Chopita - Endocrino I y II

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SISTEMA ENDÓCRINO
HORMONAS
Son mensajeros químicos que se vierten a circulación sanguínea o al líquido intersticial. Actúan a pequeñísimas concentraciones como catalizadores de reacciones preexistentes. Aunque existen numerosos tejidos capaces de sintetizarlas, las glándulas endócrinas disponen en mayor medida de la maquinaria para su biosíntesis, transformación y secreción.
Tipos:
· Aminas: derivadas de aminoácidos. Catecolaminas (dopamina, adrenalina, noradrenalina). Se sintetizan a partir del aminoácido tirosina.
· Proteínas y péptidos: las células que las producen poseen un REG bien desarrollado. El ARNm específico se une a un ribosoma libre y luego se pasa por extrusión a la luz reticular junto con el péptido señal constituyendo la prehormona. Luego escinde de la cadena peptídica adicional para dar lugar a la hormona madura. Esta pasa al AG, se empaqueta en vesículas a la vez que se producen las modificaciones finales. Se almacenan hasta su secreción. Se vierten a sangre cuando la membrana de la vesícula se fusiona con la plasmática, proceso controlado por los niveles de Ca++ intracelular.
· Esteroideas: se sintetizan a partir de un precursor común, el colesterol (plasmático o de biosíntesis), por una serie de pasos en el citoplasma, REL y mitocondria, donde sufre modificaciones estructulares que incluyen hidroxilaciones, pérdida de cadenas laterales y aromatización del anillo A. No se almacenan en cantidades apreciables, salvo la vitamina D. Atraviesan libremente las membranas (secreción por difusión a favor de un gradiente de concentraciones).
Generalmente, las hormonas peptídicas, proteicas y catecolaminas son fácilmente solubles en agua por lo que circulan libres en sangre. Las hormonas esteroideas y tiroideas circulan unidas a globulinas específicas o a la albúmina. Estas permiten generar una especie de reserva circulante ya que las hormonas unidas a ellas no son activas pero tampoco son metabolizadas.
El catabolismo hormonal se da a nivel sanguíneo, hepático (casi todas) o renal. Ocurre por enzimas que determinan proteólisis, procesos REDOX y/o introducción de grupos funcionales adicionales. Se eliminan por heces u orina.
Regulación de la secreción:
· Control nervioso en respuesta a estímulos externos o internos que pueden disminuir o incrementar la producción y liberación de hormonas.
· Mecanimos de retroalimentación positivo/negativo: Eje hipotálamo – adenohipófisis – órgano blanco.
· Ultracorto: la hormona secretada por el hipotálamo actúa sobre este.
· Corto: la hormona secretada por la adenohipófisis actúa sobre el hipotálamo.
· Largo directo: la hormona/metabolito generado por el órgano blanco actúa sobre la adenohipófisis.
· Largo indirecto: la hormona/metabolito generado por el órgano blanco actúa sobre el hipotálamo.
Además de esta regulación, las hormonas están sometidas a patrones secretores rítmicos relacionados con los ciclos de luz-oscuridad, sueño-vigilia o con las distintas estaciones del año:
· Circa hora: cada 1 hora.
· Ultradiana: menos de 1 día.
· Circadiana: cada 1 día.
· Infradiana: más de 1 día.
· Circatrigintana: mensual.
· Anual o estacional: regulada por factores ambientales.
Biorritmos: la liberación rítmica de hormonas puede variar de minutos a horas (secreción pulsátil de GH y prolactina), días (variación circadiana del cortisol), semanas (estradiol y progesterona) y hasta períodos más prolongados (variación estacional de la tiroxina). Incluso puede ser distinta en etapas diferentes de la vida.
Efecto “priming”. Fenómenos de regulación “up” y “down”:
La secreción hipotalámica es pulsátil, de modo que condiciona la respuesta de la adenohipófisis. En ciertas ocaciones, la estimulación hipofisaria por una hormona hipotalámica permite que ante una segunda estimulación la respuesta sea mayor: efecto priming.
En otros, la presencia constante de una hormona hipotalámica aumenta o disminuye la respuesta hipofisaria a la misma: regulación up y down, respectivamente. La down regulation o desensibilización es debida a la disminución en el número de receptores y/o en su afinidad.
Receptores:
La unión de un ligando a su sustancia receptora es: 
· Específica y de alta afinidad, detectable a concentraciones fisiológicas de la molécula reguladora.
· Número de receptores variable pero limitado. Esteroespecífica y reversible (no covalente).
· El receptor puede expresarse con distintas densidades en células diferentes. La activación de un mismo receptor causa respuestas distintas en células diferentes.
· Un mismo ligando puede ser reconocido por receptores específicos estructuralmente diferentes que regulan respuestas distintas.
Tipos:
· Superfamilia del receptor de esteroides: actúan como factores reguladores de la transcripción y se caracterizan por presentar regiones A-E bien diferenciadas y con propiedades funcionales. Las mayores diferencias están en la región N-terminal (A/B) formada por un número variable de aa que permite distinguir dos grupos: Receptores Largos (para glucocorticoides, mineralocorticoides, andrógenos, estrógenos y prostágenos) y Receptores Cortos (para vitamina D, hormonas tiroideas y ácido retinoico). Las regiones C y D son la responsables de la localización nuclear del receptor. En la C hay “dedos de zinc” implicados en la unión del receptor a los elementos de respuesta a hormona del ADN. Las secuencias de reconocimiento y unión al ligando están en el extremo C-terminal largo E.
· Con 7 dominios transmembrana (7DTM) acoplados a proteínas G: receptor β-adrenérgico. Para hormonas hidrosolubles. Poseen una única cadena polipeptídica cuyos DTM son secuencias cortas de aa hidrófobos. DTM 2 y 3: reconocimiento del ligando. DTM 5 y 6: interacción con proteína G.
· Con actividad tirosinaquinasa: poseen un dominio extracelular de unión al ligando y un dominio intracelular con restos de tirosina (actividad TK). Los de tipo I y III están formados por una única proteína mientras que los de tipo II (el de la insulina) están formados por dos cadenas peptídicas unidas por puentes disulfuro. El dominio TK es continuo en I y II y discontinuo en III.
· Superfamilia del receptor de citoquinas: para factores de crecimiento hematopoyéticos, hormonas GH y PRL, leptina. Formados por una sola cadena y forman homodímeros activos (GH, PRL, LEP) o estructuras compuestas por dos (IL3) o tres (IL6) cadenas polipeptídicas. Poseen un dominio extracelular básico con 4 cisteínas y un motivo WS constante (WS-X-WS; W:triptofano; S:serina; X: cualquier aa). Dominio intracelular variable pero presenta dos regiones conservadas para transmitir la señal: caja 1: segmento rico en prolina y próximo al dominio transmembrana; caja 2: segmento con aa polares localizado hacia el extremo terminal.
· Otros: 
· proteínas transmembrana con actividad enzimática asociada al dominio citosólico: receptor del péptido natriurético auricular que tiene actividad guanilatociclasa y receptor de la familia TGFβ que posee actividad serina/treonina quinasa.
· Sin actividad catalítica intrínseca: receptores de IL1 y TNF que activan una esfingomielinasa que genera ceramida, un componente lipídico que actúa como molécula efectora.
HIPOTÁLAMO
Las neuronas hipotalámicas reciben información de otras áreas del SNC, así como de niveles circulantes de hormonas esteroideas, tiroideas y peptídicas, y en base a esta información liberan distintas hormonas y péptidos que son secretados a circulación general (oxitocina y ADH) o a circulación portal hipofisaria. Algunos productos son secretados al líquido cefalorraquídeo o actúan localmente como neurotransmisores.
Las áreas son neuronas diseminadas mientras que los núcleos son neuronas agrupadas.
Núcleo paraventricular:
· Neuronas parvocelulares: liberan péptidos (hormonas o factores) estimuladores o inhibidores por transporte axónico anterógrado a la eminencia media, donde se encuentra el plexo portal primario, de allí pasan al plexo portal secundario en la adenohipófisis donde las células presentan receptores específicos. La respuesta a la estimulación de dichas célulasviaja por vena hipofisaria al órgano blanco. CRH y ADH.
· Neuronas magnocelulares: la neurosecreción se acumula en terminaciones nerviosas y cuando un estímulo despolariza el axón, dichos productos se liberan en la neurohipófisis. ADH.
Neuropéptidos y neurotransmisores
TRH (Hormona liberadora de hormona tiroestimulante): tripéptido. Se localiza en el núcleo periventricular y en estructuras extrahipotalámicas. Estimula la síntesis y secreción de TSH y prolactina.
GnRH (hormona liberadora de gonadotrofinas): decapéptido. Se sintetiza en el núcleo arqueado y área preóptica y estructuras extrahipotalámicas. El ovario y el testículo producen moleculas “simil-GnRH”.
Estimula síntesis y secreción de LH y FSH por las células gonadotróficas adenohipofisarias, que poseen receptores de membrana cuyo número sufre variaciones durante el ciclo reproductor y disminuye con el envejecimiento. Su mecanismo de acción exige un incremento de calcio dado por la entrada a través de canales o por liberación de depósitos intracelulares por acción de IP3 y DAG.
El receptor se internaliza dentro de la célula y luego es reciclado de nuevo a membrana. La secreción es discontinua para permitir dicho reciclaje.
GHRH (hormona liberadora de hormona del crecimiento): es un péptido sintetizado por los núcleos arqueado y ventromedial. Del núcleo arqueado salen axones hacia la eminencia media para descargar la hormona en el plexo portal primario. Los receptores se encuentran en las células somatotrofas de la adeno que por generación de AMPc activa una PKA, inductora de fosforilación de sustratos proteicos que actúan como mediadores intracelulares. Por otro lado, la GHRH produce una rápida movilización de calcio cuya acción es mediada por la calmodulina.
Además de estimular la síntesis y secreción de GH, induce la proliferación de células somatotrofas.
Somatostatina (SS): péptido sintetizado en los núcleos supraóptico y, sobretodo, paraventricular, aunque un 70% de la somatostatina presente en el SNC es extrahipotalámica. También se ha encontrado en el tracto digestivo y páncreas. Inhibe la secreciones endócrinas y exócrinas: GH, TSH, insulina, glucagón, renina, HCL gástrico, amilasa y otros. Si bien inhibe el efecto trófico de la GHRH, no es capaz de bloquear completamente la proliferación celular.
Las células somatotrofas poseen receptores de membrana asociados a proteina Gi que inhibe la actividad adenilatociclasa al reducir la entrada de calcio.
CRH (hormona liberadora de la hormona corticoestimulante): péptido sintetizado por la zona parvocelular del núcleo paraventricular (también por estructuras extrahipotalámicas como las amígdalas). Estimula la secreción de ACTH, β-endorfinas y glucocorticoides (degradación de POMC) y participa en la elaboración de respuestas complejas frente al estrés, facilitando la activación del SNSimpático.
PRF (factores liberadores de prolactina) y PIF (factores inhibidores de prolactina): los estímulos hipotalámicos para la secreción de prolactina son fundamentalmente inhibidores. El principal compuesto es la dopamina. También tienen accion inhibitoria la somatostaina, el GAP y el GABA.
Los factores hipotalámicos estimuladores son el TRH (principalmente), el VIP, bombesina y neurotensina.
Acciones endócrinas de los neurotransmisores:
De especial importancia son los aminoácidos exitatorios (glutámico y aspártico) que actuan sobre la secreción de gonadotrofinas, GH y prolactina.
En el hipotálamo se encuentra la enzima óxido nítrico sintetasa que genera óxido nítrico que estimula la secreción de GnRH.
Los factores “reguladores” son aquellos cuyo control es de gran importancia mientras que los factores “moduladores” poseen una importancia menor. Ejemplo: la noradrenalina es moduladora de la LH mientras que la GnRH es reguladora. 
Mecanimos generales de acción de neuropéptidos y neurotransmisores hipotalámicos
Pueden actuar por uno o varios:
1) Siendo transportados a la neurohipófisis por el haz hipotálamo-hipofisario y desde allí a circulación general o a la adenohipófisis.
2) Actuando sobre la adenohipófisis tras ser vertidos a la circulación portal larga.
3) Actuando en el soma de otras neuronas hipotalámicas.
4) Actuando en el terminal axónico, controlando la liberación de productos de otras neuronas.
5) Siendo transportados a la adenohipófisis por fibras nerviosas.
Las acciones inhibidoras (ej: dopamina, somatostatina) requieren proteínas Gi.
Los compuestos que actúan a través del sistema adenilato ciclasa son la CRH, GHRH, VIP, somatostatina y dopamina.
Los que actúan a través de inositoles fosfato y diacilglicerol son la TRH, GnRH, GHRH, dopamina y neurotensina.
Conexiones hipotálamo-hipófisis
Sistema portal largo: arteria carótida superior origina una red capilar en la eminencia media que origina una red de vasos (vasos portales largos) que recorren el tallo hipofisario para dar origen a otra red capilar en la adenohipófisis.
Sistema portal corto: entre la neuro y la adeno. La arteria hipofisaria inferior penetra en la neuro ramificándose en una red capilar que origina los vasos portales cortos. Estos se dirigen a la adeno donde se ramifican en otra red capilar.
Haz hipotálamo-hipofisario: por los axones de las neuronas situadas en los núcleos supraóptico y paraventricular que terminan en la neurohipófisis.
También se han identificado fibras nerviosas que llegan a la adenohipófisis pero su significado biológico aún no es exacto.
· Conexión neurohumoral: hipotálamo-adenohipófisis.
· Conexión nerviosa: hipotálamo-neurohipófisis.
· Conexión humoral: adeno-neurohipófisis.
PÉPTIDOS OPIÁCEOS
Origen cerebral: encefalinas
Origen hipofisario: endorfinas. También en hipotálamo. Se sintetizan a partir de la proopiomelanocortina (POMC) que incluye en su estructura la secuencia de varias hormonas. La POMC se procesa de diferente manera en diferentes estructuras endócrinas y se sintetiza también en el ovario, testículo (la β-endorfina facilita la síntesis de testosterona por las células de Leydig) y placenta.
Acción analgésica y endócrina: inhibe secreción de LH, ACTH y TSH. Estimula secreción de GH y prolactina.
· Derivados de la POMC: α, β, γ y δ endorfinas.
· Derivados de la proencefalina A: Leu y Met encefalinas y péptido E.
· Derivados de la prodinorfina: dinorfinas A y B; α y β neoendorfinas.
NEUROINMUNOENDOCRINOLOGÍA
El sistema endócrino y el inmunitario están relacionados, ya que hay hormonas que participan en el control de la respuesta inmunitaria y hay células del sistema inmune que actúan sobre el sistema endócrino. Ejemplos:
la oxitocina se sintetiza en el timo y contribuye a la diferenciación de los LT y la IL1 participa en el control de la secreción de CRH y ACTH.
NEUROHIPÓFISIS y sus hormonas
Ausente la barrera hematoencefálica. Almacena oxitocina y ADH que son hormonas sintetizadas por neuronas de gran tamaño y nucleo prominente que constituyen el sistema magnocelular localizado en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo. La síntesis de oxitocina se realiza principalmente en el núcleo supraóptico y la de ADH en el paraventricular. Dichas hormonas también se han localizado en el ovario, la retina y los ganglios simpáticos.
La oxitocina y ADH son peptídicas y difieren en los aminoácidos 3 y 8. Se encuentran unidas a péptidos denominados neurofisinas (la neurofisina I con la oxitocina y la II con la ADH).
Síntesis: Inicialmente se sintetiza una prohormona que contiene al péptido señal, la neurofisina y la hormona. En el caso de la ADH se incluye un glucopéptido C-terminal.
Secreción: una parte de las vesículas que contienen las hormonas se encuentra en la vecidad de los capilares, mientras que el 60% aparece en dilataciones de los axones aleadas de los capilares (en los cuerpos de Herring). Pasos: 
1) Activación de los somas neuronales y génesis de ponteciales de acción
2) Llegada de los potenciales de acción al terminal axónico
3) Apertura de canales de Na y entrada del mismo
4) Activación de canales de Ca y aumento del mismo
5) Fusión de las membranas de la vesículay la célula
6) Secreción de la hormona acompañada de la neurofisina
7) Salida de Ca
8) Normalización del potencial de membrana
OXITOCINA
Acciones
A) Sobre la glándula mamaria:
Se libera de la neurofisina I en el plasma y se une a los receptores de las células mioepiteliales, incrementando el calcio intracelular y produciendo así la contracción y la consecuente eyección láctea.
Inhibida por adrenalina que puede actuar produciendo vasoconstricción, lo que impide la llegada de la oxitocina, o antagoniza con la oxitocina a nivel de los receptores.
B) Sobre el útero:
Disminuye la actividad de la ATPasa Ca/Mg dependiente que se encarga de expulsar calcio al exterior. Simultáneamente, se incrementa la entrada de calcio. Ambos procesos producen un incremento de la concentración de dicho ión que activa la contracción muscular. 
Además, incrementa la síntesis de prostaglandina F que puede participar en los procesos de contracción.
Los estrógenos aumentan la eficacia de la oxitocina al incrementar sus receptores en el miometrio, mientras que la progesterona ejerce una acción opuesta.
Una vez puesto en marcha el parto, se produce un aumento en los niveles plasmáticos de oxitocina y de sus receptores en el miomerio.
C) Otras:
Estimula la secreción de prolactina, controla la contractilidad de las fibras musculares del tracto genial macho y disminuye la síntesis de testosterona.
Regulación
Por medio de arcos reflejos neuroendócrinos que se originan en la glándula mamaria, el útero y los genitales.
La glándula mamaria posee terminaciones nerviosas libres, discos de Merkel y corpúsculos de Paccini sensibles a la presión, la succión y el calor. Durante la lactancia, la succión del pezón activa estos receptores y la información es enviada a los núcleos supraquiasmático y paraventricular, donde se produce un aumento en la frecuencia de descarga de las neuronas que sintetizan oxitocina. La secreción pulsátil de oxitocina se asocia a la expulsión de la leche.
También se pone en marcha por estímulos sonoros u olorosos provenientes de las crías. Estos reflejos desaparecen con el estrés.
El útero también posee terminaciones nerviosas que se activan cuando aumenta la presión uterina, que sucede al iniciarse el parto.
Durante el coito, el estímulo mecánico de la pared vaginal activa mecanorreceptores que inducen por vía refleja un aumento en la secreción de oxitocina.
La acetilcolina, noradrenalina por receptores alfa-adrenérgicos, dopamina y estrógenos estimulan su secreción. Los antagonistas nicotínicos bloquean el reflejo de eyección láctea. La noradrenalina por receptores beta, los péptidos opiáceos y progesterona inhiben la secreción de oxitocina.
HORMONA ANTIDIURÉTICA
Acciones
A) Sobre el sistema cardiovascular: (receptores V1)
También denominada vasopresina dada su potente acción vasoconstrictora, que aumenta la presión arterial. Sus niveles plasmáticos aumentan tras hemorragias. Participa en el ajuste del volumen sanguíneo según las necesidades fisiológicas. También aumenta la resistencia periférica y disminuye el volumen-minuto cardíaco y la frecuencia cardíaca.
Los circuitos vasculares más sensibles a la ADH son el muscular, mesentérico y miocárdico.
La ADH y la adrenalina tienen actividad sinérgica, de forma tal que pequeñas cantidades de ADH aumentan la vasoconstricción producida por la adrenalina. También interacciona con la angiotensina II.
B) Sobre el riñón: (receptores V2)
Estimula la reabsorción de agua y disminuye la diuresis. Los receptores se encuentran en las células del túbulo colector, produciendo la estimulación de la adenilato ciclasa, aumento de AMPc y activación de proteinquinasas, que a su vez fosforilan proteínas de membrana que permiten que el agua fluya hacia el intersticio. Además, la ADH estimula el bombeo de sodio en el asa de Henle y disminuye la velocidad del flujo sanguíneo en la médula renal.
C) Sobre el hígado: (receptores V1)
Estimula glucogenolisis y liberación de glucosa. Acción bloqueada por antagonistas adrenérgicos como la fentolamina.
D) Otras:
Estimula la secreción de ACTH, activa procesos de aprendizaje y memorización, acción antipirética y estimula patrones de receptividad sexual y conducta maternal.
Regulación
Dada por factores osmóticos y no osmóticos. 
Un aumento en la osmolaridad del líquido extracelular produce deshidratación celular y estimula la síntesis y secreción de ADH. Una reducción del volumen del líquido extracelular, sin cambios en la osmolaridad y volumen del líquido intracelular, también estimula. Así, se mantiene controlado el volumen y la osmolaridad del compartimento del líquido corporal.
El cambio en la osmolaridad plasmática es el factor de control más imporante.
· Osmorreceptores: en arteria carótida y vena porta. Algunas células osmorreceptoras hipotalámicas, que pueden ser las mismas que sintetizan la hormona. Los cambios en la osmolaridad del líquido cefalorraquídeo también son capaces de modificar la secreción.
· Volorreceptores y presorreceptores: los preso están en el cayado aórtico y en el seno carotídeo. Los volo están en las aurículas. Ambos se activan cuando se incrementa la presión arterial o el volumen sanguíneo. Inhiben la secreción de ADH.
· Angiotensina II: estimula la secreción.
· Temperatura: bajas temperaturas inhiben. Altas temperaturas o procesos febriles estimulan.
· Otros factores: ingerir líquidos, sin que vaya acompañado de cambios en la osmolaridad o volumen del líquido plasmático, es capaz de inhibir. El alcohol es inhibitorio. Las náuseas e hipoglucemia estimulan.
ADENOHIPÓFISIS: HORMONAS
HORMONA DE CRECIMIENTO (GH)
Biosíntesis y secreción
Por las células somatotrofas. Es una hormona polipeptídica formada por una sola cadena en la que existen cisteínas unidas por puentes disulfuro.
También por leucocitos, placenta y posiblemente glándula mamaria.
Mayormente circula en el plasma ligada a proteínas transportadoras: GHBP I y II.
La máxima concentración de la hormona se da en la etapa prepuberal inmediata tras una elevación progresiva a lo largo del desarrollo. Depende del estado nutricional del individuo.
Secreción pulsátil diaria cada 3-4 horas. Durante la noche los picos descienden en menor medida, de modo que la secreción es mayor para la regeneración tisular tras la actividad diaria.
Receptores
Superfamilia de los receptores hematopoyéticos: proteínas transmembrana. Aparecen tardíamente en el hígado fetal. 
Una GH se une a dos receptores para poder generar un complejo activo. El complejo es internalizado y translocado a diferentes celulares, incluido el núcleo. Tras la unión, se activa una tirosina quinasa (JAK2) que induce una serie de fosforilaciones: MAP quinasas, STAT (transductores de la señal y activadores de la transcripción), IRS-1. Se activan también vías de segundos mensajeros dependientes de calcio y PKC (doble mecanismo de acción).
Acciones indirectas:
No actúa directamente sino a través de la somatomedina o IGF-1 (factor simil insulina; secuencia aminoacídica muy similar), estableciendo un eje “GH – IGF-1 – crecimiento”.
Estimula la síntesis de IGF-1 en hígado  Acciones esqueléticas: estimula la condrogénesis (proliferación y diferenciación de condorcitos) y el consecuente crecimiento en largo del hueso.
					  Extraesqueléticas: Con efecto agudo es hipoglucemiante. Con efecto crónico actúa como un débil mitógeno y un potente factor de diferenciación de varios tipos celulares: fibroblastos, condorcitos, músculo liso, células de Sértoli y células de la granulosa.
Estimula el crecimiento somático estimulando el anabolismo proteico en hueso, cartílago, músculo, hígado, corazón, pulmón, riñón, intestino, glándula suprarrenal y páncreas. Mayor expresión en músculo e hígado.
Promueve un mayor aporte de aa a los tejidos. Mayor retención de potasio, fosfato, magnesio, calcio, sodio y yoduro.
Acciones directas:
· Grasa: aumenta lipólisis  degradación de triglicéridos  oxidación de ácidos grasos libres  energía para la síntesis de proteínas.
· Hidratos de Carbono: hiperglucemiante
· Glóbulos blancos:inmunoestimulante. Receptores en células tímicas.
Es anti-insulínica. Inhibe captación de GLUT 4 en músculo y tejido adiposo. Puede también disminuir los niveles plasmáticos de colesterol.
En altos niveles por tiempo prolongado causa diabetes mellitus.
Entonces, las acciones se resumen en: Somatotróficas: crecimiento tisular y corporal; Metabólicas: hiperglucemia, lipólisis y proteinogénesis; Lactación: mamogénesis, lactogénesis y lactopoyesis (rumiantes).
Regulación de la secreción
A nivel hipotalámico por:
· Dos péptidos que llegan por vía portal larga: GHRH (+) y SS (-).
· Neurotransmisores:
· Noradrenalina: en altas concentraciones, por vías -adrenérgicas, estimula la secreción de GH e inhibe la de SS. En bajas concentraciones, por vías -adrenérgicas, estimula la liberación de SS.
· Dopamina: estimula secreción de GH.
· Acetilcolina: inhibe secreción de SS.
· Serotonina: estimula vía GHRH.
· GABA: en general estimula la secreción por inhibición del vertido de SS a circulación portal, pero es una acción indirecta y depende del tono dopaminérgico central.
· Óxido nítrico: inhibe la respuesta de la GH a la GHRH y aumenta síntesis y liberación de SS.
Otros factores:
ESTIMULADORES
Hipoglucemia
Aminoácidos (arginina y ornitina)
Ayuno – disminución AGL
Sueño de ondas lentas (profundo)
Estrógenos en bajas dosis y andrógenos
Ejercicio
Estrés agudo
Glucocorticoides			
Ghrelina
-adrenérgicos
INHIBIDORES
Hiperglucemia
Aumento AGL séricos
Sueño REM (superficial)
Hipo e hiper tiroidismo
Hiperfunción renal
Obesidad
Estrés crónico
Estrógenos en altas dosis y progesterona
Altas concentraciones de IGF-1
Los factores metabólicos (glucosa, aa y AGL) regulan a través de la SS. Los AGL son los más potentes ya que su elevación inhibe los picos de GH asociados al sueño, lo que no ocurre con los otros.
Las T3 modula la tasa de transcripción del gen GH en respuesta a GHRH.
La propia GH ejerce un mecanismo de retroalimentación negativa corta.
PROLACTINA (PRL)
Biosíntesis y secreción
Hormona polipeptídica de una sola cadena simple sintetizada por las células lactotrofas o mamotrofas.
La secreción de cantidades significactivas se da en estado de lactancia, siendo una liberación tónica (pulsátil) y a lo largo del día con intervalos de minutos y variaciones circadianas modificadas por el sueño. En otros estados, hay una constante inhibición (que igualmente no es del 100%).
Mecanismos de acción
Receptores en mama, ovario, hipófisis, hígado, riñón, cerebro, testículo, próstata, vesículas seminales, corteza suprarrenal, folículos pilosos y glándula pineal.
· Interacción con receptores de membrana activando la adenilatociclasa. El AMPc induce la síntesis de proteínas que determinan un cambio en la función celular.
· El complejo H-R puede ser endocitado llegando al núcleo y ejerciendo acción a nivel del genoma, modificando la actividad celular.
· En los hepatocitos, la unión al receptor produce la síntesis de sinlactina que es una proteína que actúa como factor de crecimiento pero cuyo significado fisiológico se desconoce.
Acciones
Fundamentalmente sobre la glándula mamaria y mantenimiento de la lactancia. Para ello, necesita la cooperación de otras hormonas:
· progesterona y estrógenos para el crecimiento y desarrollo adecuado de la mama
· la insulina contribuye al mantenimiento de la lactancia induciendo la acumulación de nutrientes en la leche
· oxitocina para la eyección láctea
La prolactina induce la síntesis de caseína, componente fundamental de la leche, y regula su balance electrolítco, especialmente sodio y potasio.
También ejerce un efecto inhibidor sobre las gonadotrofinas adenohipofisarias, intentando asegurar así una adecuada nutrición para la madre e hijo evitando una nueva concepción. Entonces, afecta la función gonadal (además regula, inhibiendo, la síntesis y secreción de GnRH).
Por otro lado, inhibe la secreción de ACTH, TSH y GH.
Resúmen: lactogénica, mamogénica, hiperglucemiante, lipolítica y proteinogénica.
Regulación
Por estímulos del medio externo a través de sustancias hipotalámicas: estimulantes (PRF) e inhibidoras (PIF).
El estrés agudo estimula mientras que el estrés crónico inhibe. La succión del pezón también estimula.
Retroalimentación corta: la PRL estimula directamente las neuronas hipotalámicas productoras de PIF.
El principal PIF es la dopamina, pero también encontramos al GABA.
Dentro de los estimuladores encontramos: TRH, VIP, serotonina, encefalinas y endorfinas (a nivel hipotalámico) y los estrógenos. Estos últimos incrementan los niveles de PRL en sangre pero su efecto es lento, ya que transforman células indiferenciadas y somatotrofas en lactótrofas. Por otro lado, inhiben el PIF y potencian la respuesta de la PRL al TRH. Sin embargo, los estrógenos impiden la acción de la PRL sobre la mama, con lo que durante el embarazo, a pesar de los altos niveles de PRL existentes, no hay producción láctea.
HORMONA FOLÍCULO ESTIMULANTE (FSH) Y LUTEINIZANTE (LH)
Estructura
Glucoproteicas, compuestas por dos subunidades  y  unidas por enlaces no covalentes. La cadena  es igual en ambas y la  es específica (otorga la actividad biológica).
Acciones
Sobre el testículo y el ovario. Ambas hormonas estimulan el desarrollo y la maduración folicular.
FSH
· Hiperplasia de células de la granulosa
· Hiperemia folicular
· Síntesis de inhibina
· Activación de aromatasa*
· Síntesis de receptores de LH (teca y granulosa)
· Control de la espermatogénesis
LH
· Esteroideogénesis (estimula células de Leydig)
· Pico  ovulación
· Luteinización de teca y granulosa
· Luteotrófica
*convierte andrógenos en estrógenos.
Regulación
Estimulación pulsátil por GnRH.
En la hembra, la secreción de LH y FSH es inhibida por estrógenos, lo que explique que tras la castración o menopausia, los niveles plasmáticos de gonadotrofinas aumente.
En el macho, los andrógenos inhiben principalmente la secreción de LH, por la dihidrosterona y el estradiol producidos en las gónadas, hipotálamo e hipófisis a partir de la testosterona.
El testículo y el ovario producen hormonas de naturaleza proteica, inhibinas, que bloquea el efecto de la GnRH sobre la adenohipófisis. De igual forma, el testículo secreta activita que estimula la secreción de FSH.
HORMONA TIROESTIMULANTE (TSH)
Estructura
Idem gonadotrofinas.
Acciones
Estimula el desarrollo de la tiroides: estimula del crecimiento y aumenta la división celular, la síntesis de proteínas, glucólisis y glucogenolisis, aporte sanguíneo, consumo de oxígeno, captación de yodo y síntesis y secreción de hormonas tiroideas.
Mecanimos de acción: aumento de los niveles de AMPc, de GMPc, de la síntesis de prostaglandinas y activación del metabolismo fosfatidilinositol.
Regulación
Estimulación por TRH hipotalámico. Retroalimentación negativa larga directa por parte de la T3.
Factores estimuladores: neurotensina, serotonina, frío, péptido opiáceos, testosterona, noradrenalina, histamina, estrógenos, dopamina.
Factores inhibidores: melatonina, glucocorticoides, somatostatina, GABA, fentolamina.
HORMONA ADENOCORTICOTROFA (ACTH)
Estructura
Una cadena polipeptídica simple (39 aa).
Acciones
La principal es estimular la secreción de glucocorticoides, aunque también participa en el control de la secreción de mineralocorticoides (receptores en zona reticular y fascicular de la corteza adrenal).
Mecanismo de acción: La unión al receptor activa la adenialtociclasa.
Sobre la glándula suprarrenal:
· estimula síntesis proteica y enzimas que participan en ella
· transforma esteres de colesterol en colesterol
· aumenta el transporte de colesterol a las mitocondrias y aumenta la permeabilidad mitocondrial
Sobre tejidos extra-adrenales estimula:
· lipólisis
· captación de glucosa y aa en músculo
· células  del páncreas  aumento de la secreción de insulina
· células somatotrofas  aumenta secreción de GH
Regulación
La liberación presenta un ritmo circadiano de manera tal que el máximo de secreción coincide con el comienzo del período activo del animal. Además, la secreción es pulsátil.
Estimuladores:CRH, AVP, oxitocina, angiotensina II, adrenalina, serotonina, acetilcolina.
Inhibidores: -endorfinas, glucocorticoides, dopamina.
REGULACIÓN DEL CONSUMO
El cerebro regula el balance de energía en respuesta a las señales periféricas que reflejan el status nutricional a corto y largo plazo, manteniendo un equilibrio entre el aporte y el gasto energético para lograr un balance adecuado para que el organismo realice sus funciones.
De todos los nutrientes ingeridos, solo el 27% de la energía llega a los sistemas celulares. El resto se desecha o se pierde como calor.
El apetito es el deseo de alimento. Si la búsqueda del mismo surge efecto, aparece la saciedad. El centro del hambre se encuentra en el área hipotalámica lateral y el de la saciedad en el núcleo ventromediano.
Los núcleos paraventricular, dorsomedial y arquato(NArq) interfieren en la regulación. El NArq es un centro hipotalámico donde convergen numerosas hormonas liberadas desde el tracto digestivo y tejido adiposo para regular la ingestión de los alimentos y el gasto energético.
REGULACIÓN A NIVEL CENTRAL
El hipotálamo es el principal regulador. El NArq es el lugar donde comienza a generarse la respuesta. En él encontramos dos grupos neuronales:
· Secretor de péptidos orexígenos: NPY, AgRP. Su activación aumenta la ingesta y reduce el consumo.
· Secretor de péptidos anorexígenos: neuronas POMC: liberan -MSH y Péptido transcripto regulado por cocaína y anfetamina (CART). Su activación reduce la ingesta y aumenta el consumo.
Al ser estimulado el primer grupo se inhibe el segundo, ya que, por ejemplo, el AgRP es antagonista de los receptores de -MSH.
Puede responder a hormonas circulantes ya que se encuentra muy próximo a la eminencia media donde la BHE es incompleta.
Se genera entonces un circuito de estimulaciones e inhibiciones según los péptidos secretados para que finalmente el hipotálamo integre la información y genere una respuesta moduladora.
Regulación a corto plazo: regula el consumo. Tienen un papel fundamental las respuestas nerviosas y endócrinas del sistema digestivo. Dada por el llenado gastrointestinal y hormonas gastrointestinales: ghrelina, péptido YY (PYY), polipéptido pancreático (PP), péptido similar al glucacón 1(GLP-1), colecistoquinina (CCK).
Regulación a largo plazo: regulan el gasto energético. Son la leptina (metabolismo lipídico) y la insulina (metabolismo de carbohidratos). Ambas participan también en la regulación a corto plazo. Teoría glucostática, lipostática y aminostática.
Existe un “sensor de la masa del tejido adiposo” que comprende los niveles de leptina sintetizados por los adipositos. Hay centros hipotalámicos con neuronas receptoras de leptina que reciben e integran la información (también hay receptores en otros tejidos). La unión de la leptina al receptor altera la expresión de genes que producen neuropéptidos que intervienen en la regulación del consumo. Si aumenta la cantidad de tejido:
· Menor producción del hipotálamo de sustancias orexígenas.
· Activación de neuronas POMC.
· Hiperactividad simpática
· Reducción de la secreción de insulina.
ENTRADA
a) PÉPTIDOS OREXÍGENOS: estimulan el consumo
Ghrelina: secretada por las células oxínticas del estómago en respuesta al nivel de calorías consumidas.
Su nivel plasmático aumenta el doble justo antes de la ingesta (secreción refleja) para preparar al organismo al comienzo de la comida.
Es un agonista endógeno del receptor de GH.
Posee receptores hipotalámicos y actúa estimulando a nivel central la secreción del neuropéptido Y (NPY), el más importante estimulador del consumo e inhibidor de la termogénesis y gasto energético, y del péptido relacionado con el gen Agouti (AgRP), un potente orexígeno.
A nivel periférico, posee receptores en tejido adiposo, hígado, riñón y placenta. Su acción en el tracto gastrointestinal consiste en estimular el vaciado gástrico.
El NPY produce hiperfagia, obesidad, estimula el nivel basal de insulina e inhibe la liberación de TRH.
b) PÉPTIDOS ANOREXÍGENOS: inhiben el consumo
Péptido YY y Polipéptido Pancreático: poseen varios aminoácidos con residuos de tirosina. El PPY cruza la barrera hematoencefálica, no así el PP.
El PYY es secretado en distal del tracto gastrointestinal luego del consumo con una elevación antes que el bolo llegue al intestino. El HCL y la CCK estimulan su liberación y el GLP-1 la reduce.
Su acción central es inhibir el apetito a través de la inhibición de la secreción orexígena del NArq. Su acción periférica es aumentar la absorción de fluidos y disminuye el vaciado gástrico.
El PP, producido por el páncreas endócrino, exócrino, colon y recto, se libera posprandialmente y va aumentando con las comidas. Su liberación es estimulada por ghrelina, distensión gástrica e hiperglucemia y es inhibida por la somatostatina. Es proporcional a la cantidad de calorías consumidas.
Su acción es inhibir la expresión de NPY y ghrelina.
Péptido simil glucacón 1 y Oxintomodulina (oxm): ambas derivan del preproglucagón. Liberadas por el SNC e intestino luego de la ingesta en niveles proporcionales a las calorías ingeridas. Afectan el consumo a corto y largo plazo proporcionando factores de saciedad por medio de la rama hepática del nervio vago, disminuyendo el consumo y el peso corporal.
La oxm inhibe la liberación de ghrelina mientras que el GLP-1 potencia la síntesis y liberación de insulina.
Ambos poseen receptores en el NArq, núcleo del tracto solitario, páncreas y tracto gastrointestinal.
Colecistoquinina: secretada por duodeno y yeyuno luego de la ingesta. Estimula la secreción enzimática, inhibe el vaciado gástrico y aumenta la motilidad intestinal. Reduce el tamaño y duración de cada comida. Sus efectos son cortos.
SALIDA
Después de la ingesta se produce un gasto de energía en forma de calor llamada termogénesis dietética que es dependiente de la activación de la grasa parda (oxidación de AG y proteína desacoplante 1 en cadena respiratoria) por parte del SNC y de la liberación en forma de calor por el propio metabolismo.
Las áreas involucradas en la regulación a nivel central son el núcleo paraventricular y el área preóptica medial.
El SN Simpático regula a largo plazo el desarrollo de ambos tipos de tejido adiposo:
· En el pardo induce hiperplasia y diferenciación y disminuye la expresión de proteínas apoptósicas.
· En el blanco inhibe la proliferación celular e induce la expresión de proteínas apoptósicas.
Hormonas que actúan tanto en la entrada como en la salida
LEPTINA: secretada por el tejido adiposo, estómago y placenta. Proteína aminoacídica con acciones a nivel del eje gonadal, adrenal y tiroideo.
· Receptor corto: saturable. Permite que la hormona atraviese la BHE.
· Receptor secretado o soluble: capta la hormona en circulación y modula su disponibilidad a largo plazo.
· Receptor largo: en el NArq, nucleo ventromedial y nucleo dorsomedial.
Inhibe la actividad orexígena del NPY y estimula la -MSH (hormona melanocitoestimulante, anorexígena).
Aumenta gasto energético e inhibe la ingesta.
INSULINA: actúa como anorexígena y su concentración aumenta posprandialmente. Disminuye la expresión del NPY y aumenta la expresión de -MSH, disminuyendo el apetito, aumentando el gasto energético y regulando el peso corporal.
CONTROL DEL METABOLISMO DEL CALCIO, FÓSFORO Y MAGNESIO
Del total corporal de calcio en el organismo, el 98% se encuentra en el hueso como componente de la hidroxiapatita.
La mitad del calcio plasmático total se halla en forma iónica: Ca2+. 
En el citosol, se encuentra en muy bajas concentraciones (1.10-7M) y mínimas oscilaciones sirven para transmitir señales bioquímicas.
Funciones celulares:
· crecimiento y división celular
· estabilización de membranas
· excitabilidad y permeabilidad de membrana plasmática
· transporte de iones a través de membranas
· regulación enzimática
· exitación nerviosa
· secreción de hormonas y exócrina
· neurotransmisión
· contracción muscular
Funciones extracelulares:
· mineralización
· cofactor de factores de coagulación
· reconocimiento y adhesión entrecélulas
Homeostasis del Ca intracelular
Cuando una célula es estimulada, la concentración de calcio aumenta rapidamente en forma de picos o pulsos.
Las células utilizan dos fuentes de calcio para generar mensajes: de las organelas (RE y mitocondrias) y del exterior, ya que todas las células poseen en su membrana plasmática canales de calcio. También poseen una ATPasa de Ca2+ para bombearlo hacia el exterior.
Dentro de la célula se encuentra combinado con proteínas específicas llamadas “ligadoras de calcio” que se unen de forma reversible. Modulan la acción de otras proteínas o enzimas.
	PROTEÍNA
	CÉLULAS EN QUE SE HALLA
	ACCIONES BIOLÓGICAS
	CALMODULINA
	Todas
	Regulación enzimática
	TROPONINA C
	Musculo estriadas
	Regulación de la contracción
	CALSECUESTRINA
	Musculares estriadas
	Almacenamiento y liberación de Ca
	CALRETICULINA
	Musculares 
	Almacenamiento y liberación de Ca
	CALNEXINA
	No musculares
	Regulación del almacenamiento de Ca
	CALCINEURINA
	Nerviosas
	Modulación de la calmodulina
	SINEXINA
	Cromáfines de la médula adrenal
	Fusión de gránulos con membrana plasmática
	CALELECTRINA
	Leucocitos, hepatocitos
	Fusión de vesículas con membrana plasmática
	CALBINDINAS D
	Enterocitos, osteoblastos
	Transporte transcelular de Ca
	PARVALBÚMINA
	Musculares de contracción rápida
	
	CALCIMEDINA
	
	
Sin estas proteínas, el calcio precipitaría (como lo hace en el hueso).
Otro sistema para expulsar calcio es por los intercambiadores de Ca por Na (1 por 2, dirigido por el gradiente electroquímico).
Control del metabolismo
Mecanismos reguladores en riñón, intestino y hueso.
Concentración sérica: 10 mg/dl = 2,5 mmol/l (esta hay que saberla, es la calcemia). Hay variaciones entre especies (ejemplo, mas alta en gallinas y potrillos) pero por debajo de 10 son subnormales en todas.
De esta cantidad, la mitad está en forma iónica y es este el calcio difusible y fisiológicamente activo. Del 50% restante, 40% circula combinado con proteínas (globulinas 5% y albúminas 35%) y 10% ligado a lactato, citrato, bicarbonato, fosfato y sulfato.
El mantenimiento de estas tasas está dado por hormonas: de acción rápida, la PTH y de acción lenta, el calcitriol (1,25-dihidroxi vitamina D). Sin embargo, la carencia de ambas hormonas no disminuye la calcemia total por debajo de los 4mg/dl, es decir, hay una tasa de calcio independiente a hormonas.
Absorción intestinal
Se ingiere principalmente de la leche y sus derivados. Un 90% se absorbe en el intestino delgado, 8% en colon y 2% en estómago.
Se da por dos vías, ambas a favor de gradiente de concentraciones y eléctrico:
· trancelular: flujo a través de las vellosidades intestinales y salida por la membrana basolateral
· paracelular: paso entre los enterocitos
Manejo renal de calcio
Un 98-99% del calcio filtrado por los glomérulos es reabsorbido por los túbulos. En el proximal, por medio de un mecanismo de transporte activo ligado a la reabsorción de sodio, dependiente de la concentración de calcio en la luz del túbulo e independiente de cualquier hormona. En el distal, por acción de la PTH.
Flujo de calcio entre el hueso y el líquido extracelular
El Ca es movilizado desde el hueso por la resorción que continuamente llevan a cabo los osteoclastos y mediante el “fluido óseo” que baña la red de conductillos existente entre las lagunas ocupadas por los osteocitos y que, a través de la barrera que forman las células de revestimiento óseo, está en comunicación con el líquido extracelular.
Este es el factor determinante de la concentración de Ca en el LEC.
Hormonas calciotrópicas
El metabolimo de calcio y fósforo está controlado por la PTH, metabolitos de la vit D y calcitonina.
Otras hormonas y factores que influyen: glucocorticoides, hormonas tiroideas, prostaglandinas, citoquinas y factores de crecimiento. Si bien afectan la homeostasis, no tienen control sobre la calcemia.
Paratohormona (PTH)
· Polipéptido de 84 aminoácidos. La actividad biológica se localiza en el extremo N terminal y su sitio de unión al receptor en los aa 28-34.
· Sintetizado por las células principales de la glándula paratiroides.
· Almacenada en gránulos junto con cromogranina A con la que es secretada.
· Regulación de la secreción: el descenso de la calcemia (sobretodo fraccion iónica) estimula su secreción y viceversa. Las células principales poseen proteínas sensoras sensibles a las tasas de calcio en el LEC. Tasas bajas de magnesio en sangre disminuyen la secreción pero altas también lo hacen, posiblemente porque dichas proteínas sensoras no son tan específicas. Altas tasas de 1,25-dihidroxi vit D en sangre inhiben la transcripción del gel de PTH.
· Acciones: Hipercalcemiante. Acción directa sobre hueso y riñón e indirecta sobre intestino.
· Hueso: efecto anabolizante favoreciendo la formación de hueso nuevo y catabolizante estimulando la resorción ósea (por osteoblastos que activan osteoclastos). Este último es potenciado por interleuquina 1 y factor de crecimiento epidérmico.
· Riñón: estimula reabsorción de calcio en túbulo proximal e inhibe la de fosfato en túbulo distal. Mediada por el sistema adenilato ciclasa-AMPc.
En las mitocondrias de las células tubuloproximales estimula la actividad de la 1-α-hidroxilasa de la 25-hidroxi vit D, dando formación a la 1,25-dihidroxi vit D, más activa.
· Intestino: al estimular la síntesis de 1,25(OH)2VitD favorece la absorción intestinal de calcio y fosfato.
Proteína relacionada con la PTH (PTH-RP)
Posee 8 aa del extremo N terminal idénticos a los de la PTH. Sintetizada en placenta, pulmón, SN, mama, hueso, celulas musculares vasculares y útero.
Está involucrada en el desarrollo y el crecimiento y posee efecto relajante sobre la musculatura lisa vascular y uterina.
En hueso y riñón comparte receptores con la PTH realizando allí efectos semejantes.
Calciferoles y derivados metabólicos de la vitamina D
Vitamina D2 y D3: calciferoles. Son esteroles y su principal acción es mantener unas concentraciones de calcio y fosfato adecuadas para la mineralización ósea y la función neuromuscular.
D2: ergocalciferol. Es un ergoesterol. Escasea en los alimentos y se comporta como la D3.
D3: colecalciferol. Deriva del colesterol. En aceites, peces grasos, yema de huevo e hígado. Aún así, la mayor cantidad es por fotoproducción endógena en la epidermis y dermis por acción de la luz solar a partir del 7-dehidrocolesterol. El colecalciferol se puede isomerizar a formas inactivas o pasa a circulación siendo transportada por una proteína ligadora de Vit D o transcalciferina (una globulina). Es hidroxilada en los hepatocitos originando 25-OH-VitD, un metabolito activo y el de mayor concentración plasmática. Este es hidroxilado en el riñón a 1,25(OH)2-VitD o calcitriol, todavía más activo. También puede ser hidroxilado en el 24 pero la forma 24,25 es inactiva.
Regulación: El paso de 25-OH-D a calcitriol es controlado por las propias tasas de éste y las de PTH en función a las necesidades de calcio: inhibida por altas concentraciones de calcitriol y estimulada por la PTH. Una baja tasa de fosfato también influye, ya que incrementa la síntesis de calcitriol.
Acciones: los receptores para 25-OH-VitD y 1,25(OH)2-VitD pertenecen a la familia de “receptores reguladores de la transcripción” presentes en el citosol y núcleo de sus células diana.
· En intestino: favorece la absorción de calcio y, en menor medida, de fosfato. Activa los canales de calcio en la membrana de los enterocitos.
· En hueso: por un lado tiene acción indirecta ya que por su acción en intestino facilita los materiales para la mineralización de la matriz osteoide. Por otro lado, estimula la síntesis de proteínas no colágenas (osteolcalcina y osteoponina) por los osteoblastos y favorecen la diferenciación de células precursoras a osteoclastos.
· En riñón: inhibe la actividad de la 1-hidroxilasa de la 25-OH-D.
· En paratiroides: inhibe la síntesis de PTH.
· Otras: posee receptores en más de 30 tejidos. Se ha observado que favorece la diferenciación de células hematopoyéticas, inhibe el crecimientode algunas células tumorales y estimula la maduración normal de los queratinocitos.
CALCITONINA (CT)
· Péptido producido por las células parafoliculares o C de la tiroides. Su gen también codifica para el “péptido relacionado genéticamente con la CT” (PRGC). La síntesis de PRGC predomina en el sistema nervioso y la de CT en la tiroides.
· Acciones:
· Hipocalcemiante, de modo que la hipercalcemia estimula su secreción y la hipo la inhibe.
· En hueso inhibe la resorción ósea al reducir el número y actividad de los osteoclastos.
· Papel protector frente a la hipercalcemia posprandial ya que su secreción es estimulada por la gastrina, secretina y CCK.
· Mecanimos de acción mediado por el sistema adenilato ciclasa-AMPc.
· El PRGC es el vasodilatador más potente del organismo.
Osteoclastos: la regulación de su diferenciación y activación está dada por el sistema osteoprotegerina – ligando del RANK que comprende la osteoprotegerina (OPG), el receptor activador del factor nuclear kB (RANK) y el ligando del RANK (RANKL). Juntos y coordinadamente modulan la osteoclastogenia y resorción ósea:
· La inteacción del RANKL con su receptor (RANK) en pre-osteoclastos incia el proceso de osteoclastogenia y, además, incrementa su capacidad resortiva y prolonga su superviviencia. Requiere de factor estimulador de colonias.
· La OPG contrarresta los efectos del RANKL.
HOMEOSTASIS DEL FÓSFORO
· 85% en hueso, 11,5% en músculo esquelético, 1% en órganos, 0,64% en tejido adiposo, 0,94 en la piel y 0,23% en la sangre.
· Forma parte de los fosfoípidos de membrana, tampón (buffer) intracelular, componente del ARN y ADN, modulador de actividades enzimáticas, agente almacenador y liberador de energía (ATP).
· Aportes de leche y sus derivados, pescados, carnes y legumbres. En muchas plantas se cuentra en forma de fitato que no es accesible para el intestino.
· La absorción intestinal se da por difusión simple por vía paracelular y transcelular mediante un cotransporte activo de NA y P estimulado por 1,25-OH2-D. Sale del enterocito a través de su membrana basolateral por un mecanismo pasivo.
· Practicamente todo el fosfato es filtrado por los glomérulos y el 80% es reabsorbido por el túbulo proximal. Los factores que influyen en el manejo renal son:
· Cantidad de fosfato ingerido por dieta: grandes cantidades provocan fosfaturias elevadas.
· La PTH que inhibe su reabsorción. Esta hormona se encarga de mantener la relación Ca/P: 2 a 1 (importante!!). Esto implica que sus niveles estén intimamente relacionados y que, por ejemplo, ante una hipocalcemia disminuya el fosfato. En general varía el P en funcion al Ca ya que el P admite más variaciones y el Ca es más estable debido al hueso.
· Concentración sérica: 3 – 5 mg/dl = 1,3 mmol/l
· 15% unido a proteínas y 85% en forma de fosfáto inorgánico (mayoría monoácido: HPO42-; minoría H2PO4-).
· Un valor por debajo de 3 es patológico en cualquier especie.
· El FGF 23 y otras fosfatoninas, producidos por los osteocitos, regulan la excreción de fosfato en casos de hiperfosfatemia actuando como un factor fosfatúrico: inhiben la expresión de cotransportadores Na/Pi del borde en cepillo del túbulo proximal. Tambíen suprimen la expresión de la 1-hidroxilasa-D.
HOMEOSTASIS DEL MAGNESIO
· Más de la mitad se encuentra en el hueso adsorbido en la superficia del cristal de hidroxiapatita. Una pequeña parte es intercambiable con el de los LEC.
· Sirve de cofactor de muchísimas enzimas intracelulares (en todas las que participa el ATP).
· Concentración sérica: 2,5 mg/dl
· 30% unido a proteínas (principalmente albúmina) y 70% en forma ultrafiltrable (50% como Mg2+ y 20% ligado a lactato, citrato, fosfato, bicarbonato y sulfato).
· Se absorbe a lo largo de todo intestino dirigido por la diferencia de concentraciones a ambos lados de la membrana del enterocito.
· El riñón es escencial en su homeostasis: en el túbulo proximal se reabsorbe el 25% del filtrado, en asa el Henle el 50% y en túbulo distal y colector un 5%. En casos de poco aporte alimentario se reabsorbe casi la totalidad del filtrado, de forma que la magnesuria disminuye drásticamente y mucho antes que se reduzca la magnesemia.
· No se ha podido demostrar que alguna hormona actúe como regulador específico de su homeostasis.
Balance de Ca y Mg en vaca lechera:
	
	Ca (g/día)
	Mg (g/día)
	Ingesta
	100
	20
	Absorbido
	34
	4
	Reserva fija
	6000
	175
	Reserva sérica
	3,5
	0,75
	Pérdida endógena
	8
	1,5
	Pérdida láctea
	26
	2,5
Balance mineral neto: