solo colesterol, representando el producto final de las modificaciones experimentadas por VLDL desde su llegada a la sangre. Las LDL son captadas por todas las células, introducidas por endocitosis y sus componentes hidrolizados.
Lipoproteinas de alta densidad
Las HDL son sintetizadas en el hígado y en menor proporción en el intestino. Las partículas nacientes son complejos de apolipoproteinas y fosfolipidos, con predominio de fosfatidilcolina. Estas partículas desarrollan diversas actividades:
-Transferencia de apolipoproteinas: contienen apo A, C y E. Las A permanecen siempre unidas a ellas. Las C y E son transferidas a quilomicrones y VLDL.
-Transporte invertido de colesterol: a través de la pared de capilares interactúan con la membrana plasmática de células subyacentes y el colesterol intracelular es movilizado hacia la superficie de la celula y transferido a la particula de HDL, donde se esterifican. Los esteres de colesterol pueden ser transferidos a VLDL y quilomicrones. Esta via resulta en la transferencia neta de colesterol libre desde los tejidos periféricos al hígado, donde puede ser procesado para su excreción.
Lipidos de tejidos
Los lípidos corporales se distinguen de acuerdo con su distribución tisular y funciones en:
a) Lipidos de deposito: se encuentran principalmente en el tejido adiposo del celular subcutáneo y en el que rodea algunos órganos. Contiene alrededor de 90% de TAG y muy pequeña cantidad de colesterol. Los acidos grasos mas abundantes son: oleico, palmítico, linoleico, esteárico y miristico. Su principal funcion es de servir de reserva energética.
b) Lipidos constitutivos: están representados en su casi totalidad por lípidos complejos y colesterol. Forman parte de membranas y otras estructuras celulares.
Los TAG deben ser hidrolizados antes de su ultilizacion por los tejidos. Gran parte de esta hidrólisis afecta a grasas de deposito en tejido adiposo. Los productos formados se liberan hacia el plasma, donde los acidos grasos se unen a albumina. Los TAG exógenos y endógenos son hidrolizados en capilares por acción de la lipoproteína lipasa y los acidos grasos penetran en las células.
La hidrólisis de grasas además libera glicerol que es captado por las células capaces de metabolizarlo. La utilización de glicerol exige activación previa por fosforilacion, razón por la cual solo lo metabolizan los tejidos que poseen gliceroquinasa, la cual se encuentra en hígado, riñon, intestino y glandula mamaria. Cataliza la conversión del glicerol en L-glicerol-3-fosfato, el grupo fosfato cedido por ATP. Este sustrato es transformado en dihidroxiacetonafosfato por acción de glicerofosfato deshidrogenasa.
Este producto es una de las triosas fosfato de la via de Embden-Meyerhof, siguiendo esta via.
Catabolismo de acidos grasos
Muchos tejidos tienen la capacidad para oxidar acidos grasos de cadena larga.
Como la gran mayoría de acidos grasos posee numero par de carbonos, los acidos grasos se sintetizan o degradan por adicion o sustracción de restos de dos carbono. El principal proceso de degradación comprende la oxidación en el carbono β del acido graso.
Activacion de acidos grasos
La etapa inicial es la formación de un compuesto altamente reactivo. La reacción es catalizada por tioquinasa en presencia de coenzima A. Se hidroliza ATP con producción de AMP y pirofosfato. El acido graso se une a coenzima A por enlace tioester rico en energia, formándose acil-CoA. El pirofosfato se hidroliza por la acción de pirofosfatasa. La activación de acidos grasos se realiza en el citosol, mientras que la oxidación en la mitocondria, la cual es impermeable al compuesto, siendo necesario un transporte.
Transferencia de acil-CoA
El acilo es transferido a un compuesto que es transportado a través de la membrana interna. Este compuesto es carnitina. El sistema comprende dos enzimas, carnitina-aciltransferasa I ubicada en la cara externa de la membrana interna de mitocondrias y carnitina-aciltransferasa II en la faz que da a la matriz y un contratransportador acilcarnitina/carnitina.
El resto acilo se une por enlace tipo ester al hidroxilo del carbono β de la carnitina. El acil-carnitina es transfportado a través de la membrana interna y una vez en la matriz transfiere el acilo a CoA para regenerar el acil-CoA.
Β-oxidacion
El acil-CoA inicia en la matriz un proceso de oxidación que comprende cuatro reacciones que producen liberación de acetil-SCoA y acortamiento en dos carbonos de la cadena del acilo. Los ciclosse repiten tantas veces como sea necesario para reducir toda la cadena a segmentos de dos carbonos. Las reacciones son:
1- Primera oxidación: el acil-CoA sufre perdida de dos hidrogenos de los carbonos α y β. Esta deshidrogenacion es catalizada por acil-CoA deshidrogenasa con FAD como aceptr de hidrogenos.
2- Hidratacion: se agrega agua para saturar el doble enlace y formar β-hidroxiacil-CoA, reacción catalizada por enoil hidratasa.
3- Segunda oxidación: el β-hidroxi derivado sufre una nueva deshidrogenacion en el carbono β para formar el β-ceto-acil-CoA. La β-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa es responsable de la reacción y el aceptor de hidrogenos es NAD.
4- Ruptura de la cadena: finalmente el β-cetoacil-CoA es escindido a nivel de la unión entre los carbonos α y β por acción de tiolasa. Los productos formados son acetil-CoA y un acil-CoA de dos carbonos menos que el inical.
Los acetil-CoA generados ingresan al ciclo de Krebs para su oxidación final a CO2 y H2O. Los acidos grasos de cadena con numero impar de carbonos también son sometidos a β-oxidacion. En el ultimo ciclo ingresa un acil-CoA de 5 C y los productos finales son acetil-CoA y propionil CoA, el cual puede ingresar en gluconeogenesis.
Durante un ciclo de β-oxidacion hay dos etapas en las cuales se transfieren hidrogenos. El transporte de un par de electrones en la cadena respiratoria produce 2 uniones de alta energia en el primer caso y 3 en el segundo. En la activación se utilizan dos uniones de alta energia. Se forman varios moles de acetil-CoA, oxidables y en esta via cada acetato produce 12 ATP. Por ejemplo el acido caprilico (8 carbonos) produce 61 moles de ATP.
Cetogenesis
Es una via catabólica alternativa para acetatos activos. Se denominan cuerpos cetonicos al acetoacetato, 3-hidroxibutirato y acetona. La síntesis de estos compuestos se realiza en mitocondrias de hígado. El proceso comprende:
1- Formacion de acetoacetil-CoA: dos moléculas de acetil-CoA se unen, en reacción catalizada por tiolasa para formar acetoacetil-CoA.
2- Formacion de 3-OH-metilglutaril-CoA: el acetoacetil-CoA reacciona con acetil CoA para dar 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA, reacción catalizada por la 3-OH-3-metilglutaril-CoA sintasa.
3- Formacion de acetoacetato: el 3-OH-3-metilglutaril-CoA se escinde en acetoacetato y acetil-CoA, reacción catalizada por la 3-OH-3-metilglutaril-CoA liasa.
Esta es la via principal. El acetoacetato es reducido por 3-hidroxi-butirato deshidrogenasa, enzima ligada a Nad, para formar D-3-hidroxibutirato. Por descarboxilacion, el acetoacetato origina acetona.
El hígado es el principal órgano de producción de cuerpos cetonicos. Los cuerpos cetonicos pasan desde las mitocondrias hacia la circulación. El musculo, corazón y otros tejidos metabolizan cuerpos cetonicos y obtienen de ellos energias.
Biosintesis de acidos grasos
Los acidos grasos se sintetizan a partir de restos acetato, por adicion sucesiva de estos fragmentos de dos carbonos al extremo carboxilo de la cadena de acilo en crecimiento. Cuando la dieta supera las necesidades calóricas, el exceso de acetil-CoA es derivado hacia la síntesis de acilos y estos incorporados en TAG.
Como los acidos grasos se sintetizan en el citosol a partir de acetil-CoA y este se genera principalmente en la matriz mitocondrial, es necesario transferirlo al citoplasma. La membrana interna de las mitocondrias no es permeable a el y el sistema transportador de carnitina funciona con acilos de cadena larga. Por esta razón se utiliza la lanzadera de citrato. El citrato se forma a partir de acetil-CoA y oxaloacetato. Este compuesto atraviesa la membrana interna gracias al transportador de tricarboxilos o al contratransportador citrato/malato. Una vez en el citosol el citrato es escindido en reacción catalizada por
citrato liasa. A su vez el oxaloacetato es reducido a malato por la malato deshidrogenaa, luego descarboxilado a piruvato para ingesar a la matriz mitocondrial.
Formacion de malonil-CoA
La primera etapa comprende un proceso de carboxilacion con bicarbonato como fuente de CO2. El acetil-CoA es convertido en malonil-CoA. Interviene acetil-CoA carboxilasa, con biotina como coenzima.
Acido graso sintasa
A partir de malonil-CoA, la síntesis de acidos grasos de hasta 16 C es catalizada por un sistema multienzimatico llamado acido graso sintasa. El sistema esta formado dos subunidades idénticas. Cada una es una proteína multifuncional, encontrándose enzimas y la porción transportadora de acilos. Una subunidad tiene tres dominios globulares unidos por segmentos de cadena. EL primer dominio es el sitio de ingreso, el segundo dominio es la unidad de reducción y el tercer dominio es el sitio en el cual se libera el acido graso. Ambas subunidades están enfrentadas de manera tal que la “cabeza” de una enfrenta la “cola de otra”. La secuencia de reacciones en el sistema es:
1- Transferencia de acetato: una molecula de acetil-CoA llega al sitio de ingreso en el dominio 1 y la acetil transferasa une el resto acetilo por unión tioester a un grupo –SH de la enzima condensante. Se libera CoA-SH.
2- Transferencia de malonilo: el malonil-CoA formado en la reacción catalizada por acetil- CoA carboxilasa ingresa por el mimso dominio y por acción de malonil-transferasa el resto malonilo es transferido al –SH de la fisfipanteteina en el dominio 2 de la subunidad vecina.
3- Condensacion de acetilo con malonilo: el carboxilo libre del grupo malonilo se separa como CO2 y se une el resto acetilo en su posición, desprendiéndose del sitio activo de la enzima condensante. Los dos carbonos del acetato serán los dos últimos C del acido graso a formarse. La unión de acetilo con malonilo descarboxilado para formar acetoacetil-PTA es catalizada por enzima condensante. El acetoacetil sigue unido al SH de fosfopanteteina.
4- Primera reducción: acetoacetil-PTA recibe dos hidrogenos en reacción catalizada por la 3-cetoacil reductasa, en la cual se transfieren hidrogenos de NADP reducido para formar 3-hidroxibutiril-PTA.
5- Deshidratacion: el 3-hidroxiacil-PTA pierde una molecula de agua en reacción catalizada por 3-hidroxiacil deshidratasa. Se forma un acilo insaturado entre carbonos 2 y 3.
6- Segunda reducción: el compuesto no saturado es hidrogenado por acción de la enoil redutasa, formando butiril-PTA.
A esta altura del proceso se ha formado un resto acilo saturado de cuatro carbonos. El sistema continua agregando segmentos de dos carbonos hasta producir
acilos de 16 C (palmitato). La adicion de otros dos carbonos al resto acilo se inicia con al transferencia del acilo de 4 carbonos al –SH del resto cisteína de enzima condensante en la subunidad opuesta. El grupo –SH de fosfopanteteina de PTA queda libre y a este se une otro malonilo. El malonilo pierde su grupo carboxilo y se une al acilo de cuatro carbonos del ciclo anterior, produciéndose la reducción-deshidratacion-reduccion hasta alcanzar los 16 carbonos.
Elongacion de acidos grasos
El sistema acido graso sintasa produce principalmente palmitato. Acidos grasos de cadena mas larga se sintetizan a partir del palmítico por adicion sucesiva de unidades de dos carbonos. El primer paso obligado es la activación del acilo por la tioquinasa para formar palmitoil-CoA. Intervienen dos sistemas; el mas imporante se encuentra en la faz citosolica de membranas del retículo endoplasmico. El malonil-CoA provee los restos de dos carbonos y el NADPH los hidrogenos. Un segundo sistema de elongación funciona en mitocondrias. Las etapas de elongación son siilares a las descriptas para la síntesis.
Acidos grasos insaturados
Los monoinsaturados se sintetizan en el retículo endoplasmico liso. Se parte del acilo activado, al cual se le introduce una doble ligadura entre los carbonos 9 y 10. Los poliinsaturados se forman sobre un monoinsaturado introduciendo dobles enlaces separados por un grupo metileno. En los animales la nueva doble unión se produce en la porcion de la cadena proximal, por esta razón la posición ω9 es la mas cercana al extremo distal. Esta es la razón por la cualacidos grasos como ω6 y ω3 no pueden ser sintetizados.
Biosintesis de eicosanoides
Los acidos grasos poliinsaturados de 20 carbonos son precursores en el organismo de una familia de sustancias llamadas eicosanoides, que comprenden compuestos como prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos.
Las prostaglandinas son hidroxiácidos insaturados con un anillo ciclopentano. Los tromboxanos tienen estructura parecida pero poseen un anillo hexagonal. Los leucotrienos son acidos grasos con cuatro dobles ligaduras.
Las prostaglandinas tienen una gran actividad biológica, en general provocando contracción de musculo liso en utero y tracto gastrointestinal, inhibición de lipolisis, e inhibición de la secreción de HCl en estomago. Los tromboxanos son agregantes de plaquetas y vasoconstrictores. Los leucotrienos son poderosos constrictores de la musculatura lisa.
Biosintesis de triacilgliceroles
La síntesis de TAG exige activación previa de glicerol y acidos grasos a glicerol-3- fosfato y acil-CoA respectivamente. En ambos casos el proceso requiere ATP y la quinasa
correspondiente. En hígado, intestino, glandula mamaria y riñon la gliceroquinasa cataliza la activación del glicerol, mientras que en tejido muscular y adiposo la enzima esta ausente y es un derivado de dihidroxiacetonafosfato. Los acidos grasos son activados a acil-CoA por acción de tioquinasa, que utiliza ATP y CoA. El glicerol-3-fosfato es esterificado en los hidroxilos de carbonos 1 y 2 por dos acilos tarnsferidos desde acil-CoA, para formar 1,2-diacilglicerol-fosfato o acido fosfatidico, reacción catalizada por glicerofosfato aciltransferasa. El acido fosfatidico sufre hidrólisis catalizada por una fosfatasa y es convertido en 1,2-diacilglicerol. Una nueva molecula de acil-CoA transfiere otro acilo al diacilglicerol en enlace ester y se forma tracilglicerol. Reacción catalizada por diacilglicerol aciltransferasa. En la mucosa intestinal, los monoacilgliceroles absorbidos adicionas restos acilos hasta completar TAG sin necesidad de activación a acido fosfatidico.
Biosintesis de fosfolipidos
Los fosfolipidos mas abundantes se forman a partir de acido fosfatidico. Este compuesto reacciona con el nucleosido trifosforado citidina trifosfato (CTP) para formar citidina difosfato diacilglicerol, reacción catalizada por CDP-acido fosfatidico- citidiltransferasa. Otra transferasa cataliza la formación de fosfatidilinositol. Este compuesto es fosforilado para obtener polifosfoinositoles por acción de quinasas.
La fosfatidilserina se forma por transferencia de serina al intermediario activado CDP-diacilglicerol.
Fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina son los fosfolipidos mas abundantes de membranas celulares. Para su síntesis se requiere acido fosfatidico, que es hidrolizado a 1,2-diacilglicerol y fosfato. Las bases colina y etanolamina reaccionan con ATP combinándose luego con CTP. Finalmente CDP-colina o CDP-etanolamina reaccionan con 1,2 diacilglicerol para formar fosfatidilcolina o fosfatidiletanolamina.
La esfingomielina esta constituida por ceramida unida a fosforilcolina. La ceramida resulta de la unión por enlace amida del aminoalcohol esfingosina con una acido graso de cadena larga.
Los cerebrosidos son glicolipidos constituidos por ceramida unida a un resto glicosidico.
Biosintesis del colesterol
La biosíntesis de colesterol se realiza a través de una serie de etapas. Se consideran tres fases:
1- Conversion de acetatos en mevalonato: dos acetil-CoA forman acetoacetil-CoA, el cual reaccióna con otra molecula de acetil-CoA y se produce 3-OH-3-metilglutaril-CoA. En la via de la síntesis de colesterol uno de los carboxilos de este compuesto sufre reducción a alcohol, se libera CoA y se forma mevalonato.
2- Conversion de mevalonato en escualeno: el mevalonato recibe un fosforilo de ATP y da 5-fosfomevalonato que recibe otro fosfato para formar mevalonato-5-pirofosfato y tras una tercera fosforilacion se forma un compuesto inestable que se descarboxila, pierde agua y origina isopentenil pirofosfato. Este compuesto es transformado en dimetilalil pirofosfato con la doble ligadura en distinta posición. Isopentil pirofosfato y dimetilalil pirofosfato se condensan para formar geranil pirofosfato de 10 carbonos que reacciona con otra molecula de isopentenil pirofosfato y origina un producto de 15 carbonos, farnesil pirofosfato. La unión de dos moléculas de farnesil pirofosfato forma escualeno.
3- Conversion de escualeno en colesterol: la estructura del escualeno tiene semejanza con la del nucleo de esteroides. Un proceso de ciclizacion forma lanosterol, con 30 atomos de carbono y dos dobles ligaduras. Despues de la perdida de tres grupos metilo que se desprenden como CO2, de saturación del doble enlace en la cadena lateral y desplazamiento del otro doble en lace a la posición 5-6 el lanosterol se convierte en colesterol.
Nuestro organismo no dispone de enzimas para degradar el ciclopentanoperhidrofenantreno, de modo que este es excretado intacto. El hígado es el órgano de eliminación del colesterol. Buena parte es transformado en acidos biliares, los cuales son excretados en las heces. La eliminación por via urinaria es muy pequeña.
Metabolismo de aminoacidos
El papel principal de los aminoácidos es servir de unidades estructurales de proteínas y como materia prima para la síntesis de una variedad de compuestos nitrogenados con actividad fisiológica. Tambien pueden ser utilizados como combustible, pero esta funcion es secundaria. A diferencia de carbohidratos y grasas los aminoácidos no se almacenan en el organismo. Durante la digestión, las proteínas de la dieta son hidrolizadas hasta sus aminoácidos constituyentes, los cuales son absorbidos en intestino y transportados por sangre a los tejidos, en los cuales se les ofrecen diferentes alternativas.
Existen aminoácidos esenciales y no esenciales. Los esenciales son leucina, triptófano, metionina, treonina, valina, fenilalanina, lisina e isoleucina y deben ser incorporados en la dieta en cantidades adecuadas. Los no esenciales son sintetizados en el organismo, sin embargo la presencia de ellos en la alimentación disminuye los requerimientos de aminoácidos esenciales.
Los caminos reservados a aminoácidos son:
1)La mayor parte son utilizados sin modificar en la síntesis de nueva proteína. 2)Vias metabolicas especificas producen compuestos nitrogenados no proteínicos.
3)Aminoacidos no utilizados en síntesis de proteínas ni sustancias fisiológicamente activas son degradaos y oxidados.
Catabolismo de aminoácidos
Los aminoácidos inician su degradación por procesos que separan el grupo	α- amina. El grupo nitrogenado sigue su camino independiente. Existen vías metabolicas para el grupo nitrogenado que comprenden reacciones de transferencia y de separación del grupo amina.
Transaminacion
Es la transferencia del grupo α-amina de un aminoácido a un α-cetoacido. El aminoácido se convierte en cetoacido y el cetoacido aceptor del grupo amina, en el aminoácido correspondiente. Esta reacción fácilmente reversible es catalizada por transaminasas que utilizan la coenzima piridoxal fosfato, unida firmemente a la enzima.
Desaminacion de glutamato
El α-cetoglutarato es el sustrato mas frecuente comprometido en transaminaciones. A el convergen para formar glutamato grupos amina procedentes de casi todos los aminoácidos. El grupo nitrogenado del glutamato puede ser separado por desaminacion oxidativa catalizada por glutamato deshidrogenasa. Esta enzima utiliza la coenzima NAD. En la reacción directa generalmente participa NAD+ y se forma α- cetoglutarato y amoniaco. La mayor parte del amoniaco producido en el organismo se genera a través de esta reacción. Al pH fisiológico, el amoniaco (NH3) capta un proton y se convierte en ion amonio (NH4+).
Vias metabolicas del amoniaco
La principal fuente de amoniaco es la desaminacion oxidativa de glutamato.
Ademas se produce amoniaco en cantidades apreciables por acción de bacterias de la flora intestinal, el cual es absorbido y pasa a la circulación portal. En condicionesnormales los niveles en sangre se mantienen muy bajos, debido a su eliminación, lo que es importante dada la toxicidad del compuesto especialmente para el SNC. El hígado es el principal órgano de remoción. Las fuentes de eliminación son la formación de glutamina y la síntesis de urea.
Formacion de glutamina
El amoniaco es unido a glutamato por acción de glutamina sintetasa. La glutamina formada es hidrolizada a acido glutamico y amoniaco por acción de la glutaminasa. La glutaminasa se encuentra en hepatocitos periportales y en células como las de los tubulos renales donde la producción de amoniaco y su eliminación por orina es uno de los mecanismos de regulación del equilibrio acido-base.
Formacion de urea
La casi totalidad del amoniaco originado por desaminacion es convertido en urea en el hígado, único órgano que dispone de todas las enzimas necesarias para esa conversión. La síntesis de urea se realiza principalmente en los hepatocitos que rodean los vasos del sistema porta. El proceso comprende:
1- Sintesis de carbamilfosfato: la condensación de amoniaco, anhídrido carbonico y fosfato para formar carbamilfosfato es catalizada por carbamilfosfato sintetasa 1. Se hidrolizan dos moléculas de ATP.
2- Sintesis de citrulina: la porción carbamilo es transfería desde carbamilfosfato a ornitina. Se forma citrulina y se libera Pi. La reacción es catalizada por ornitina transcarbamilasa.
3- Sintesis de argininosuccinato: ingresa al ciclo el aspartato que se une a citrulina para formar argininosuccinato, catalizado por agrininosuccinato sintetasa, la cual requiere ATP y libera AMP y PPi.
4- Ruptura de argininosuccinato: es catalizada por argininosuccinasa. EL esqueleto carbonado del aspartato es liberado como fumarato y el grupo amina pasa a formar parte de la cadena lateral de arginina.
5- Hidrólisis de arginina: se hidroliza el grupo guanidina de arginina y se forma urea y ornitina. Se regenera ornitina primer intermediario del ciclo, catalizada por la arginasa.
La urea producto final liberado en cada vuelta del ciclo difunde desde el hígado a la circulación general. Los riñones son los principales órganos de excreción. El resto pasa al colon donde es hidrolizada por ureasa de baterías y se produce amoniaco.
Otros mecanismos del metabolismo de aminoácidos
Biosintesis de aminas biológicas
Algunas bacterias producen descarboxilacion de aminoácidos y se producen aminas biogenas, sustancias con actividad fisiológica. Muchas de estas aminas son de importancia funcional.
La histamina se produce por la descarboxilacion de histidina, reacción catalizada por histidina descarboxilasa. Es una amina biogena de gran actividad fisiológica, con gran acción vasodilatadora.
La tiramina y triptamina se producen por descarboxilacion de tirosina y triptófano, ambas con acción vasoconstrictora.
El GABA se forma por descarboxilacion del acido glutamico. Es un compuesto químico intermediario regulador de la actividad neuronal, actuando como inhibidor.
Transferencia de restos monocarbonados
Algunos aminoácidos también participan en reacciones en las cuales se transfieren otros grupos utilizados en sintesis de sustancias de importancia funcional. Los grupos monocarbonados forman un conjunto importante de fragmentos moleculares presentando distinto grado de oxidación. El principal dondante de metilo es la metionina y este grupo es utilizado para sintetizar colina, creatina, adrenalina , carnitina.
Vias metabolicas de aminoácidos
Ademas de los procesos metabolicos generales, cada aminoácido sigue vías especificas y da origen a diferentes productos.
Metabolismo de fenilalanina y tirosina
El organismo humano no tiene capacidad para sintetizar el anillo bencénico. La fenilalanina es convertida en tirosina especialmente en hígado. La via catabólica de estos aminoácidos conduce a la formación de fumarato y acetoacetato, intermediarios relacionados con el metabolismo de carbohidratos y acidos grasos.
Otra via metabolica de fenilalanina y tirosina produce sustancias de gran actividad fisiológica, las catecolaminas dopamina, noradrenalina y adrenalina. Estos compuestos se sintetizan en células cromafines.
Tambien se sintetiza a partir de tirosina el pigmento que da color a la piel y al pelo, la melanina. Esta reacción se produce en los melanocitos.
Tiroxina y triiodotironina, hormonas de la glandula tiroides se sintetizan a partir de tirosina.
Metabolismo de triptófano
Una de las vías comprende hidroxilacion en carbono 5 para formar 5- hidroxitriptofano, el cual es descarboxilado a 5-hidroxitriptamina, también llamada serotonina. Este compuesto se sintetiza y almacena en células de cerebro e intestino. Actua como neurotransmisor y ejerce multiples funciones regulatorias en el sistema nervioso.
Sintesis de melatonina
La melatonina es una hormona derivada de glandula pineal y de nervios periféricos en el hombre. Bloquea la acción de hormona melanocito estimulante y de adrenocorticotrofina. Se forma a partir de serotonina, la cual es acetilada y luego metilada. Es una hormona relacionada con la producción de los ritmos circadianos.
Sintesis de acido nicotínico
Es una vitamina del complejo B; un derivado, la nicotinamida, integra la molecula de las coenzimas NAD y NADP.
Sintesis de creatina
Es una sustancia presente en musculo esquelético, miocardio y cerebro. Tres aminoácidos, arginina, glicina y metionina están involucrados en la biosíntesis. La primera reacción ocurre en riñon y es la unión del resto amidina de arginina a glicina para formar acido guanidoacetico y se completa en hígado con la metilación de este compuesto formando creatina. La creatina pasa a la circulación y reacciona con ATP para formar creatinafosfato. Constituye una reserva energética utilizada para mantener el nivel intracelular de ATP en musculo durante periodos breves de actividad contráctil intensa.
Integracion metabolica
Los componentes de los alimentos, sometidos a hidrolisis digestiva, generan sustancias mas simples, que se absorben en intestino y pasan a la circulación. Cuando esas sustancias son degradadas en las células para obtener energía, pueden formar intermediarios comunes.
Los monosacáridos y el glicerol, a través de la glucolisis dan piruvato, el cual se transforme en acetil-CoA. Los acidos grasos sometidos a β-oxidacion y los esqueletos carbonados de algunos aminoácidos producen acetil-CoA. El acetato es un metabolito compartido por numerosas vías, que convergen para su oxidación en el ciclo de Krebs. Los equivalentes de reducción sustraídos de distintos sustratos en el curso de las oxidaciones ingresan en la cadena respiratoria, en la cual se forma H2O y buena parte de la energía queda atrapada en las uniones fosfato del ATP.
Distintos compuestos pueden interconvertirse en el organismo. Los cabohidratos pueden transformarse en triacilgliceroles, ya que en el curso de su metabolismo originan sustancias utilizables en la síntesis de grasas. La glucosa da acetil-CoA, precursor de la síntesis de acidos grasos y dihidroxiacetonafosfato que forma glicerol. Durante el metabolismo de la glucosa se producen también α-cetoacidos, fácilmente convertibles en aminoácidos por transaminacion. Despues de la desaminacion, los aminoácidos pueden ser convertidos en glucosa o cuerpos cetonicos.
Alan Altamirano
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