Lipidos 1

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LÍPIDOS I 
LIPIDOS
Grupo diverso de 
compuestos desde el 
punto de vista 
estructural cuya 
característica 
compartida es la 
insolubilidad en agua, 
por esto se encuentran 
compartimentalizados.
Funciones:
• Componentes de membranas
• Hormonas
• Vitaminas liposolubles
• Aislantes térmicos
• Moléculas de señalización 
• Cofactores enzimáticos
• Transportadores electrónicos
• Pigmentos que absorben la luz
LIPIDOS DIETARIOS
Se encuentran en fuentes animales (lácteos, huevos, carnes), en 
alimentos procesados (panes, galletitas), y otras (palta, aceitunas, 
frutos secos). 
Los pescados son ricos en AG de la familia de los omega 3.
~90% de las grasas que ingerimos están compuestas por 
triacilglicerol (TAG). 
El ~10% restante corresponde a: colesterol, esteres de colesterol, 
fosfolípidos, AG libres (no esterificados) y vitaminas liposolubles.
LIPIDOS DIETARIOS
RESUMIDAMENTE
1. Las sales biliares emulsionan las grasas formando micelas
2. Lipasas intestinales degradan los TAG
3. Los AGs y otros productos de la digestión son tomados por la mucosa intestinal y 
convertidos en TAG
4. Los TAG son incorporados con colesterol y apolipoproteínas en los quilomicrones
5. Los quilomicrones viajan por el sistema linfático y el torrente sanguíneo hacia los 
tejidos
6. La lipoproteína activada por apo-C III en los capilares convierten los TAG en AG y 
glicerol
7. Los AG entran a la célula
8. Los AG son oxidados como combustible o re-esterificados para almacenamiento.
LIPIDOS DIETARIOS
La digestión de lípidos en adultxs y niñxs sanxs se produce 
casi completamente en el intestino delgado por enzimas 
pancreáticas. 
En RN la secreción pancreática de lipasa es baja, así que 
lo hacen las lipasas linguales y una lipasa gástrica. 
El estómago interviene en la digestión de lípidos gracias a 
su acción peristáltica.
Las grasas que llegan al duodeno son emulsionadas por 
las sales biliares provenientes de la vesícula biliar y forman 
micelas. 
LIPIDOS DIETARIOS
Las lipasas pancreáticas que se activan en el intestino 
degradan los triglicéridos de estas micelas y los AG y otros 
productos son tomados por las células de la mucosa intestinal y 
una vez en los enterocitos son convertidos nuevamente en TAGs. 
Estos se incorporan con colesterol y APO en quilomicrones, los 
cuales viajan a los diferentes tejidos vía sistema linfático y torrente 
sanguíneo
La lipoprotein lipasa activada por APO C II en capilares de los 
tejidos convierte a los TAG en AG libres lo que entran a las células 
donde se oxidan o se reesterifican y en glicerol el cual sigue al 
hígado donde es metabolizado
FUNCION DE LOS ACIDOS BILIARES
Emulsión de los lípidos: proceso CRITICO ya que aumenta la 
superficie expuesta para que las enzimas puedan actuar 
sobre ellas. Mayor superficie = mayor degradación.
FUNCION DE LOS ACIDOS BILIARES
La emulsificación se produce gracias a dos mecanismos complementarios:
1. Presencia de sales biliares, producidas a partir de colesterol en hígado 
y almacenadas en vesícula biliar.
2. Mezclado producido por el peristaltismo. 
FUNCION DE LOS ACIDOS BILIARES
Las sales biliares están 
formadas por un anillo 
esteroideo con una cadena 
lateral de glicina o taurina 
unida por enlace amida. 
Tienen una cara polar y una 
no polar, por lo que pueden 
actuar con la superficie de las 
gotas de TAG en el duodeno 
estabilizándolas para evitar 
que coalescan (es decir que 
formen una gota lipídica más 
grande). 
Esto también favorece que las 
lipasas adquieran mayor 
actividad enzimática 
mediante cambios 
conformacionales. La digestión 
de lípidos se da en el intestino 
por enzimas liberadas en su 
mayoría por el páncreas. 
FUNCION DE LOS ACIDOS BILIARES
1. LIPASA PANCREATICA: Cataliza la 
hidrolisis de uniones éster en los carbonos 
primarios (1 y 3) del glicerol de los TAG, 
quedando 2-MAG (es un 
monoacilglicerido con AG esterificado a 
nivel del OH del C2 del glicerol) y AG libres 
que forman las micelas que se absorben 
en el enterocitos. La colipasa es una 
enzima liberada por la VB que se une a la 
lipasa facilitando su anclaje a la 
superficie de la gota lipídica.
ENZIMAS INVOLUCRADAS: 
FUNCION DE LOS ACIDOS BILIARES
2. ISOMERASA: Para la hidrolisis de 2-
MAG es necesaria la presencia de 
esta enzima que traslada el grupo 
acilo de la posición 2 (o b) a la 
posición 1 (o a). 
Luego la hidrolisis del MAG se 
completa por acción de la lipasa. 
ENZIMAS INVOLUCRADAS: 
FUNCION DE LOS ACIDOS BILIARES
3. COLESTEROL ESTERASA: Es la enzima que cataliza la hidrolisis 
de los esteres de colesterol, rompe enlace éster entre AG y OH 
del colesterol liberando AG y colesterol libres. 
ENZIMAS INVOLUCRADAS: 
FUNCION DE LOS ACIDOS BILIARES
4. FOSFOLIPASA A2: Cataliza la hidrolisis del enlace éster que 
une el AG al hidroxilo del C2 del glicerol en los 
glicerofosfolipidos, liberando un AG libre y un lisofosfolipido (un 
glicerofosfolipido que no tiene esterificado ningún AG en C2). 
Sobre ese lisofosfolipido actúan después lisofosfolipasas que 
liberan AG y glicerolfosfato que se liberan por heces. . 
ENZIMAS INVOLUCRADAS: 
CONTROL HORMONAL DE LA 
DIGESTION DE LIPIDOS
La llegada de los lípidos y proteínas parcialmente digeridas al 
duodeno estimula a células de la mucosa para que liberen 
colecistoquinina (CCK)una hormona peptídica que estimula a 
la VB y al páncreas exocrino para que liberen bilis y lipasas 
respectivamente.
La secretina es otra hormona peptídica secretada por 
células intestinales que estimula al páncreas para que 
libere bicarbonato que neutraliza pHacido para que las 
lipasas puedan actuar.
CONTROL HORMONAL DE LA 
DIGESTION DE LIPIDOS
La llegada de los lípidos y proteínas parcialmente digeridas al 
duodeno estimula a células de la mucosa para que liberen 
colecistoquinina (CCK)una hormona peptídica que estimula a 
la VB y al páncreas exocrino para que liberen bilis y lipasas 
respectivamente.
La secretina es otra hormona peptídica secretada por 
células intestinales que estimula al páncreas para que 
libere bicarbonato que neutraliza pHacido para que las 
lipasas puedan actuar.
ABSORCION DE LIPIDOS POR CELULAS 
DE LA MUCOSA INTESTINAL
Los AG libres, MAG y colesterol libre son los ppales productos de la 
digestión en el yeyuno. 
Estos junto con los ácidos biliares forman micelas que se 
acercan a los bordes de las células en cepillo de los enterocitos 
para que los lípidos puedan atravesar la membran y puedan 
entrar al enterocito. 
Una vez allí, a nivel del RE serán sustrato para síntesis o 
resíntesis de TAG y esteres de colesterol que junto a las APO 
proteínas formaran un tipo especial de lipoproteínas 
quilomicrones, que son liberados por exocitosis a la linfa donde 
luego pasan por vena subclavia al torrente sanguíneo y llegan 
a los tejidos.
ABSORCION DE LIPIDOS POR CELULAS 
DE LA MUCOSA INTESTINAL
Los AG con menos de 14 C (AG cadena corta y media) 
entran directamente a los enterocitos (sin micelas) y pasan 
directamente a vena porta. 
QUILOMICRONES
Es un tipo de lipoproteínas, con forma esférica con un núcleo 
interno (formado por componentes lipídicos y proteicos 
hidrofóbicos) y una capa externa (proteínas y cabezas polares 
hidrofílicos)
METABOLISMO
En el intestino se 
sintetiza la APO 
lipoproteína B 48 
(característica de 
los quilomicrones).
QUILOMICRONES
Los quilomicrones recién sintetizados con APO B 48 y TAG 
(como ppal. lípido constituyente) salen a circulación donde 
reciben, por transferencia a partir de las HDL 
(lipoproteína), otras APO proteínas como la APO C2 
(activadora de la hidrolisis de los TAG por la lipoproteil lipasa 
que se encuentra ppalmente enel musculo y en tejido 
adiposo) y la APO E. 
Los AG libres que no son incorporados a los tejidos 
permanecen en circulación transportados por albumina, y 
el glicerol va al hígado donde es fosforilado a glicerol-3-P 
por la glicerol kinasa donde entra a la vía glucolítica a la 
altura de las triosas fosfato. 
QUILOMICRONES
Los quilomicrones que así descargaron la mayor parte de los TAG 
transfieren la APO C2 a la HDL convirtiéndose así en quilomicrones 
remanentes ricos en esteres de colesterol, colesterol, fosfolípidos, APO B 
48 y APO E, vuelven al hígado donde sufren endocitosis mediada por 
receptores y son digeridos a nivel de los lisosomas. 
QUILOMICRONES
Los quilomicrones que así descargaron la mayor parte de los TAG 
transfieren la APO C2 a la HDL convirtiéndose así en quilomicrones 
remanentes ricos en esteres de colesterol, colesterol, fosfolípidos, APO B 
48 y APO E, vuelven al hígado donde sufren endocitosis mediada por 
receptores y son digeridos a nivel de los lisosomas. 
MOVILIZACION DE TAG 
ALMACENADOS EN T. ADIPOSO
La capacidad de almacenar grasa en 
los tejidos es virtualmente ilimitada, lo 
que quiere decir que todo lo que 
ingerimos, digerimos y absorbemos que 
está en exceso respecto de 
necesidades energéticas se acumula 
como TAG en TA. 
En cambio, la liberación de grasa 
está controlada hormonalmente para 
satisfacer necesidades del organismo 
en base a la demanda de energía. 
Este proceso se denomina lipolisis. 
(movilización de TAG de los depósitos 
en función de la demanda de energía).
MOVILIZACION DE TAG 
ALMACENADOS EN T. ADIPOSO
Inicia cuando el glucagón en situación de ayuno o la adrenalina en situación de estrés se 
unen a un receptor de membrana acoplado a una proteína g en la membrana de los 
adipocitos lo que conduce a la activación de adenilato ciclasa (AC), ↑ de AMPc y 
activación de la PKA. 
Esta última fosforila varias proteínas que estimulan la lipolisis entre ellas a las perilipinas
(ppales proteínas diana) las cualesrecubren la superficie citosólica de las gotas 
lipídicas de los adipocitos. 
Son las que normalmente bloquean el acceso de las enzimas que degradan los 
TAG, pero tras la fosforilacion sufren cambio conformacional y dejan entrar a las 
LIPASAS SENSIBLES A HORMONAS las cuales, también fosforiladas por PKA, pueden 
hidrolizar los TAG para degradarlos. Los AG libres y el glicerol salen del adipocito y van al 
plasma, de ahí a los distintos tejidos según su necesidad. 
La mayor parte del glicerol va hacia el hígado para ser usado como sustrato de la 
gluconeogénesis.
¿Cómo uti l izan los distintos tej idos estos 
AG para obtener energía?
En ayuno, ↓ glucemia, 
↓insulina/glucagón, ↑ 
[glucagón] en sangre, ↑ 
gluconeogénesis, el 
hígado necesita ATP 
para poder hacer la 
gluconeogénesis, ↑ 
lipolisis, ↑ [AG] en sangre 
para ser utilizados como 
fuente de ATP (necesario 
en la gluconeo).
¿Cómo uti l izan los distintos tej idos estos 
AG para obtener energía?
En ayuno, ↓ glucemia, 
↓insulina/glucagón, ↑ 
[glucagón] en sangre, ↑ 
gluconeogénesis, el 
hígado necesita ATP 
para poder hacer la 
gluconeogénesis, ↑ 
lipolisis, ↑ [AG] en sangre 
para ser utilizados como 
fuente de ATP (necesario 
en la gluconeo).
4 PREGUNTAS FUNDAMENTALES
1. ¿En qué consiste la vía? ¿ Cuál/es es/son el/los 
sustrato/s? ¿Cuál/es es/son el/los producto/s? 
2. ¿En qué células y en que compartimiento subcelular se 
producen? ¿Dónde se localizan las enzimas?
3. ¿En qué situación metabólica se encuentra activa o 
inactiva?
4. ¿Cómo se regula esta vía metabólica?
Β OXIDACIÓN DE AG
■ Es la ruta metabólica mediante la cual se oxida a los AG para 
obtener ATP
■ Comprende la oxidación del carbono β del AG (saturados, 
monoinsaturados, polinsaturados, cadena impar).
■ Ocurre en las mitocondrias de tejidos como: hígado, M. esquelético 
(en reposo), corazón, riñón, T. adiposo, etc.
Β OXIDACIÓN DE AG
Consiste en la oxidación escalonada 
de la cadena carbonada de AG de 
dos en dos carbonos desde el 
extremo con el grupo carboxilo hacia 
el metilo terminal con la liberación 
de una molécula de acetil CoA por 
vuelta. 
Antes de sufrir este proceso deben 
ser activados y transportados a la 
matriz mitocondrial.
Β OXIDACIÓN DE AG
Como la membrana interna de la 
mitocondria es impermeable a los AGs libres 
de cadena larga y a los acil CoA, interviene 
un sistema de transporte especifico que 
funciona en estrecha relación con la 
activación metabólica necesaria que 
genera la activación de esta vía. 
La acil-CoA sintetasa (ACS) cataliza la 
activación de AG mediante conjugación 
de los mismos con la coenzima A con 
gasto de una molécula de ATP. 
La ACS presenta diferentes isoformas tejido 
especificas (la ACS especifica par AG de 
cadena larga es un enzima que puede estar 
unida a memb mitocondrial ext)
Β OXIDACIÓN DE AG
Las ACS utilizan un mecanismo de dos pasos:
1. activación del grupo carboxilo del AG por el ATP para producir 
un intermediario que se denomina acil adenilato con liberación 
de pirofosfato (PPi)
2. El grupo carboxilo activado interacciona con el grupo tiol de la 
coenzima A con lo que se desplaza el AMP y se forma acil CoA(la 
ruptura de ATP a AMP proporciona la fuerza impulsora para 
esta reacción, ya que el pirofosfato es hidrolizado x la 
pirofosfatasa presente en la mayor parte de las células)
Β OXIDACIÓN DE AG
Los acil CoA deben entrar a la matriz mitocondrial para ser 
oxidados. Este transporte inicia con la transferencia de la porción 
acilo a un transportador llamado carnitina en una reacción 
catalizada por la enzima carnitina acil transferasa 1 o carnitil
palmitoil transferasa 1 (CPT1) que se encuentra en la MME con su sitio 
activo hacia el citoplasma. 
Esta enzima produce acil-carnitina que atraviesa la MMI gracias a 
un transportador especifico (acetil carnitina translocasa). Luego la 
CPT2 en la MMI del lado de la matriz completa el proceso 
intercambiando acil carnitina por carnitina libre produciendo así 
Acil CoA. 
La carnitina libre vuelve al espacio intermembrana por la misma 
translocasa, luego al citoplasma a través de poros de la MME y así 
se encuentra disponible para reanudar el ciclo.
Β OXIDACIÓN DE AG
Β OXIDACIÓN DE AG
La CPT1 es fuertemente inhibida por el malonil CoA, que es el 
primer intermediario de la síntesis de AG.
La entrada de AG a las mitocondrias es el paso limitante de 
velocidad de la β oxidación y ppal. punto de regulación de esta 
vía, logrando de esta manera que las condiciones que favorecen 
la síntesis de AG eviten la transferencia de moléculas de acilo a la 
matriz, evitando su oxidación, y favoreciendo su 
empaquetamiento como TAG en VLDL para ser transportados al T. 
adiposo.
Β OXIDACIÓN DE AG
PASOS Y ENZIMAS INVOLUCRADAS
Una vez en la matriz mitocondrial los Acil- CoA se oxidan mediante 
una serie de pasos en las que las cadenas se acortan de a dos 
carbonos. 
El fragmento de 2C se libera como acetil CoA. Cada paso consta de 
4 reacciones. La ruta es cíclica ya que cada vuelta termina con la 
formación de un acil CoA acortado en 2C que experimenta el 
mismo proceso de nuevo. 
Así por ejemplo una molécula de palmitoil CoA procedente de un 
AG de 16C sufre 7 oxidaciones y da 8 moléculas de CoA.
Se llama β oxidación porque las 4 oxidaciones ocurren a nivel del 
carbono β. 
4 reacciones de la β oxidación
1. DESHIDROGENACION
Da un derivado enoil. Catalizado 
por la Acil Co A deshidrogenasa, 
que utilizando al FAD como grupo 
prostético elimina 2 H+ de los C α 
y β para dar un trans-2 enoil
CoA. 
El FADH2 reducido cede sus 
electrones a una proteína 
lanzadera (flavoproteínade 
transferencia de electrones) que 
los transfiere a la coenzima Q de 
la cadena transportadora de 
electrones.
4 reacciones de la β oxidación
2. HIDRATACION 
del = del trans-2 enoil
CoA: es catalizada por 
enoil co A hidratasa y 
produce un β 
hidroxiacil-CoA
4 reacciones de la β oxidación
3. DESHIDROGENACION
del grupo OH 
(oxidación a acetona) 
catalizada por la β 
hidroaxil CoA
deshidrogenasa que 
produce βcetoacil
CoA y NADH + 
H+que transfiere sus 
electrones al complejo 
NADH deshidrogenasa 
de la cadena transp
de electrones
4 reacciones de la β oxidación
4. FRAGMENTACION
del β cetoacil Co A 
catalizada por tiolasa
mediante el ataque de 
una segunda molécula 
de coenzima A sobre 
carbono β 
(fragmentación tiolica) 
liberando un acetil 
CoA 2C y un Acil- CoA
dos carbonos más 
corto que el sustrato 
original. 
RENDIMIENTO ENERGETICO DE LA Β
OXIDACION
Tomando como ejemplo al acido palmítico:
1 Palmitoil-CoA + 7 CoA-SH + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 H2O → 8 Acetil-CoA + 7 
FADH2 + 7 NADH + 7 H+ 1 acetil-CoA que entra al CK → 10 ATP
■ 3 NADH (para cadena transportadora)
■ 1 FADH2 (para cadena transportadora)
■ 1 GTP o (ATP)
Entonces los 8 acetil-CoA = 80 ATP
El paso 1 de la β oxidación → 4 ATP
■ 1 FADH2 (para cadena transportadora)
■ 1 NADH (para cadena transportadora)
■ 1 acetil-CoA
RENDIMIENTO ENERGETICO DE LA Β
OXIDACION
Entonces los 7 CoA-SH = 28 ATP
A este rendimiento hay que restarle los 2 ATP consumidos durante la 
activación del ac palmítico a Palmitoil-CoA (reacción catalizada por la 
ACS). 
7 x 4) + 8 x 10 – 2 = 106 ATP por oxidación completa a CO2 y H2O 
de una molécula de ácido palmítico (16C)
REGULACION B OXIDACION
Se controla por la disponibilidad de 
sustrato. Es decir, presencia de AG en 
matriz = oxidación de los 
mismos. 
Además, se suma el control 
hormonal del movimiento de las grasas 
en los adipocitos. 
Hígado: regulación coordinada entre 
síntesis y degradación de AGs. 
1. Carnitina acil transferasa I: ppal. 
punto de regulación de la vía (por su 
papel en el trasporte de sustratos 
hacia la matriz). El malonil-CoA que 
es el primer intermediario de la síntesis 
de AG la inhibe.
2. Β-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa: 
inhibida por alta NADH/NAD+
3. Tiolasa: inhibida por acetil CoA.
Β OXIDACION DE AG INSATURADOS
Estos AG contienen dobles enlaces en configuración cis que no pueden 
ser hidratados por la enoil-CoA hidratasa, que actúa solamente sobre 
compuestos trans. 
Para que estos AGs insaturados se oxiden deben intervenir otras dos enzimas.
Enoil-CoA isomerasa
La isomerasa actúa sobre los AG monoinsaturados como el ácido oleico por 
ejemplo (18:1). Con el = cis entre el C9 y el C10. 
El ácido oleico se activa, se transporta a las mitocondrias y se lleva a través 
de tres ciclos de β oxidación (igual que los AG saturados). El producto 
del tercer ciclo es el ésterCoA de un AG de 12C con un = cis entre el C3 y el 
C4. Este doble enlace no solo está en la configuración inadecuada para 
hidratarse (cis) sino que además está en una posición inadecuada 
(recordar que la hidratación se hace en el enlace entre el C1 y el C2). 
Entonces la enoil-CoAisomerasa convierte este cis-3-enoil CoA en un 
trans-2-enoil-CoA sobre el que la enoil-CoAhidratasa si puede actuar y se 
prosigue como en la β oxidación de AG saturados.
Β OXIDACION DE AG INSATURADOS
Β OXIDACION DE AG INSATURADOS
2,4-dienoil-CoA reductasa:
Esta enzima interviene en la oxidación de 
los AG poliinsaturados como el ácido 
linoleico (18:2 Δ9, 12). Este AG de 18C 
contiene = cis (C9=10 y C12=C13). El 
linoleil-CoA experimenta tres ciclos de β 
oxidación de la misma manera que el 
oleilCoA para dar un acil-CoA de 12 C 
con = cis entre C3=C4 y C6=C7. La 
isomerasa convierte el = 3 cis a =2 trans.
Luego seproduce una hidratación, una 
deshidrogenación y una fragmentación 
tiolitica para dar acetil-CoA y un enoil-
CoA de 10C 
insaturado entre C4=C5 y entre C2=C3. 
La 2,4-dienoil-CoA reductasa 
dependiente de NADPH, lo convierte en 
un cis-3-enoil-CoA. La isomerasa actúa 
nuevamente generando un trans-2-enoil-
CoA que experimenta los ciclos restantes 
de la β oxidación de manera normal.
Β OXIDACION DE AG INSATURADOS
Mediante estas reacciones tanto los AG monoinsaturados 
como los diinsaturados de 18 carbonos pueden degradarse a 9 
moles de acetilCoA. 
Naturalmente se produce una ligera reducción del rendimiento 
energético global debido a que cada = del AG original significa 
un paso menos de la reducción del FAD en el procedimiento 
global. 
Un = en un C par debe reducirse a expensas del NADPH lo que 
equivale a un costo ~ 2,5 ATP. 
Las dos enzimas auxiliares permiten que todos los AG 
poliinsaturados de cadena par se degraden de manera similar.
Β OXIDACION DE AG DE CADENA 
CON NUMERO IMPAR DE ATOMOS 
DE C
Aunque la mayoría de los AG de los lípidos naturales 
contienen cadenas connumero par, hay una pequeña porción 
que tiene cadenas con un numero impar, lo que plantea un 
problema metabólico especial que se resuelve de manera 
novedosa. 
El sustrato del último ciclo de la β oxidación de un acil-CoA de 
cadena impar es un acil-CoA de 5C. La fragmentación tiolitica de 
este sustrato produce 1 mol de acetil-CoA y otro de propionil-
CoA. A diferencia del acetil-CoA que se cataboliza mediante 
el ciclo del ácido cítrico, el propionil-CoAdebe metabolizarse aún 
más antes de que sus C puedan entrar en el ciclo del ac. 
cítrico para su completa oxidación a CO2
Β OXIDACION DE AG DE CADENA 
CON NUMERO IMPAR DE ATOMOS 
DE C
Este metabolismo posterior, incluye en primer lugar, la carboxilación 
del propionil-CoA dependiente de ATP, catalizada por la enzima
propionil-CoA carboxilasa, que contiene biotina como grupo 
prostético. 
El producto es la Dmetilmalonil-CoA, que sufre entonces una 
epimerizacion a su estereoisómero por acción de la metilmalonil-CoA
epimerasa. 
Luego, este derivado de acil-CoA de cadena ramificada se 
convierte en el correspondiente compuesto de cadena lineal que 
resulta ser succinil-CoA (mediante una reacción poco común). La 
enzima L-metilmalonil-CoA mutasa, requiere un cofactor denominado 
5’-desoxiadenosilcobalamina, derivado de la Vit B12.
Β OXIDACION DE AG DE CADENA 
CON NUMERO IMPAR DE ATOMOS 
DE C
La imposibilidad de catabolizar adecuadamente el 
propionil-CoA tiene consecuencias graves en el ser 
humano.
La deficiencia de la L-metilmalonil-CoA mutasa o 
de la síntesis de la coenzima adenosilcobalamina 
genera acumulación de L-metilmalonil-CoA que 
sale de las células en forma de 
ácidometilmalonico. 
Esto causa acidosis grave (↓ pH sanguíneo) 
causa daños a nivel del SNC. Este raro trastorno, 
denominado acidemia metilmalónica, suele ser 
mortal en una fase temprana de la vida. 
La enfermedad puede tratarse, a veces, con la 
administración de dosis altas de vitamina B12. En 
estos casos, la mutación reduce la afinidad de la 
mutasa por su coenzima B12, y puede inducirse la 
función de la enzima si es posible aumentar la 
concentración de la coenzima considerablemente
SINTESIS DE CUERPOS CETONICOS
Cuando se sintetiza mayor 
acetil-CoA del que puede 
entrar en el ciclo de Krebs 
entra en juego la síntesis de 
cuerpos cetónicos 
denominado cetogénesis y 
tiene lugar en las mitocondrias 
del hígado y en menor 
medida del riñón.
SINTESIS DE CUERPOS 
CETONICOS
¿Qué situaciones metabólicas 
estimulan la cetogénesis?
Ayuno, ↓ glucemia, ↓ 
insulina/glucagón, ↑ gluconeogénesis; 
↑ requerimiento de ATP p 
gluconeogénesis (lo obtenemos de la β 
oxidación de AG movilizados por la 
lipolisis en T adiposo). 
Los ↑niveles de acetil CoA resultante 
inhiben a la piruvato deshidrogenasa 
(PDH) y activan a la piruvato 
carboxilasa (PC).
El oxalacetato se usa para su 
conversión en PEP para gluconeo
SINTESIS DE CUERPOS 
CETONICOS
En estas condiciones en la matriz 
mitocondrial, 2 molecs de acetil-CoA
se condensan por la actividad 
inversa de la tiolasa para dar 
acetoacetilCoA. 
Este puede reaccionar a su vez con 
una tercera molécula de acetil-CoA
para dar βhidroxi β metil glutaril-CoA
(HMG-CoA) esto esta catalizado por 
la HMG-CoA sintasa. 
El HMG-CoAsufre la accion de la HMG-
CoA-liasa para producir el primer 
cuerpo cetonico: acetoacetato. 
SINTESIS DE CUERPOS 
CETONICOS
El acetoacetato experimenta una 
reduccion catalizada por la β-
hidroxibutirato deshidrogenasa 
dependiente de NADH para dar 
lugar a D-β-hidroxibutirato (otro 
cuerpo cetonico) o en cantidades 
muy pequeñas puede 
descarboxilarse por accion de la 
acetoacetato 
descarboxilasaproduciendo acetona 
(otro cuerpo cetonico).
Estos cuerpos cetonicos se trasladan 
desde el higado donde se producen 
hasta los tejidos perifericos que los 
utilizan como combustible alternativo 
ya que pueden ser reconvertidos en 
acetil-CoA
SINTESIS DE CUERPOS 
CETONICOS
Esta reconversion implica la 
tranferencia ezimatica de una porcion
de la coenzima A desde el succinil CoA
al cetoacetato para dar succinato y 
acetoacetil-CoA, esto esta catalizado 
por la enzima β-cetoacil-CoA
transferasa 
Esta enzima se encuentra en todos los 
tejidos menos en el higado de manera 
que este puede sintetizar cuerpos 
cetonicos pero no utilizarlos como 
combustible. 
El acetoacetil-CoA se convierte por 
la tiolasa en dos moelculas de acetil 
CoA que entran al ciclo de Krebs. 
INTERRELACION DEL METABLISMO 
DE LIPIDOS Y GLUCIDOS EN AYUNO
El glucagon estimula 
lipolisis, se liberan AG 
que se transportanpor
albumina y glicerol. El 
glicerol llega al higado
donde se usa en 
gluconeogenesis, es 
glucosa se vuelca a la 
sangre para sostener la 
glucemia. 
Los AG tambien llegan al 
higado y se β oxidan 
para dar la energia para 
gluconeo.
INTERRELACION DEL METABLISMO 
DE LIPIDOS Y GLUCIDOS EN AYUNO
El acetil CoA se acumula debido a que no puede entrar al ciclo de krebs
(estamos en AYUNO) por lo que el oxalacetato se usa en gluconeo. Entonces 
el acetil CoA se usa para formar cuerpos cetonicos, los cuales son vertidos 
al torrente sanguineo y llegan a los tejidos extrahepaticos de manera que 
puedan ser usados como combustible.
Este acetil CoA tmabien es modulador positivo de la piruvato carboxilasa.
La produccion de cuerpos cetonicos es FISIOLOGICO. Ej. el corazon
durante el sueño 
obtiene energia de los cuerpos cetonicos.
La cetogenesis es muy importante en dos situaciones patologicas: 
inanicion y DBT no tratada. En inanicion (ayuno extremo), el cerebro que no 
tiene su ppal combustible (glucosa) sufre una adaptacion metabolica para 
poder procesar cuerpos cetonicos. En la DBT no tratada, los tejidos son 
incapaces de utilizar eficazmente la glucosa, se produce superproduccion
de cuerpos cetonicos(cetosis), lo que produce ↓ pH sanguineo
(cetoacidosis).
SINTESIS DE NOVO DE AG
Es una via reductora, que utiliza Acetil-CoA como precursor.
Ocurre en el citoplasma celular (ante condicion de exceso de energia
de glucidos y Aa) de tejidos como higado, glandula mamaria, y 
tejido adiposo. 
Ocurre en 2 etapas: 
1. Sintesis de un intermediario de 3C (malonil-CoA), a partir de 
acetil-CoA y Bicarbonato
2. Elongacion, por adicion escalonada de unidades de 2C 
procedentes del AcetilCoA, hasta palmitato o acido 
palmitico.(16C)
Requiere:
• Fuente de carbono
• Energia metabolica
• Poder reductor
SINTESIS DE NOVO DE AG
¿Cuáles son las fuentes de C y de NADPH?
Fuentes de poder reductor:
La ppal fuente del NADPH requerido es la ruta de las pentosas fosfatos 
(por cada glucosa que se oxida a Ribulosa-5-P en la fase oxidativa de 
la via se generan 2 NADPH: uno en la reaccion catalizada por la 
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y otra en la reaccion catalizada 
por la 6-fosfogluconato deshidrogenasa).
Fuentes de carbono: 
los carbonos necesarios para la sintesis de novo de AG proceden del 
acetil Co A derivado del metabolismo de los HC y proteinas de la 
dieta
TRANSPORTE DE ACETILOS HACIA EL 
CITOPLASMA
El acetil CoA se genera en 
matriz mitocondrial por lo 
que debe ser transportado 
al citoplasma para se 
utilizado en la sintesis de 
AG, pero este no puede 
atravezar la MMI por lo que 
se utiliza un sistema de 
lanzaderas que es 
importante porque es un 
punto de control de la via y 
genera gran parte del 
NADPH
TRANSPORTE DE ACETILOS HACIA EL 
CITOPLASMA
El citrato que se forma en las 
mitocondrias a partir de 
oxalacetato y acetilCoA en 
el primer paso del ciclo de 
Krebs, se transporta por un 
transportador especifico en 
la MMI hasta el citoplasma. 
Alli es hidrolizado gracias a 
la citrato liasa mediante el 
gasto de ATP para 
regenerar el acetil CoA
(que queda disponible en el 
citosol para la sintesis de AG) 
y oxalacetato
TRANSPORTE DE ACETILOS HACIA EL 
CITOPLASMA
El oxalacetato, vuelve a la matriz 
mitocondrial, pero antes debe ser 
transformado ya que no existen 
transportadores para el en la 
mitocondria. 
Entonces es reducido por la malato 
deshidrogenasa a malato (paso 
inverso del ciclo de Krebs) parte de 
ese malato vuelve a la matriz 
mitocondrial mediante un 
transportador de 
malato/αcetoglutarato donde se 
incorpora al ciclo de krebs hasta dar 
citrato. 
Sin embargo la mayor parte del 
malato producido se descarboxila
oxidativamente por la enzima 
malica para dar piruvato (fuente 
de NADPH). 
El priuvato se transporta a la matriz 
mitocondrial donde por la piruvato 
carboxilasa se convierte en 
oxalacetato
CONDICIONES METABOLICAS PARA 
LA SINTESIS DE ACIDOS GRASOS
¿Qué quiere decir? → que situacion metabólica hace que en la 
matriz mitocondrial se genere citrato en exceso respecto a la 
cantidad que se necesita para su oxidacion en el ciclo de Krebs.
RTA: el exceso de HC ingeridos con la dieta
Ante esto, el higado y el T adiposo tienen la capacidad de desviar 
el acetil CoA generado a partir del consumo excesivo de HC 
porque expresan una citrato sintasa que no se inhibe 
alostericamente por alta relacion ATP/ADP o NAD+/ NADH pero si se 
inhibe la isocitrato deshidrogenasa disminuyendo la oxidacion de 
citrato en ciclo de krebs determinando su transporte al citoplasma.
SINTESIS DE MALONIL COA
■ primer intermediario de la via
■ ppal punto de control de sintesis AG
■ Malonil CoA se sintetiza mediante acetil CoA y bicarbonato 
gracias a la accion de la acetil CoA carboxilasa (ACC) con 
gasto de una molécula de ATP.
■ Al igual que otras enzimas, como la PC, que catalizan reacciones 
de carboxilacion, usa biotina como cofactor unido covalentemente 
a un grupo epsilon amino de un residuo de lisina osea que es un 
grupoprostetico. 
SINTESIS DE MALONIL COA
■ La reaccion se produce en dos pasos:
1. La actividad biotina carboxilasa de la enzima cataliza la 
formacion del intermediario N-carboxi-biotina (con gasto de ATP).
2. La actividad transcarboxilasa trasfiere el grupo carboxilo activado 
desde la carboxibiotina al acetil CoA produciendo manonil CoA.
La acetil CoA carboxilasa 
consiste en una sola 
proteina con dos 
cadenas polipeptodiscas
identicas. Cuando esta 
en forma dimerica, es 
inactiva. Mediante diversas 
señales se polimeriza a 
una forma filamentosa 
activa.
ESTRUCTURA DE LA ACIDO GRASO 
SINTASA
La sintesis de AG continua por una 
serie de reacciones que desempeñael 
complejo de la acido grasa sintetasa. 
Es un homodimero en el que cada 
cadena polipeptidica esta plegada en 
7 dominios con diferentes actividades: 
6 de estos tienen sitios activos con 
actividad catalitica especificas de las 
secuencias para la sintesis de AG, el 
7mo dominio se denomina proteina
transportadora oportadora de acilo 
(ACP).
ESTRUCTURA DE LA ACIDO GRASO 
SINTASA
La ACP tiene un rol clave en la sintesis ya que posee 
un residuo de panteteina (unido a traves de un 
residuo de serina que tiene un grupo sulfihidrilo
reactivo como el de la coenzima A) que actua como 
un brazo oscilante flexible que transfiere los 
intermediarios de reaccion entre los 6 sitios activos de 
la acido graso sintasa. 
CARGADO Y PRIMER CICLO DE 
REACCIONES
Secuencia de acciones para sintetizar una molécula 
de acido palmitico (16C) a partir de acetil co a. 
La AG sintetasa debe cargarse primero con los sustratos. 
La porcion acetilo de acetil CoA se carga en la ACP en una reaccion
catalizada por la malonil acetil CoA ACP transferasa (MAT). 
El grupo acetilo se transfiere al sulfihidrilo de una cisteina del sitio
activo de la beta cetoacil ACP sintasa (KS) produciendo acetil unido 
a KS. 
La porcion fosfo panteteina de la ACP esta disponible para cargarse 
con el segundo sustrato (malonil CoA), accion tambien catalizada por 
la MAT. La AG sintasa esta lista para el primer ciclo de elongacion de 
la cadena. 
CARGADO Y PRIMER CICLO DE 
REACCIONES
En cada ciclo, un sustrato cebador (el grupo acetilo unido a la 
betacetoacil ACP sintasa) se condensa con una molécula extensora 
(malonino unido a la ACP). 
El ciclo de sintesis transcurre mediante 4 reacciones.
Condensación – reducción – deshidratación – reducción del doble enlace
Comenzamos con una molécula de malonil ACP(malonilo unido al tiol de 
la ACP) y una diacetil KS(un acetilo unido al tiol de la betacetoacil
ACP sintasa o KS). 
En 4 reacciones se genera un butinil ACP (un acil de 4 C unido a la ACP)
CARGADO Y PRIMER CICLO DE 
REACCIONES
1. CONDENSACION
Es la formacion del enlace C-C entre el 
acetil KS y el malonil ACP activados 
para formar acetoacetil-ACP→ un 
grupo acetoacetilo unido 
a la ACP a traves del grupo SH de 
la fosfopanteina (simultaneamente se 
produce una molécula de CO2).
Esta reaccion es catalizada por la 
betacetoacetil-ACP sintasa (KS) y se 
transfiere el grupo acetilo desde el -SH 
de la cisteina de la enzima al grupo 
malonilo que se encuentra unido al -SH 
de ACP.
CARGADO Y PRIMER CICLO DE 
REACCIONES
2. REDUCCION
La enzima betacetoacil reductasa 
(KR) produce betahidroxibutiril-ACP en 
una reaccion que utiliza NADPH como 
dador de electrones
CARGADO Y PRIMER CICLO DE 
REACCIONES
3. DESHIDRATACION
La betahidroxiacil ACP deshidrasa (DH) 
cataliza la reaccion para formar un 
trans-delta2-butenoil-ACP con perdida 
de una molécula de agua, formando 
un doble enlace.
CARGADO Y PRIMER CICLO DE 
REACCIONES
4. REDUCCION DEL DOBLE ENLACE
La enoil-ACP-reductasa (ER) reduce el 
doble enlace formando el butiril-ACP 
(esta reaccion utiliza NADPH como 
dador de electrones)
Luego se da una translocacion del 
butiril de la ACP al grupo tiol de la KS 
por actividad de la acetiltransacilasa. 
Esto permite que el tiol de la 
panteteina de la ACP quede libre para 
el ingreso de una nueva molécula de 
malonil-CoA.
La AG sintasa cargada puede iniciar 
otro ciclo de 4 reacciones. 
SEGUNDO CICLO DE REACCIONES
Se alarga la cadena en 2C más.
Se une otro grupo manolino al tiol de la 
ACP que habia quedado libre. La 
condensacion se da cuando el grupo 
butirilo (actua igual que el grupo 
acetilo del primer ciclo) se une a dos 
carbonos del manolil ACP con la 
perdida de un CO2. 
El producto de esta condensacion es 
un grupo acilo de 3C que permanece 
unido mediante enlace covalente a la 
ACP. Su grupo betaceto se reduce en 
las 3 etapas siguientes produciendo 
grupo acilo saturado de 6C. 
SEGUNDO CICLO DE REACCIONES
7 ciclos de condensacion y reduccion producen un AG de 16C unido a la 
ACP. 
Se libera de la ACP por una accion tioesterasa un palmitato libre.
ECUACION GLOBAL PARA LA SINTESIS DE PALMITATO A PARTIR DE 
ACETILCOA:
A. Sintesis de malonil-CoA:
7 acetil-CoA + 7 CO2 + 7 ATP → 7 malonil-Co-A + 7 ADP + 7 Pi
B. 7 ciclos de condensacion-reduccion:
Acetil-CoA + malonil – CoA + 14 NADPH + 14 H+ → palmitato + 7 CO2 +
8 CoA + 14 NADP++ 6 H2O
C. Proceso global (a+b)
8 Acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 14 H+→ palmitato 
+8 CoA + 6 H2O + 7 ADP + 7 Pi + 14 NADP+
REGULACION DE LA SINTESIS DE AG
Mecanismos de regulacion de la actividad de la Acetil-CoA
carboxilasa (ACC) que es la enzima limitante de la velocidad de 
sintesis de AG ya que cataliza el paso limitante:
• MODIFICACION COVALENTE 
El glucagon inhibe la sintesis de 
AG mediante la activacion de 
la PKA asi fosforilando a la 
ACC e inactivandolo, esto 
tiene sentido ya que las 
[glucagon] ↑ en situacion de 
ayuno, es decir que esta activala 
beta oxidacion de los AG.
La AMPK se activa cuando ↑ 
AMP/ATP (inanicion, o ayuno).
La insulina activa la sintesis de 
AG ya que promueve su 
desfosforilacion.
REGULACION DE LA SINTESIS DE AG
• REGULACION ALOSTERICA
son moduladores alostericos de la ACC el 
citrato y los acetilos de cadena larga. 
La ACC debe experimentar una polimerizacion
reversible para poder activarse, los acetilos de 
cadena larga inhiben esta polimerizacion, 
inactivando la 
enzima (es su producto). 
El citrato la activa alostericamente, 
estimulando 
su polimerizacion. Es el que transporta 
unidades acetilo desde la mitocondria, por lo
que un ↑ de la [citrato] citoplasmatica se 
produce 
cuando hay un ↑ [acetilCoA] y [ATP] 
mitocondrial. De esta manera el citrato actua
como precursor de acetil CoA para la sintesis de 
AG y tambien como activador 
del paso limitante de la via. 
REGULACION RECIPROCA DE LA 
SINTESIS Y DEGRADACION DE AG.