Trabajo 56

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Carrera: Medicina 
Área: Trabajo y tiempo libre.
Unidad: 7. Materia: Fisiología
Fisiologia del sistema nervioso autónomo
El sistema nervioso autónomo constituye uno de los principales mecanismos que contribuyen al mantenimiento de un medio interno apto, constante y regulado. Es importante destacar que el control de la actividad autonómica se ejerce prácticamente de modo subconsciente con poca o nula dependencia de la voluntad.
Organización y características del SNA
El SNA puede ser subdividido en: sistema nervioso simpático, sistema nervioso parasimpático y sistema nervioso entérico.
Sistema nervioso simpático
Sus fibras emergen del SNC a través de raíces ventrales de la medula espinal correspondientes a los segmentos medulares comprendidos entre C8 y L2, por lo que también se lo llama división toracolumbar. Las fibras preganglionares representan prolongaciones axonicas de neuronas cuyos cuerpos se localizan en el asta intermediolateral de la medula espinal, extendiéndose hasta alcanzar el ganglio simpático, donde se produce la interaccion con las neuronas posganglionares.
Los ganglios simpáticos que contienen los cuerpos de las neuronas posganglionares pueden estar ubicados a corta distancia de la medula espinal, dispuestos de forma bilateral y conformando las cadenas simpáticas paravertebrales; a una distancia intermedia entre el SNC y el órgano efector, constituyendo los ganglios simpáticos prevertebrales; o alejados del SNC y a corta distancia del órgano efector, específicamente los ganglios simpáticos del sistema urogenital. Las fibras preganglionares se proyectan hacia la cadena simpática paravertebral y, una vez allí, pueden terminar en el ganglio correspondiente al mismo segmento medular; atravesar el ganglio sin efectuar relevo sináptico hacia los ganglios prevertebrales o genitales; o finalizar en ganglios de la cadena paravertebral de otros segmentos medulares.
Algunas fibras posganglionares viajan incorporadas a los nervios somáticos y otras lo hacen en forma independiente conformando nervios de pequeño calibre o plexos alrededor de los vasos.
Sistema nervioso parasimpático
Las fibras preganglionares se originan en cuerpos neuronales ubicados en el SNC a nivel del mesencéfalo y bulbo raquídeo y en la región sacra. Estas fibras se proyectan a larga distancia hasta alcanzar los ganglios parasimpáticos, los cuales se localizan cerca de la pared del órgano efector.
La porción craneal del sistema parasimpático esta constituida por prolongaciones nerviosas que se originan en cuatro pares craneales: III, VII, IX y X. La porción sacra se compone de fibras preganglionares originadas en el segundo, tercero y cuarto segmento medular correspondiente.
Las fibras posganglionares son cortas, en su mayoría amielinicas y de baja velocidad de conducción, perteneciendo al grupo C de fibras nerviosas.
Neurotransmision autonómica
La via eferente autonómica presenta dos sinapsis consecutivas ubicadas en el ganglio autonómico y en la unión neuroefectora periférica. Las terminaciones nerviosas de las células preganglionares, tanto simpáticas como parasimpáticas, liberan ACh. La mayoría de las neuronas posganglionares simpáticas sintetizan, almacenan y liberan NA, denominándose fibras adrenérgicas, mientras que un grupo pequeño son colinérgicas. En la unión neuroefectora posganglionar parasimpática se libera ACh.
En el SNA, muchas de las acciones involucran a mas de una sustancia neurotransmisora o a mediadores distintos a los mencionados, por lo que estas fibras se denominan no adrenérgicas, no colinérgicas (NANC).
Los efectores autonómicos pueden poseer monoinervacion (musculo liso vascular=simpático), biinervacion (cardiaco) o inervación multiple (musculo liso gastrointestinal).
Estructura de la unión neuroefectora
Las uniones autonómicas periféricas están especializadas para garantizar una acentuada amplitud en el área de distribución y la consecuente accion postsinaptica del NT liberado, debido a que los axones terminales de las neuronas posganglionares se ramifican y se entrecruzan con las ramificaciones de las demás neuronas formando el plexo terminal.
Los axones terminales se distinguen por presentar multiples varicosidades, comunicadas entre si por segmentos axonicos intervaricosos de menor diámetro. Estas varicosidades son el sitio de liberación de NT.
Neurotransmision noradrenergica
Este proceso puede dividirse esquemáticamente en cinco etapas: biosíntesis de noradrenalina, almacenamiento del NT, liberación del mediador simpático posganglionar, interaccion con los receptores específicos e inactivación biológica del NT.
Biosintesis de noradrenalina
La formación de noradrenalina se inicia con la captación del aminoácido tirosina al interior de la varicosidad mediante un sistema de cotransporte Na+ dependiente. La tirosina es transformada en dopamina y esta pasa hacia el interior de la vesicula noradrenergica, por un mecanismo de transporte conocido como captación vesicular de aminas, impulsado por un gradiente protónico generado por una ATPasa translocadora de H+ que mantiene un pH intravesicular acido. En la cara interna de la membrana, la dopamina es hidroxilada en el carbono β de su cadena lateral para dar lugar a la formación de noradrenalina, reacción catalizada por la Dopamina-β-hidroxilasa que posee Cu2+ y requiere la presencia de acido ascórbico y O2.
Almacenamiento de noradrenalina
El almacenamiento en vesiculas posibilita el mantenimiento de un contenido elevado del NT, un mecanismo de protección que evita la perdida o metabolización del NT y la generación de un gradiente que permita su liberación.
En las varicosidades adrenérgicas se distinguen vesículas grandes de centro denso (5 a 40%) y vesículas pequeñas de centro denso (60 a 95%).
Liberacion de noradrenalina
Este proceso comienza con la despolarización de la varicosidad y finaliza con la secreción del componente vesicular al espacio sináptico. El factor primordial desencadenante de la liberación es la entrada de Ca2+ a través de canales voltajedependientes activados por la despolarización. El incremento de la concentración del catión activa el aparato secretorio, produciéndose la liberación exocitotica del contenido vesicular.
Interaccion con los receptores específicos
Las respuestas organicas generadas por el sistema nervioso simpático son el resultado de la interaccion de la noradrenalina con los receptores adrenérgicos. Estos receptores son glicoproteínas integrales de membrana con siete dominios hidrofobicos transmembrana conectados por tres puentes extracelulares y tres puentes intracelulares- Los dominios transmembrana forman un hueco para la unión de agonistas adrenérgicos y las cadenas hidrofilicas intracelulares se acoplan a proteínas G.
Los receptores adrenérgicos se clasifican en:
-Adrenorreceptores α1: estos receptores median importantes respuestas simpáticas especialmente involucradas en la homeostasis cardiovascular. Estos receptores se encuentran predominantemente acoplados a la familia de proteínas Gq. La activación de la fosfolipasa C consecutiva a la estimulación de estos receptores lleva a la formación de los segundos mensajeros IP3 (inositol 1,4,5 trifosfato) y DAG. El IP3 interactua con receptores del retículo endoplasmatico y da lugar a la liberación de Ca2+, mientras que el DAG activa la proteína cinasa C que forsforila canales de Ca2+.
-Adrenorreceptores α2: tienen una localización tanto presinaptica como postsinaptica. Estos receptores esta acoplados a la proteína Gi, por lo tanto modifican la actividad celular reduciendo la concentración celular de AMP cíclico y además modificando la actividad de canales ionicos (K+, Ca2+, Na+/H+). Estos receptores actúan a nivel periféricos como inhibidores de diversos NT y otras acciones como la vasoconstricción, el incremento de la excreción urinaria, la disminución de la secreción de insulina, la disminución de la lipolisis y la disminución de la contracción parasimpática gastrointestinal. En el SNC, a nivel del bulbo genera hipotensión y bradiacardiay analgesia por el aumento de la secreción de somatotrofina.
-Adrenorreceptores β: estos receptores se encuentran acoplados a proteínas Gs, cuya estimulación produce la activación de la adenilato-ciclasa. La estimulación de esta enzima da lugar a un incremento de AMPc, el cual activa a la PKA (proteína cinasa A) que fosforila ciertas proteínas involucradas en la génesis de las respuestas celulares.
Inactivacion biológica
Este termino incluye a todos los procesos que reducen la concentración efectiva de noradrenalina, limitando temporalmente las acciones del NT. Los principales mecanismos de inactivación biológica de la noradrenalina son:
-Captacion neuronal: consiste en el pasaje de la NA liberada desde la hendidura sináptica al interior de la terminación presinaptica, posibilitando el reciclaje del neurotransmisor y su ulterior disponibilidad. Este proceso es mediado por un receptor que requiere Na+ y Cl- extracelular.
-Captacion extraneuronal: implica la translocación de la NA desde la hendidura sináptica hacia el compartimiento intracelular de la celula efectora o hacia otras células no neuronales vecinas. Cabe señalar que la NA posee menor afinidad por la captación extraneuronal.
-Difusion del mediador: el NT en el espacio sináptico se diluye progresivamente, lo que adquiere relevancia cuando la distancia de la hendidura sináptica es considerable.
Neurotransmision colinérgica posganglionar
La inervación terminal parasimpática esta compuesta por largas cadenas de fibras nerviosas que contienen numerosas varicosidades. El proceso de neurotransmisión puede dividirse en cinco etapas.
Biosintesis de acetilcolina
Es el único neurotransmisor de bajo peso que no deriva o no tiene como precursor directo a un aminoácido. La biosíntesis involucra una sola reacción enzimática que promueve la transferencia del grupo acetilo de la acetil-coenzima A a la colina. La acetil- CoA es sintetizada dentro de las mitocondrias. Por otro lado, la colina proviene del plasma, del metabolismo de ciertos fosfolípidos (fosfogliceridos de colina) y de la recaptacion presinaptica de la colina.
Almacenamiento de acetilcolina
La terminación presinaptica colinérgica posganglionar contiene una elevada densidad de vesículas sinápticas, las cuales son esféricas de pequeño diámetro.
Liberacion colinérgica
El fenómeno de liberación es dependiente del ingreso transitorio de Ca2+ extracelular. Entre los posibles mecanismos de regulación de la liberación de ACh figuran: modulación por variaciones en la frecuencia de descarga, regulación a través de receptores presinapticos, comodulacion, modulación axoaxonica y regulación transinaptica.
Interaccion de la acetilcolina con los efectores
Las respuestas de los efectores son el resultado de la interaccion de la acetilcolina con recetores colinérgicos muscarinicos ubicados en la membrana celular de la celula efectora. Todos los receptores muscarinicos se agrupan dentro de la gran familia de receptores acoplados a proteínas G. Se han determinados cinco subtipos de receptores muscarinicos (M1 a M5). Los receptores M1 se ubican en los ganglios autonómicos parasimpáticos, los M2 en el tejido cardiaco y los M3 y M4 se asocian a la musculatura lisa y glándulas. Los subtipos M1, M3 y M5 se hallan acoplados a la proteína Gq, promoviendo la formación intracelular de IP3 y DAG. Los subtipos M2 y M4 se acoplan a las proteínas Gi y dan lugar a distintas respuestas como la inhibición de la adenilato-ciclasa o la activación de canales de K+.
Inactivacion de la acetilcolina
La ACh liberada por las fibras parasimpáticas es inactivada por la acetilcolinesterasa, la cual es una glicoproteína de elevado peso molecular que hidroliza al neurotransmisor colinérgico en colina y acido acético.
Control central de la actividad visceral
Al igual que el sistema somatico, los niveles de integración de la actividad autonómica en el SNC se encuentran distribuidos siguiendo un orden jerarquico que involucra a distintos centros nerviosos que se extienden desde la medula espinal hasta el hipotálamo. Este ultimo participa en diferentes mecanismos fisiológicos como el control de la temperatura y el mantenimiento de la constancia fisicoquímica. El tallo cerebral desempeña una importante actividad integrativa de numerosos reflejos autonómicos vitales (respiración, presión arterial, estornudo, tos, vomito y deglución). Los cuerpos neuronales simpáticos preganglionares y parte de los pertenecientes al parasimpático se encuentran en el asta intermediolateral de la medula, recibiendo numerosas aferencias de centros superiores.
Fisiologia de la corteza suprarrenal
La corteza suprarrenal, proveniente del mesodermo, secreta hormonas esteroideas que regulan el metabolismo intermedio y el balance hidroeléctrico. Morfologicamente, la corteza se divide en tres zonas: la zona glomerular (externa) sintetiza mineralocorticoides, la zona fascicular (media) sintetiza glucocorticoides y la zona reticular (interna) produce esteroides sexuales.
Biosintesis de los esteroides suprarrenales
Las hormonas corticales son derivados del ciclopentanoperhidrofenantreno, formado por tres anillos de seis carbonos y uno de cinco carbonos. Entre los principales esteroides secretados por la corteza se distinguen los GC, los MC y los andrógenos. El principal GC es el cortisol, del cual se secreta de 15 a 30 mg diarios. De los MC, el mas activo es la aldosterona, de la cual se secreta 0,07 a 0,2 mg diarios, aunque también se secreta desoxicorticosterona (DOC) que es veinte veces menos potente. De los andrógenos suprarrenales, el mas importante es la dehidroepiandrosterona. El compuesto madre de los esteroides es el colesterol, que puede sintetizarse de novo a partir del acido acético o provenir de la captación de lipoproteínas plasmáticas.
El cortisol y la corticosterona circulan en el plasma unidos a una globulina llamada trascortina (77%), unidos a albumina (15%) y libres (8%). En cambio la aldosterona se une poco a la transcortina y se liga principalmente a la albumina (45%) o viaja libre (25%). La vida media del cortisol es de 90 minutos, siendo inactivado en el hígado y siguiendo el mismo camino la aldosterona.
Regulacion de la función suprarrenal
La ACTH regula la función y el metabolismo de la glandula suprarrenal. Esta hormona esta compuesta por 39 aminoacidos y se sintetiza a partir de una prohormona denominada proopiomelanocortina en la hipófisis anterior. En el hipotálamo, nucleo paraventricular, se secreta el factor liberador de corticotrofina (CRF), el cual es un péptido de 41 aminoacidos que estimula tanto la síntesis como la liberación de ACTH. Esta sustancia es estimulada por el estrés y por factores que actúan sobre el sistema nervioso central como agentes químicos, factores nerviosos, condiciones ambientales, fenómenos psicológicos, hemorragia, anorexia. Los niveles de CRF no son constantes sino que presentan variaciones diarias, presentando un ritmo circadiano y observándose un nivel máximo antes de despertarse a la mañana y decayendo hacia la noche. Las secreciones de ACTH y CRF se hallan reguladas también por la concentración de corticosteroides en sangre, ejerciendo un efecto inhibitorio, de retroalimentación negativa.
La accion de la ACTH sobre la corteza suprarrenal produce rapidos aumentos de la síntesis y secreción de esteroides. Para ello se une a receptores de membrana que activan la adenilato-ciclasa. En el caso de los MC existen otros mecanismos que estimulan o inhiben la secreción de aldosterona como el exceso de sodio en la dieta o su disminución, la ANG II o el incremento de potasio.
Mecanismos de accion de los esteroides suprarrenales
Los corticosteroides se unen a receptores intracelulares que actúan como factores activadores o inhibidores de la transcripción genética. Dos tipos de receptores se unen a las hormonas suprarrenales:
-Receptores de tipo I o de MC: tienen una distribución limitada a ciertos tejidos como el riñon, colon, glándulas sudoríparas y cerebro.
-Receptores de tipo II o de GC: se distribuyenampliamente por el organismo.
El receptor de hormonas suprarrenales es una proteína compuesta por tres dominios. Estos receptores pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares y se podrían definir como proteínas ligadoras de ADN. El complejo receptor-hormona sufre dos cambios, activación y translocación del citoplasma al nucleo.
Acciones fisiológicas de las hormonas suprarrenales
Los glucocorticoides poseen efectos inhibitorios en muchos tejidos, tales como el linfoide, musculo, hueso y tejido conectivo (catabólicos), mientras que son estimulatorios en el hígado y el riñon (anabólicos).
Metabolismo de los glúcidos
Los GC aumentan el glucógeno hepático, proceso que es generado debido a una mayor gluconeogénesis. Tambien intervienen en la regulación de la glucemia interfiriendo la captación periférica de la glucosa y produciendo una resistencia a la insulina, ya que disminuyen los receptores de insulina.
Metabolismo de los lípidos
El cortisol es una hormona lipolitica, con liberación de glicerol y acidos grasos y además inhibe la lipogenesis al disminuir la entrada de glucosa en los adipocitos.
Metabolismo proteico
El cortisol promueve el catabolismo proteico en ciertos órganos, con desaminacion de los aminoácidos y aumento de su transformación en hidratos de carbono. Estas acciones se traducen en balance nitrogenado negativo, debilidad muscular y perdida de la matriz proteica del hueso.
Efectos hematológicos
El cortisol estimula la eritropoyesis y además aumentas los leucocitos polimorfonuclares y las plaquetas. En cambio, disminuye la cantidad de eosinofilos, basófilos y linfocitos circulantes.
Acciones antiinflamatoria y antialérgica
El cortisol disminuye las respuestas celulares y vasculares de los procesos inflamatorios. Aunque la disminución de los procesos inflamatorios es beneficiosa en ciertas enfermedades, el tratamiento continuo produce diseminación bacteriana. Los GC también inhiben la formación de anticuerpos y la síntesis de histamina.
Efectos sobre el sistema nervioso central
Los GC y los MC atraviesan fácilmente la barrera hematoencefalica y se unen a sus receptores, mediando efectos de retroalimentación negativa. La concentración de algunos neurotransmisores se altera por efecto de los GC, ya que estos activan la enzima productora de catecolaminas, la actividad del sistema serotoninergico y el receptor de glutamato. En cuanto a los MC estimulan la neurotransmisión y el pasaje de iones, modificándose los electrolitos y el agua cerebral.
Efectos sobre el aparato digestivo
Los GC estimulan la secreción de HCl y de pepsina por el estomago, disminuyendo también la resistencia de la mucosa gástrica a la accion irritante de sus propias secreciones.
Metabolismo oseo
Los GC poseen efectos sobre el metabolismo mineral, disminuyendo la síntesis de matriz proteica y el deposito de calcio, elevando la calciuria y reduciendo la absorción intestinal de calcio.
Accion sobre el aparato circulatorio
Los GC aumentan la función del miocardio y el tono vascular periférico. Tambien permiten la accion vasoconstrictora de la noradrenalina. Los MC aumentan la contractilidad de los musculos arteriales y arteriolares, asi como del flujo de agua y sodio.
Desarrollo pulmonar fetal
La maduración del pulmón fetal necesita de la presencia de GC, que regula la síntesis de fosfatidilcolina (surfactante).
Funcion renal
Los GC aumentan la filtración glomerular y disminuyen la capacidad de reabsorción de agua, provocando diuresis. Los MC promueven la reabsorción de sodio y cloro y la excreción de potasio. La aldosterona no solo actua a nivel renal en este sentido, sino que también en las glándulas salivales y sudoríparas, en la mucosa intestinal y en las membranas celulares. Se cree que a nivel renal la aldosterona induce la síntesis de la bomba de sodio que elimina potasio a la orina y retiene sodio. Ademas, otra hipótesis sostiene que aumenta la permeabilidad de las células renales al sodio, por la inducción de una proteína del canal de este ion.
Fisiologia de la medula suprarrenal
La medula suprarrenal, que proviene del ectodermo, esta formada por células llamadas cromafines (se colorean con acido cromico). Estas células sintetizan las catecolaminas (CA): adrenalina (A) y noradrenalina (NA), bajo la accion tónica de las fibras colinérgicas del sistema simpático. Las catecolaminas tienen una doble función: en la medula suprarrenal se sintetiza y deposita en granulos secretorios liberándose a la sangre, mientras que en el SNC actua como neurotransmisor. Otra propiedad de la medula suprarrenal es la de sintetizar neuropeptidos como el VIP, el NPY y la sustancia P.
La medula suprarrenal y el sistema simpático forman una unidad anatomofisiologica denominada sistema simpatoadrenal. Tractos provenientes de la protuberancia, el bulbo y el hipotálamo hacen sinapsis con neuronas simpáticas de la medula espinal localizadas en el asta intermedio lateral, cuyos axones pueden pasa por los ganglios simpáticos para formar los nervios esplacnicos que inervan la medula suprarrenal. Su principal neurotransmisor es la ACh que excita a las células cromafines, uniéndose a recetores nicotínicos.
Biosintesis de las catecolaminas
Quimicamente la A y la NA tienen dos hidroxilos unidos a un nucleo bencénico para formar un catecol, que a su vez se encuentra unido a la cadena lateral de una amina. La NA es sintetizada por las neuronas adrenérgicas centrales y periféricas, asi como en la medula suprarrenal mientras que la A es sintetizada en mayor proporción en la medula suprarrenal.
La síntesis comienza a partir del aminoácido tirosina, el cual es convertido en dopamina y finalmente en NA. En la medula suprarrenal existe una etapa posterior que es la metilación de NA a A. La regulación esta dada por un aumento de la síntesis por la estimulación colinérgica y una disminución por retroalimentación de las propias hormonas sobre las enzimas que catalizan su síntesis.
Almacenamiento y mecanismo de liberación
Las CA se acumulan en vesículas citoplasmáticas llamadas “granulos de deposito”, limitados por una membrana externa. La energía para la entrada y salida de CA en los granulos proviene de la hidrolisis de ATP. La liberación de CA tiene lugar luego de la estimulación esplacnica, que libera acetilcolina. La ACh se une a receptores nicotínicos, lo que provoca la despolarización de estas células, aumentando la permeabilidad al Ca2+, el cual es responsable de la salida de CA de los granulos. La membrana del granulo se acopla a la membrana plasmática y se vierte el contenido granular a la sangre.
Las CA circulan en la sangre unidas a una proteína especifica conocida como α1- glicoproteina acida. En estado de reposos se hallan 20-50 pg/ml de A y 100-300 pg/ml de NA.
Metabolismo de las catecolaminas
Las CA son segregadas a la sangre donde desaparecen rápidamente, ya sea por unión a receptores adrenérgicos o por inactivación enzimática. Las CA son inactivadas en hígado y riñon.
Regulacion de la secreción de catecolaminas
La secreción medular de A y Na se halla bajo el control de diversos factores. Entre estos se encuentran:
-Centros nerviosos: existe un segmento medular en segmentos torácicos superiores, en el hipotálamo y ciertas áreas corticales.
-Sustancias endógenas: entre las sustancias estimulantes figuran la histamina, la bradicinina y la ANG II.
-Condiciones fisiológicas: en estados emocionales, exposición al frio, estrés físico, asfixia, hipoglucemia, hipotensión arterial, ciertas drogas (anestésicos, convulsivantes, nicotina).
Acciones de las CA
Efectos cardiocirculatorios
La A es un potente estimulante cardiaco, aumentando la contractilidad del miocardio y elevando la frecuencia y el VMC. En cambio, la NA es menos potente para actuar sobre el VMC. La presión arterial es elevada por ambas, pero la NA resulta mas potente en su efecto hipertensor, aumentando la resistencia periférica.
Aparato respiratorio
Los efectos de las CA sobre las funciones pulmonares son mediados por
receptores βAR, relajando lamusculatura lisa de los bronquios.
Musculo liso y estriado
Las CA provocan relajación del musculo liso actuando a través de βAR y contracción actuando sobre los αAR. Los musculos lisos de la pared del estomago, intestino y vejiga se relajan, mientras que los esfínteres se contraen. La A contrae la capsula del bazo.
Glandulas
A nivel de la hipófisis pueden estimular la secreción de algunas trofinas, especialmente ACTH. En las glándulas salivales estimulan la secreción de amilasa o de potasio y agua. En el páncreas influyen sobre la secreción de insulina y glucagón.
Efectos metabólicos
Los efectos metabólicos de la CA son el aumento del metabolismo basal y el consumo de oxigeno. Estos efectos se ejercen a nivel del hígado, musculo y tejido adiposo, movilizando los sustratos metabólicos de estos depósitos. La activación metabolica se debe a: aumento de la glucogenolisis y gluconeogénesis hepática, disminución de la secreción de insulina y mayor provision de acidos grasos libres.
Riñon
Estimulan la producción de glucosa por el riñon a través de la gluconeogénesis.
Otro efecto importante es la estimulación de la secreción de renina.
Pancreas endocrino
Insulina
Estructura y síntesis
La insulina comienza su síntesis en el RER de las células B de los islotes de Langerhans como un precursor denominado preproinsulina que al pasar al Golgi se transforma en proinsulina. La proinsulina esta compuesta por una cadena de 86 aminoacidos y es atacada por una endopeptidasa y una exopeptidasa. Esta digestión da lugar a la formación de insulina y péptido conector (C) y se produce durante el transporte a través del Golgi. El péptido C no tiene actividad biológica conocida y se degrada en el hígado. La insulina esta compuesta por dos cadenas polipeptidicas de 21 y 30 aminoacidos respectivamente unidos por dos puentes disulfuro.
Ademas de las hormonas mencionadas el granulo de secreción contiene otras proteínas como:
-Betagranina: su degradación da origen a la pancreastatina.
-Pancreastatina: actua como modulador negativo de la secreción de insulina.
-Amilina: posee una acción vasodilatadora y actua como modulador del flujo sanguíneo del islote y bloquea el efecto estimulador de la insulina a nivel muscular.
Regulacion de la secreción
La insulina es almacenada en el interior de los granulos de secreción hasta ser liberada al intersticio en respuesta a algun estimulo. Esta forma de liberación por demanda se denomina secreción regulada en contraposición a la constitutiva que se produce a medida que la hormona se sintetiza.
La secreción de insulina es un mecanismo complejo en el que participan una serie de elementos. Existen receptores conectados con la adenilato-ciclasa por medio de un grupo de proteínas denominadas G. Estas proteínas no solo activan la enzima sino que también regulan el movimiento de algunos iones. La fosfolipasa C es activada y actua sobre los fosfatidilinositoles dando origen a DAG e IP3. Este ultimo estimula la salida de Ca2+ desde el retículo endoplasmatico. La fosfolipasa A2 al actuar sobre el DAG libera acido araquidonico a partir del cual se forman prostaglandinas y leucotrienos que inhiben y estimulan respectivamente la secreción de insulina. La fosfolipasa D actua sobre los fosfolipidos de membrana liberando acido fosfatidico que desarrolla actividad ionofora y facilita la entrada de Ca2+.
En la celula B existen bombas capaces de desplazar Ca2+ en contra de gradiente de concentración. De los mecanismos capaces de modificar la concentración citosolica del ion, además de los mencionados es importante el ingreso del catión desde el exterior
a través de canales cuando se encuentran activados. En las células B en reposo los canales de K+ permanecen abiertos y permiten el flujo del catión manteniendo la polaridad de la membrana. Estos canales son sensibles al ATP que los inhibe y al ADP que los activa. Cuando las concentraciones de glucosa en sangre son bajas predomina el ADP y los canales están abiertos. Cuando la glucemia asciende aumenta el ingreso de glucosa, su oxidación y la formación de ATP cerrando los canales y aumentando las cargas positivas en el interior lo que induce la despolarización y la activación de los canales de Ca2+ dependientes de voltaje. Ademas de producir la secreción de insulina, el aumento de Ca2+ inhibe los canales de Ca2+ voltajedependientes y activa los canales de K+ sensibles al Ca2+ permitiendo la repolarización.
Cuando la glucemia aumenta por encima del valor umbral, alrededor de 100 mg/dl el páncreas responde con una liberación rápida y breve de insulina y cuando alcanza concentraciones de 150 a 200 mg/dl la liberación se torna bifásica con una primera fase rápida y breve y una segunda fase de crecimiento lento y sostenido.
Para estimular la secreción de insulina la glucosa debe metabolizarse en la celula B, para lo cual primero es transportada a través de su membrana por el GLUT2 que tiene alta capacidad y baja afinidad por la glucosa. Una vez en el interior la glucosa es fosforilada y luego de su oxidación estimula la liberación de insulina. Los aminoácidos también son estimulos importantes para la secreción de insulina. Los acidos grasos y los cuerpos cetonicos también pueden aumentar la secreción de insulina pero solo cuando alcanzan concentraciones elevadas. Tambien en presencia de hidratos de carbono en el intestino, la mucosa duodenal segrega hormonas que estimulan la secreción de insulina aun antes de que aumenten los niveles de glucosa en sangre. Varias hormonas gastrointestinales y fibras parasimpáticas del vago también estimulan la secreción de insulina. La adrenalina y noradrenalina bloquean la secreción de insulina.
Existen agentes que modifican la respuesta de las células B a otros estimulos, por lo que no modifican por si mismos la secreción de insulina sino que potencian o inhiben el efecto insulinosecretor. Entre los potenciadores se encuentran la somatotrofina, el lactogeno placentario, ACTH, glucocorticoides, glucagon, sustancias hipotalámicas, hormonas sexuales, hormonas tiroideas. Entre los inhibidores se encuentra la adrenalina, la somatostatina, el imidazol, entre otros.
Distribucion y degradación de la insulina
La insulina atraviesa la membrana capilar y aparece en la bilis, la linfa, el humor acuoso, el LCR y en la orina. Tiene una vida media de 5 minutos. La proinsulina tiene una vida por lo menos dos veces mayor. La corta vida media plasmática se debe a la retención de la hormona por ciertos tejidos que la extraen de la circulación. La insulina es degradada en casi todos los tejidos, siendo el riñon y el hígado los mas activos por medio de un complejo enzimático denominado insulinasa.
Receptores de insulina
Una vez liberada, la insulina se une a un receptor especifico localizado en la membrana plasmática. La estructura del receptor es similar a la de las inmunoglobulinas y consiste en dos subunidades α completamente extracelular y dos β con un segmento extracelular, un dominio transmembrana y un segmento intracelular. Los receptores se hallan distribuidos uniformemente en la membrana pero luego de su unión con la insulina se produce un desplazamiento lateral que lleva a su agregación en determinados sectores de la membrana. Los complejos hormona-receptor agregados son internalizados en las células y posteriormente el receptor puede volver a ocupar su sitio en la membrana. La internalización de los complejos tiene lugar en sitios denominados hoyos tapizados por estar cubiertos por clatrina. A partir de la agregación se desencadenan una serie de mecanismos que se conocen como sistemas de transducción. El mecanismo de acción consta de tres niveles: en el primero se producen fenómenos relacionados con la actividad tirosina-cinasa fosforilandose una proteína especifica que interactua con diversos sustratos, en el segundo se produce una serie de reacciones de fosforilacion/desfosforilacion a nivel de residuos de serina y el tercer estadio incluye los efectos biológicos de la insulina como la activación de transportadores de glucosa,activación de la síntesis de glucógeno, lípidos, entre otros.
Acciones fisiológicas de la insulina
La insulina es una hormona de acción anabólica, caracterizada por promover procesos que facilitan el deposito de macromoléculas a nivel de los tejidos. Por acción de esta hormona, sustratos como la glucosa, aminoácidos y acidos grasos son transportados desde el compartimiento extracelular al interior de las células. El incremento en la sangre de ciertos sustratos como glucosa, aminoácidos y ciertos acidos grasos estimula la secrecion de insulina, la que produce el deposito de estos y el consiguiente retorno de la concentración sanguínea de esos sustratos a valores basales, descenso que permite desaparecer el estimulo completando un mecanismo de retroalimentación.
La insulina incrementa el consumo periférico de glucosa que pasa a ser el sustrato oxidable mas utilizado y el deposito de glúcidos (glucogenogenesis), de lípidos (lipogenesis) y de proteínas (proteinopoyesis). Tambien modifica y controla procesos nucleares específicos de la transcripción o traducción genética.
A lo largo del dia con el régimen de ingesta, el ser humano pasa por periodos de abundancia de sustratos disponibles y periodos de disminución de estos. La homeostasis entonces se alcanza con variaciones tanto de los niveles circulantes de insulina como del deposito, la movilización el empleo de diferentes sustratos oxidables. La insulina baja la glicemia por dos mecanismos: aumenta la captación de glucosa por el musculo y el tejido adiposo y disminuye su producción y liberación por el hígado. Tambien baja la concentración de aminoácidos circulantes y de acidos grasos libres.
La insulina aumenta el deposito de grasa en el tejido adiposo a consecuencia de: el incremento de síntesis de acidos grasos de cadena larga, aumento de la síntesis de
triglicéridos, disminución de degradación de triglicéridos y aumento de la captación de grasas de las lipoproteínas. Aumenta la captación de glucosa por el musculo y promueve su metabolización hacia la formación de glucógeno, aumenta la síntesis y disminuye la degradación de proteínas. En el higado la insulina disminuye la liberación de glucosa y promueve el almacenamiento de glucogeno, inhibe la glucogenolisis, la guconeogenesis, la ureagenesis y la cetogenesis y estimula la síntesis de acidos grasos y proteínas.
Glucagon
Es un polipeptido de 29 aminoacidos de cadena no ramificada. Se forma a partir de un precursor de mayor peso molecular, codificado por un gen que se expresa en las celulas A del páncreas endocrino, en las células L del intestino y en algunas neuronas. El proglucagon es procesado de manera diferente en el páncreas y en el intestino, lo que hace que las células A liberen glucagon y péptidos glicentinosimiles y las células L intestinales liberen glicentina, oxintomodulina y péptido intermediario. La hipoglucemia estimula la secreción de glucagon pancreático mientras que la liberación de glucagon intestinal se produce en respuesta al aumento posprandial de la glucemia, cumpliendo un rol modulador positivo de la secreción de insulina.
Secrecion
El glucagon es almacenado en granulos producidos en el complejo de Golgi de las células A y secretado por exocitosis. La celula A reacciona ante la hiperglucemia con bloqueo de la liberación de glucagon mientras que la hipoglucemia aumenta su liberación. La secreción de glucagon alcanza su máxima inhibición cuando la glucemia excede de los 200 mg/dl y desaparece cuando esta por debajo de 50 mg/dl. La acetilcolina y noradrenalina también actúan sobre receptores de la membrana estimulando la secreción de glucagon. Algunas fibras simpaticas liberan VIP que estimula su secreción. Ademas es estimulado por la CCK, la gastrina y el cortisol.
En el mecanismo de inhibición de la secreción de glucagon participan la insulina, la somatostatina y los acidos grasos libres.
El glucagon circula sin unirse a proteínas transportadoras y su vida media en la sangre es de 3 a 4 minutos, siendo el hígado y el riñon importantes para su degradación.
Mecanismo de acción
El glucagon posee receptores ubicados en la membrana celular, cuyas propiedades son similares a las de los receptores de insulina. A pesar de esto existen características que les son propias. La unión de glucagon a su receptor produce modificaciones, entre las que figuran un cambio en la organización de las moléculas del receptor y una mayor exposición de sus sulfihidrilos lo que provoca una mayor concentración intracelular de cAMP consecutivo a la activación de adenilato-ciclasa, activando numerosas enzimas.
Acciones del glucagon
El glucagon es una hormona que estimula la degradación de macromoléculas depositadas en diversos tejidos y libera a la sangre productos de esa degradación, como glucosa y acidos grasos libres que son utilizados. Es un factor importante para mantener la homeostasis en el ayuno.
El principal blanco de la acción de glucagon es el hígado. El glucagon produce un aumento inmediato de la glucemia debido a la liberación hepática de glucosa debido a la degradación de glucógeno (glucogenolisis) y a su síntesis a partir de no glúcidos (gluconeogenesis). Como los principales precursores de la gluconeogenesis son aminoácidos aumenta la producción de urea (ureagenesis). Tambien aumenta la producción de cuerpos cetonicos (cetogenesis).
Somatostatina
Es un péptido de catorce aminoácidos y un puente disulfuro. Se localiza en el citoplasma de las células D del islote de Langerhans. La glucosa, el glucagon, la arginina y la leucina estimulan su secreción y la CCK, la adrenalina, dopanima y acetilcolina inhiben su secreción. Tiene una vida media de 3 minutos. Posee receptores específicos en la membrana celular que actúan por medio de la subunidad inhibitoria del complejo de proteína G para inhibir la actividad de la adenilato-ciclasa.
Los efectos son fundamentalmente consecutivos a su acción inhibidora de la secreción de la casi totalidad de las hormonas de la economía. Sus acciones incluyen inhibición de secreción de insulina y glucagon. Ademas disminuye la motilidad intestinal y enlentece la absorción.
Poplipeptido pancreático (PP)
Es un polipeptido compuesto por 36 aminoacidos producido por las células PP del islote. La ingesta de proteínas provoca un rápido y sostenido incremento de los niveles circulantes de PP mientras que la de grasas produce un efecto estimulador menor. El incremento de la glucemia produce un aumento fugaz. La acetilcolina también estimula la secreción.
El PP estimula la secreción gástrica. Su funcion no ha sido todavía suficientemente aclarada.
Estrés
El estrés puede definirse como cualquier amenaza al complejo equilibrio dinamico que representa el estado de homeostasis. Un estresante es, por lo tanto, cualquier fuerza que tiende a alterar la homeostasis. El estrés agudo se desencadena por acontecimientos que representan una amenaza inmediata para la vida o la salud. El estre crónico puede definirse como la acumulación de episodios de estrés de baja magnitud y reiterados a lo largo del tiempo. Distintos elementos se conjugan para determinar nuestro estilo de afrontar los estresantes, lo cual es muy importante en el procesamiento cognitivo, es decir, en la evaluación subjetiva de factores que pueden ser estresantes. Del resultado de esta evaluación rápida depende la aparición del estado de alerta y la activación consiguiente de los mecanismos de respuestas o alostasis. El termino alostasis reúne los mecanismos que se ponen en marcha para lograr la conservación del equilibrio amenazado.
Componentes del sistema
El comando central esta representado por el hipotálamo y porciones del sistema límbico que proyectan hacia nucleos autonómicos del tronco cerebral y a regiones neocorticales. Entre los ejecutores se incluyen el sistema nervioso autónomo simpaticosuprarrenal y el eje hipotalamohipofisocorticosuprarrenal.
La activación del sistema desencadena un aumento del estado de alerta, cambios en la conducta motora, disminución de las conductas apetitiva y sexual.Ademas produce una redistribución del oxigeno y los combustibles celulares hacia los musculos y el cerebro. El comando central de la respuesta adaptativa a los estados de alarma se encuentra en el nucleo paraventricular del hipotálamo, con el cual esta relacionado el sistema noradrenergico del tronco encefálico, situado en el locus coeruleus. Los efectos neuroendocrinos de la CRH son el aumento de la secreción de ACTH y β-endorfina desde la adenohipofisis. La necesidad de aumento de la provision de combustibles celulares, por el incremento de la actividad física se cubre por una reducción de la descarga de insulina y un aumento de las hormonas contrarreguladoras (catecolaminas, glucagón, cortisol, GH).
El precio de la alostasis
Ante una situación de lucha resulta conveniente detener las funciones de menor relevancia. El estrés agudo disminuye la secreción acida gástrica, la motilidad y el vaciamiento de este órgano y produce aumento de la motilidad colonica. A lo largo de la respuesta de adaptación, la secreción de GH y PRL tiene un patrón bifásico: es estimulada por estresantes agudos, pero ante un estado de alarma perdurable, su secreción cae por la hiperactivacion del sistema CRH-cortisol. Al inicio, la secreción de hormonas como GH y PRL y la activación simpaticosuprarrenal hacen que el sistema
inmune se active. Sin embargo, el aumento de la actividad del eje corticosuprarrenal lleva a una inhibición de distintos aspectos de la función inmune. Los mecanismos fisiopatológicos que alteran la pared vascular serian el daño endotelial por estrés oxidativo con perdida de la vasodilatación normal y tendencia a la coagulación intravascular, la proliferación de musculo liso vascular y los depósitos de colesterol. El estrés agudo puede funcional como disparador de un cuadro de dolor precordial o de infarto de miocardio, lo que se debe a un aumento de la descarga simpática que, por incremento de la FC y de la contractilidad induce un consumo mayor de oxigeno por el miocardio.
Alan Altamirano
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