Injuria UP 1 ANATOMIA PATOLOGICA

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Injuria UP 1 
Cátedra de Anatomía Patológica
Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones
La patología es el estudio de la enfermedad y esta disciplina se encarga del
estudio de los cambios estructurales, bioquímicos y funcionales que subyacen a la
enfermedad. Utiliza herramientas para tratar de explicar los motivos y las consecuencias
de los signos y síntomas que presentan los pacientes, al tiempo que aporta una base
racional para la asistencia clínica y el tratamiento. El estudio de la patología se divide en
patología general que se ocupa de las reacciones de las células y tejidos frente a
estímulos anormales y defectos hereditarios; y patología sistémica que analiza las
alteraciones de órganos y tejidos especializados.
Los cuatro aspectos de un proceso patológico son:
-Etiología o causa: existen dos grandes grupos de factores etiológicos: genéticos o
adquiridos. La idea de que un agente etiológico es el responsable de la enfermedad no se
puede aplicar a la mayor parte de enfermedades, ya que en su mayoría son
multifactoriales.
-Patogenia: es la secuencia de acontecimientos que constituyen la respuesta de las
células o tejidos ante un agente etiológico, desde el estímulo inicial a la expresión final de
la enfermedad.
-Cambios moleculares y morfológicos: los cambios morfológicos son las alteraciones
estructurales de tejidos o células que caracterizan a una enfermedad. Se ha evidenciado
cada vez más las limitaciones de la morfología para el diagnóstico de las enfermedades y
se ha incorporado aspectos de la biología molecular y la inmunología.
-Manifestaciones clínicas: el resultado final de las alteraciones genéticas, bioquímicas y
estructurales de las células y tejidos son alteraciones funcionales, que son responsables
de las manifestaciones clínicas.
Respuestas celulares frente al estrés y estímulos nocivos
La célula normal solo puede disponer de un rango limitado de funciones y
estructuras. A pesar de ello, se puede adaptar a las necesidades fisiológicas,
manteniendo la homeostasis. Las adaptaciones son respuestas funcionales y
estructurales reversibles ante situaciones de estrés fisiológico y algunos estímulos
patológicos, durante los cuales se deben conseguir nuevos estadios de equilibrio, que
permitan a la célula sobrevivir y seguir funcionando. La respuesta puede ser un aumento
del tamaño, un aumento del número, una reducción del tamaño o un cambio del fenotipo
de las células. Cuando se elimina el estrés, las células podrán recuperar su estado inicial.
Si se superan los límites de las respuestas adaptativas de las células, se exponen
a agentes lesivos, quedan privadas de nutrientes o se comprometen por mutaciones en
elementos esenciales, se produce una serie de acontecimientos que se denominan lesión
celular. La lesión celular es reversible hasta un cierto punto, aunque si persiste el estímulo
o tiene suficiente intensidad, las células acaban sufriendo una lesión irreversible y la
muerte celular.
La muerte celular es uno de los acontecimientos más importantes en la evolución
de la enfermedad. Se describen dos vías fundamentales para la muerte celular, la
necrosis y la apoptosis.
El estrés de distintos tipos puede provocar cambios en las células distintos a las
adaptaciones típicas, la lesión y la muerte. Las alteraciones metabólicas de las células y
lesiones crónicas subletales pueden asociarse a la acumulación intracelular de una serie
de sustancias. Por último, el proceso normal del envejecimiento se asocia a cambios
característicos en las células.
Adaptaciones del crecimiento y la diferenciación celulares
Las adaptaciones son cambios reversibles de las células en respuesta a los
cambios de su entorno.
Hipertrofia
Es el aumento del tamaño de las células, que determina un aumento del tamaño
del órgano. El incremento de tamaño se debe a la síntesis de más componentes
estructurales de las células. Las células que son capaces de dividirse pueden responder
ante el estrés con hiperplasia e hipertrofia, mientras que las células incapaces de dividirse
solo pueden aumentar su masa mediante esta última. La hipertrofia puede ser fisiológica o
patológica, y se debe a un aumento de las exigencias funcionales (miocitos) o la
estimulación hormonal (útero).
La hipertrofia es consecuencia de un aumento de la producción de proteínas
celulares. Se puede inducir por las acciones coordinadas de los sensores mecánicos (que
se activan por el aumento del trabajo), los factores de crecimientos y los agentes
vasoactivos. Estos estímulos actúan de forma coordinada para aumentar la síntesis de
proteínas.
Aunque el termino hipertrofia se suele referir a un aumento del tamaño de las
células, en algunos casos se produce una hipertrofia selectiva de un orgánulo subcelular.
Hiperplasia
La hiperplasia es un aumento en el número de células de un órgano o tejido, que
en general determina un aumento de la masa de los mismos. La hiperplasia puede
fisiológica o patológica.
La hiperplasia fisiológica se puede clasificar en: 1) hiperplasia hormonal, que
aumenta la capacidad funcional de un tejido que lo necesita (mama), y 2) hiperplasia
compensadora, que aumenta la masa tisular tras una lesión o resección parcial (hígado).
La mayor parte de las hiperplasias patológicas se deben a la actividad de un
exceso de hormonas o factores de crecimiento sobre las células diana. Aunque estas
variantes de hiperplasia son anormales, el proceso sigue controlado, porque no se
producen mutaciones en los genes que regulan la división celular y la hiperplasia regresa
cuando desaparece el estímulo hormonal responsable.
La hiperplasia es consecuencia de la proliferación regulada por los factores de
crecimiento de las células maduras y, en algunos casos de la formación de nuevas células
a partir de las células madres tisulares.
Atrofia
Es una reducción del tamaño de un órgano o tejido secundario a una reducción del
tamaño y el número de células. Puede ser fisiológica o patológica. La atrofia fisiológica es
frecuente durante el desarrollo normal, como es el caso de algunas estructuras
embrionarias. La atrofia patológica depende de la causa base y puede ser local o
generalizada, siendo las causas más frecuentes: reducción de la carga de trabajo (atrofia
por desuso), perdida de la inervación (atrofia por denervación), reducción de la irrigación
(isquemia), nutrición inadecuada (marasmo), perdida de la estimulación endocrina,
presión o compresión tisular.
Los cambios celulares fundamentales asociados a la atrofia son idénticos en todas
estas situaciones. La respuesta inicial es una reducción del tamaño y los orgánulos
celulares, que puede reducir las necesidades metabólicas de la célula lo bastante para
permitirse sobrevivir.
La atrofia se produce por una menor síntesis de proteínas con aumento de su
degradación en las células. La síntesis de proteína se reduce por la menor actividad
metabólica. La degradación de proteínas celulares tiene lugar principalmente a través de
la vía de ubicuitina-proteasoma, por la cual se activan las ubicuitina ligasas, que unen
este péptido con las proteínas celulares, de forma que estas quedan marcadas para su
degradación por los proteasomas. En muchas situaciones la atrofia se asocia a un
aumento de la autofagia, proceso mediante el cual la célula se come sus propios
componentes, aumentando en número de vacuolas autofagicas.
Metaplasia
Es un camino reversible en el que una célula diferenciada se sustituye por otro tipo
celular. Puede ser una sustitución adaptativa de las células que son sensibles al estrés
por otros tipos celulares que resisten mejor este entorno.
La metaplasia epitelial más frecuente es la cilíndrica a escamosa. El epitelio
escamoso estratificado más resistente consigue sobrevivir en circunstancias más hostiles.
Sin embargo, este cambio tiene un coste, considerándose en la mayor parte de los casos
un cambio indeseable. Además, los factores que predisponen la metaplasia pueden iniciar
la transformación maligna del epitelio. La metaplasia de tipo escamoso a cilíndrico
también se puede producir.La metaplasia de tejido conjuntivo es la formación de
cartílago, hueso o tejido adiposo en zonas que normalmente no contiene estos elementos.
La metaplasia no se asocia al cambio de fenotipo de una célula ya diferenciada,
sino que es resultado de una reprogramación de las células madre que existen en los
tejidos normales o de células mesequimales indiferenciadas del tejido conjuntivo. La
diferenciación de las células madre se debe a señales externas que inducen la expresión
de los genes que dirigen a la célula hacia una vía específica.
Lesiones y muerte celular
La lesión celular se produce cuando las células se someten a un estrés tan
importante que no pueden adaptarse, cuando se exponen a agentes lesivos o cuando
presentan alteraciones intrínsecas. Las lesiones pueden progresar a través de un estadio
reversible y culminar en la muerte celular.
En las fases precoces o formas leves de lesión, los cambios son reversibles si se
elimina el estímulo lesivo. Las características de las lesiones reversibles son una
reducción de la fosforilación oxidativa, disminuyendo el ATP y el edema celular
secundario a cambios de concentraciones de iones y entrada de agua. Además pueden
encontrarse alteraciones en diversos orgánulos celulares. Cuando persiste la agresión, la
lesión llega a ser irreversible y la célula no se puede recuperar y muere. Existen dos tipos
fundamentales de muerte celular, la necrosis y la apoptosis. Cuando las lesiones de las
membranas son graves, las enzimas lisosomicas entran en el citoplasma y digieren a las
células y el contenido celular se sale. En situaciones en las que se producen lesiones no
susceptibles de ser reparadas en el ADN o proteínas, las células se destruyen a sí
mismas. Mientras que la necrosis es siempre patológica, la apoptosis se emplea para
muchas funciones normales. La muerte celular es en ocasiones el resultado final de la
autofagia.
Causas de lesión celular
Las cusas de lesiones van desde violencia externa a alteraciones interna. La
mayor parte de los estímulos lesivos se pueden agrupar en las siguientes categorías:
-Privación de oxigeno: la hipoxia es la deficiencia de oxigeno que provoca lesiones
celulares al reducir la respiración oxidativa aeróbica. Las cusas de hipoxia incluyen una
reducción del flujo sanguíneo, una oxigenación inadecuada y una reducción de la
capacidad de oxigenación de la sangre.
-Agentes físicos: incluyen traumatismos mecánicos, temperaturas extremas, cambios
súbitos de la presión atmosférica, radiación y choque eléctrico.
-Agentes químicos y fármacos: las sustancias químicas sencillas en concentraciones
hipertónicas pueden producir lesiones celulares. Las cantidades mínimas de veneno
pueden destruir gran cantidad de células. Otras sustancias que pueden causar daños son
los contaminantes del aire, productos industriales y drogas.
-Agentes infecciosos: pueden ser desde virus submicroscopicos a gusanos de gran
tamaño.
-Reacciones inmunológicas: las reacciones dañinas frente a los autoantigenos endógenos
son responsables de varias enfermedades autoinmunitarias. Las reacciones inmunitarias
frente a agentes externos también son causa de lesiones.
-Alteraciones genéticas: pueden provocar un defecto de extrema gravedad o defectos
sutiles. Los defectos genéticos puede ser causa de lesiones celulares por deficiencia de
proteínas o por una acumulación de ADN lesionado o proteínas mal plegadas.
-Desequilibrios nutricionales: las deficiencias proteicocaloricas provocan muerte celular,
así como las deficiencias de vitaminas. El exceso de nutrición también puede ser causa
de lesiones celulares.
Alteraciones morfológicas en las lesiones celulares
Todos los estímulos estresantes y lesivos realizan su primer efecto a nivel
molecular. Las lesiones reversibles se caracterizan por edema generalizado en la célula y
sus orgánulos, presencia de bulla en la membrana plasmática, separación de los
ribosomas del RE y agregación de la cromatina nuclear. Dentro de unos límites, la célula
es capaz de reparar estas alteraciones y volver a la normalidad, si desaparece el estímulo
lesivo. Son embargo, las lesiones persistentes o excesivas condicionan que la célula
alcance un punto de no retorno, que culmina en lesión irreversible y muerte celular.
Lesiones reversibles
En las lesiones reversibles se reconocen dos características al MO: edema celular
como resultado de la imposibilidad de mantener el equilibrio iónico y de líquidos, y cambio
graso propio de la lesión hipoxica y de tipos de lesión toxica y metabólica, con aparición
de vacuolas de lípidos en el citoplasma.
Necrosis
La aparición morfológica de la necrosis es consecuencia de la desnaturalización
de las proteínas intracelulares y la digestión enzimática de la célula con daños mortales.
Las células necróticas son incapaces de mantener la integridad de la membrana y sus
contenidos se extravasan, proceso capaz de estimular la inflamación en el tejido
circundante. Las enzimas que digieren las células necróticas derivan de los lisosomas de
las células moribundas y de los leucocitos atraídos por la reacción inflamatoria.
Cuando se produce la muerte de un gran número de células, se dice que el tejido o
el órgano están necróticos. La necrosis de los tejidos puede tener varios patrones
morfológicos: la necrosis coagulativa es una forma de necrosis en la que se conserva la
arquitectura de los tejidos muertos durante unos días y se llama infarto a una zona
localizada con este tipo de necrosis (desnaturalización de enzimas proteolíticas); la
necrosis licuefactiva se caracteriza por la digestión de las células muertas que condiciona
que el tejido se transforme en una masa viscosa liquida, que suele ser amarillenta y se
llama pus; la necrosis gangrenosa, aunque no se considera un patrón de muerte celular,
se suele aplicar para un miembro, sobre todo la parte distal, que ha perdido su irrigación y
se superpone una infección bacteriana, produciendo una necrosis más licuefactiva; la
necrosis caseosa tiene un aspecto blanquecino y friable y se produce sobre todo en los
focos de infección tuberculosa; la necrosis grasa, aunque no es un patrón de necrosis, se
refiere a áreas de destrucción de la grasa por la liberación de lipasas y los ácidos grasos
que se producen se combinan con el calcio dando lugar a áreas de color blanco tiza por
saponificación; y las necrosis fibrinoide se suele encontrar en las reacciones inmunitarias
en las que participan vasos sanguíneos, en cuyas paredes se depositan complejos de
antígenos y anticuerpos junto con fibrina, condicionando un aspecto amorfo y rosa
brillantes, que se llama fibrinoide.
Mecanismos de lesión celular
Los mecanismos responsables de la lesión celular son complejos. Sin embargo
existen varios principios importantes para la mayor parte de las formas de lesión.
-La respuesta celular frente a un estímulo lesivo depende de su naturaleza, duración e
intensidad, pudiendo originar daños reversibles o irreversibles.
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-Las consecuencias de la lesión dependen del tipo, estado y capacidad de adaptación de
la célula.
-La lesión celular se produce por diversos mecanismos bioquímicos que actúan sobre
componentes celulares esenciales.
-Cualquier estimulo lesivo puede activar de forma simultanea múltiples mecanismos
interconectados que lesionen las células.
Ahora conviene analizar los mecanismos bioquímicos que se pueden activar por
los distintos estímulos nocivos.
Depleción del ATP
La depleción del ATP y la reducción de su síntesis se asocian con frecuencia a las
lesiones hipóxicas y químicas. Las principales causas del agotamiento de ATP son una
reducción del aporte de oxígeno y nutrientes, las lesiones de las mitocondrias y las
acciones de algunas toxinas, teniendo capacidad de sobrevivir mejor los tejidos con
mayor capacidad glucolítica.
La depleción del ATP de hasta el 5-10% afecta a muchos sistemas celulares
esenciales como: bomba Na+-K+-ATPasa, provocando una ganancia de solutos
intracelulares y edema celular; alteraciones del metabolismo de la energía,tornándose
anaerobio, agotando el glucógeno y acumulando lactato; fracaso de la bomba de Ca++
permitiendo su entrada y produciendo lesión; rotura estructural del aparato de síntesis de
proteínas, que determina la reducción de su síntesis; lesiones irreversibles en las
membranas mitocondriales y lisosómicas.
Lesión mitocondrial
Las mitocondrias pueden sufrir lesiones cuando aumenta el Ca++ citosolico, por las
especies reactivas del oxígeno y por la falta de oxígeno, por lo que son sensibles a todos
los tipos de estímulos lesivos. Las lesiones mitocondriales suelen ocasionar la formación
de un canal de alta conductancia en la membrana mitocondrial, llamado poro de transición
de la permeabilidad mitocondrial, cuya apertura condiciona la pérdida del potencial de
membrana mitocondrial y el fracaso de la fosforilacion oxidativa con un agotamiento del
ATP. Además las mitocondrias poseen entre sus membranas interna y externa varias
proteínas que pueden activar vías de la apoptosis.
Entrada de calcio
El calcio libre del citosol se suele mantener en concentraciones muy bajas en
comparación con su concentración extracelular, y la mayor parte del calcio intracelular
está dentro de las mitocondrias y el RE. Algunos estímulos lesivos determinan un
aumento de la concentración de calcio en el citosol, lo que provoca lesiones mediante
diversos mecanismos como: apertura del poro de transición de la permeabilidad
mitocondrial, activación de enzimas que provocan lesiones e inducción de la apoptosis.
Acumulación de radicales libres
Los radicales libres son sustancias químicas con un solo electrón impar en una
órbita externa. La energía que se crea por esta configuración inestable se libera mediante
reacciones con las moléculas adyacentes, muchas de las cuales son parte fundamental
de la célula. Además, los RL inician reacciones en las que las moléculas con las que
reaccionan se convierten en radicales libres, lo que propaga los daños. Las especies
reactivas del oxígeno (ERO) son un tipo de radicales libres derivados del oxígeno, que se
producen en condiciones normales durante la respiración mitocondrial, pero son
degradadas y eliminadas. Cuando su producción aumenta se produce un exceso, dando
una situación conocida como estrés oxidativo.
Los radicales libres pueden generarse dentro de las células por diversos
mecanismos como: reacciones de reducción-oxidación que dan productos intermedios
como superoxido (O2-), el peróxido de hidrogeno (H2O2) y los iones hidroxilo (OH);
absorción de la energía radiante; inflamación; metabolismo enzimático de sustancias
químicas o fármacos; óxido nítrico que puede comportase como un radical libre.
Los radicales libres son inestables y muestran tendencia a la desaparición
espontanea. Además las células han desarrollado mecanismos para eliminarlos, entre los
que se incluyen: antioxidantes (vitaminas E, A y C); mantención de bajas concentraciones
de hierro y cobre mediante su unión a proteínas; enzimas que se comportan como
sistemas de eliminación de radicales libres (catalasa, superoxido dismutasa, glutatión
peroxidasa).
Los efectos de las ERO y otros radicales libres son múltiples, pero existen tres
reacciones importantes para la lesión celular: peroxidacion lipídica en las membranas,
reaccionando los ácidos grasos con radicales libres y generando peróxidos que son
inestables; modificación oxidativa de las proteínas; lesiones en el ADN.
Defectos en la permeabilidad de la membrana
Las lesiones de la membrana afectan a las funciones y la integridad de todas las
membranas celulares. Varios mecanismos pueden contribuir a las lesiones de membrana:
especies reactivas del oxígeno, reducción de la síntesis de fosfolípidos, aumento de la
degradación de los fosfolípidos y alteraciones del citoesqueleto.
La localización más importante de la lesión de la membrana durante el daño
celular incluye la membrana de la mitocondria, la membrana plasmática y las membranas
de los lisosomas.
Lesiones del ADN y proteínas
Las células disponen de mecanismos para reparar el ADN, pero cuando estas
lesiones son demasiado graves para poder corregirlas, la célula inicia un programa de
suicidio que culmina en la apoptosis. Se desencadena una reacción similar por las
proteínas plegadas de forma inadecuada.
Ejemplos de lesión celular y necrosis
Lesión isquémica e hipóxica
A diferencia de lo que sucede en la hipoxia, durante la cual se puede mantener la
glucolisis anaerobia, en la isquemia se afecta el aporte de sustratos para la glucolisis. Por
este motivo la isquemia suele provocar lesiones celulares más rápidas y graves que la
hipoxia no asociada a isquemia.
Cuando se reduce la tensión de oxígeno en la célula, se pierde la fosforilacion
oxidativa, disminuyendo el ATP, lo que condiciona un fallo de la bomba de sodio y edema
celular. También se produce entrada de calcio, perdida de glucógeno, dispersión del
citoesqueleto, edema mitocondrial. Si se recupera el oxígeno, estos trastornos son
reversibles. Si la isquemia persiste se producen lesiones irreversibles y necrosis, por
daños en las mitocondrias, membrana plasmática y lisosomas.
Lesión por isquemia reperfusión
La recuperación del flujo sanguíneo en tejidos isquémicos puede fomentar su
recuperación pero también pueden sufrir una exacerbación paradójica de la lesión. Esto
se produce porque se activan nuevos procesos lesivos durante la reperfusión como
aumento de radicales libres, inflamación y activación del sistema de complemento.
Lesiones por sustancias químicas
Las sustancias químicas inducen daño celular de forma directa, combinándose con
componentes moleculares esenciales o de forma indirecta, convirtiéndose en metabolitos
tóxicos reactivos.
Apoptosis
La apoptosis es una vía de muerte celular inducida mediante un programa de
suicidio regulado en el que las células destinadas a morir activan una seria de enzimas
que degradan el ADN y las proteínas. Las células apoptósicas se rompen en fragmentos
llamados cuerpos apoptósicos que son devorados, por lo que no inducen una reacción inflamatoria.
Causas
Fisiológica
La muerte por apoptosis es un fenómeno normal que permite eliminar las células
que ya no se necesitan y mantener un número estable de diversas poblaciones en los
tejidos. Es importante en diversas situaciones como: embriogenia, involución de tejidos
dependientes de hormonas, perdida celular en poblaciones en proliferación, eliminación
de linfocitos autorreactivos y muerte de células que han cumplido su misión.
Patológica
La apoptosis elimina las células dañadas sin posibilidades de reparación sin
inducir una reacción, con el fin de limitar los daños colaterales. Es responsable de la
pérdida de células en varias situaciones como: lesiones del ADN, acumulación de
proteínas mal plegadas, muerte celular en algunas infecciones y atrofia patológica de
órganos parenquimatosos tras la obstrucción de un conducto.
Cambios morfológicos y bioquímicos
Las células que sufren apoptosis se caracterizan por:
-Retracción celular: la célula tiene un tamaño menor y el citoplasma es denso.
-Condensación de la cromatina: la cromatina se agrega en la periferia, por debajo de la
membrana nuclear en masas densas.
-Formación de bullas citoplasmáticas y cuerpos apoptósicos.
-Fagocitosis de las células o cuerpos apoptósicos, en general por los macrófagos.
Las células apoptósicas suelen mostrar una serie de alteraciones bioquímicas
características. Una característica especial de la apoptosis es la activación de varios
miembros de una familia de proteasas de serina llamadas caspasas.
Las células apoptósicas muestran una rotura característica del ADN en grandes
fragmentos y posteriormente en fragmentos más pequeños.
La membrana plasmática de los cuerpos apoptósicos cambia, de forma que se
induce el reconocimiento de las células muertas por los fagocitos. Uno de esos cambios
es el desplazamiento de algunos fosfolípidos desde la hoja interna de la membrana a la
externa, donde son reconocidos por los fagocitos.
Mecanismos
El proceso de la apoptosis se puede dividir en una fase deiniciación y otra fase de
ejecución. La iniciación tiene lugar gracias a señales procedentes de dos vías
fundamentales: la vía intrínseca o mitocondrial y la vía extrínseca o iniciada por receptor.
Vía intrínseca
Esta vía es consecuencia del aumento de la permeabilidad mitocondrial con
liberación de moléculas proapoptósicas al citoplasma. Las mitocondrias son orgánulos
que contienen proteínas esenciales para la vida pero algunas inician el programa de
suicidio de la apoptosis cuando se liberan al citoplasma, lo cual está controlado mediante
un equilibrio entre los miembros pro-y antiapoptósicos de la familia de proteínas Bcl. Los
factores de crecimiento y otras señales de supervivencia estimulan la producción de
proteínas antiapoptósicas, impidiendo la fuga de proteínas mitocondriales. Cuando las
células sufren lesiones de ADN o se induce el estrés en el RE (proteínas mal plegadas),
se activan los sensores de lesión o estrés, también miembros de la familia Bcl, los cuales
activan a su vez dos efectores proapoptósicos que se insertan en la membrana
mitocondrial y crean canales que permiten a las proteínas internas salir hacia el
citoplasma. Una de estas proteínas es el citocromo c, que en el citosol se liga a una
proteína llamada Apaf-1 que forma un hexámero parecido a una rueda que se denomina
apoptosoma, pudiéndose ligar a la caspasa 9.
Vía extrínseca
Esta vía se inicia por la unión de receptores de muerte en la membrana
plasmática. Los receptores de muerte son miembros de la familia TNF, que contienen un
dominio citoplasmático implicado en las interacciones entre las proteínas. Cuando el
ligando se une al receptor, produce en su dominio citoplasmático la formación de un sitio
de unión para una proteína, la cual a su vez se liga a una forma inactiva de las caspasas
8 y 10 y las activa.
Ejecución de la apoptosis
Las dos vías iniciadoras convergen en una cascada de activación de las caspasas,
que son responsables de la fase final de la apoptosis. Cuando la caspasa iniciadora se
escinde para generar su forma activa, se produce la activación rápida de las caspasas
ejecutoras, como la 3 y la 6, las cuales actúan sobre muchos componentes celulares.
Eliminación de las células
Las células apoptósicas experimentan varios cambios en las membranas que
inducen de forma activa su fagocitosis, de forma que son eliminados antes de sufrir una
necrosis secundaria. En las células sanas existe fosfatidilserina en la membrana interna
que se evierte y se expresa en la capa externa, siendo reconocida por varios macrófagos.
También pueden expresar en su membrana glucoproteinas, anticuerpos o proteínas del
sistema del complemento.
Autofagia
La autofagia es un proceso mediante el cual la célula se come su propio contenido.
Se trata de un mecanismo de supervivencia en tiempos de falta de nutrientes. En este
proceso se produce en primer lugar el secuestro de los orgánulos intracelulares y partes
del citosol en una vacuola autofágica, que posteriormente se fusiona con los lisosomas y
los componentes se digieren.
Acumulaciones intracelulares
Una de las manifestaciones de los trastornos metabólicos en las células es la
acumulación intracelular de una cantidad anormal de distintas sustancias. Estas
sustancias pueden ser de dos tipos: una sustancia normal o una sustancia anormal. Estas
sustancias se pueden acumular de forma transitoria o permanente y pueden resultar
inocuas o toxicas. La sustancia puede localizarse en el citoplasma o en el núcleo.
Muchos procesos condicionan acumulaciones intracelulares anormales, pero la
mayor parte se pueden atribuir a cuatro tipos de trastornos:
-Una sustancia endógena normal se produce a una velocidad normal o aumentada, pero
la velocidad de metabolismo es inadecuada para su eliminación.
-Una sustancia endógena anormal se acumula por defectos en el plegamiento y
transporte de las proteínas.
-Una sustancia endógena normal se acumula por defectos en las enzimas necesarias
para el metabolismo de las sustancias.
-Se deposita una sustancia exógena anormal y se acumula porque la célula no dispone de
enzimas para degradarla ni tiene capacidad para transportarla.
Lípidos
Todos los tipos fundamentales de lípidos se pueden acumular en las células, pero
los más importantes son los triglicéridos y el colesterol.
Esteatosis
Es una acumulación anormal de triglicéridos dentro de las células
parenquimatosas. Las causas de la esteatosis incluyen toxinas, malnutrición proteica,
diabetes mellitus, obesidad y anorexia.
Los ácidos grasos libres son transportados en condiciones normales al interior de
los hepatocitos, donde se esterifican a triglicéridos, se convierten en colesterol o
fosfolípidos, o se oxidan a cuerpos cetonicos. La liberación de triglicéridos necesita de la
asociación de apoproteinas para sintetizar las lipoproteínas, por lo que la acumulación de
triglicéridos se puede deber a una entrada excesiva o un metabolismo y aportación
defectuosos de los lípidos.
Colesterol
El metabolismo del colesterol está regulado, de manera que la mayor parte de las
células emplean el colesterol para la síntesis de sus membranas sin que se acumule. Las acumulaciones se reconocen en varios procesos patológicos:
-Aterosclerosis: las células musculares lisas y los macrófagos de la capa íntima de la
aorta y grandes arterias se rellenan de vacuolas lipídicas, constituidas por colesterol,
generando las placas de ateroma amarillentas.
-Xantomas: la acumulación intracelular de colesterol en los macrófagos es también
característica de los estadios de hiperlipemia. Se encuentran cúmulos en el tejido
conjuntivo y en los tendones donde dan lugar a masas tumorales llamadas xantomas.
-Colesterolosis: es la acumulación focal de macrófagos cargados de colesterol en la
lámina propia vesicular.
Proteínas
Las acumulaciones intracelulares de proteínas suelen determinar goticulas
redondeadas, vacuolas o agregados citoplasmáticos.
El exceso de proteínas dentro de las células de intensidad suficiente como para
provocar acumulaciones visibles tiene diversas causas:
-Goticulas de reabsorción en los túbulos proximales: se encuentran en las nefropatías
asociadas a la proteinuria, reabsorbiéndose mediante pinocitosis.
-Proteínas que se producen en exceso.
-Transporte intracelular y secreción de proteínas defectuoso.
-Acumulación de proteínas del citoesqueleto.
-Agregación de proteínas anormales.
El termino cambio hialino suele aludir a una alteración dentro de las células o en el
espacio extracelular, por la acumulación de proteínas.
Glucógeno
El depósito intracelular excesivo de glucógeno se observa en pacientes con una
alteración del metabolismo de la glucosa o del glucógeno.
Pigmentos
Los pigmentos son sustancias coloreadas, algunas de las cuales son elementos
normales, mientras que otras son anormales. Los pigmentos pueden ser exógenos o endógenos.
Exógenos
El pigmento exógeno más frecuente es el carbón, contaminante del aire. Cuando
se inhala es captado por los macrófagos alveolares y se transporta a los ganglios
linfáticos regionales. Las acumulaciones de este pigmento ponen negros los tejidos
pulmonares (antracosis) y los ganglios linfáticos. Los tatuajes son otra forma de
pigmentación exógena. Los pigmentos no suelen inducir ninguna reacción inflamatoria.
Endógenos
La lipofuscina es un pigmento insoluble constituido por lípidos y fosfolípidos que
forman complejos con las proteínas, y que se forman mediante la peroxidacion lipídica. La
melanina es un pigmento negro-parduzco que se encuentra en los melanocitos. La
hemosiderina es un pigmento granular amarillento derivado de la hemoglobina que sirve
como una de las principales formas de depósito del hierro.
Calcificación patológica
La calcificación patológica es el depósito anormal en los tejidos de sales de calcio,
acompañadas de cantidades menores de hierro, magnesio y otras sales minerales.
Calcificación distrófica
Se encuentra en zonas de necrosis, tanto coagulativa como caseosa o por
licuefacción. Las sales de calcio se reconocen macroscópicamente como gránulos o
agregados finosblanquecinos.
En la patogenia, la vía final común es la formación de mineral de fosfato cálcico
cristalino en forma de una apatita. Se cree que el calcio se concentra en vesículas en las
células a través de un proceso que se inicia por las lesiones de la membrana.
Calcificación metastásica
La calcificación metastásica es el depósito de sales de calcio en tejidos normales y
se produce cuando existe una hipercalcemia. Existen cuatro causas fundamentales de la
hipercalcemia: aumento de la secreción de PTH, destrucción de tejido óseo, trastornos
relacionados con la vitamina D y la insuficiencia renal.
La calcificación metastásica puede afectar de forma difusa al cuerpo, pero sobre
todo se localiza en los tejidos intersticiales de la mucosa gástrica, riñones, arterias y
pulmones. Las sales de calcio se parecen a nivel morfológico a las de la calcificación
distrófica.
Envejecimiento celular
El envejecimiento celular es consecuencia de un deterioro progresivo de la función
y viabilidad de las células, causado por alteraciones genéticas y por la acumulación de
lesiones celulares y moleculares por los efectos de la exposición a influencias exógenas.
Los cambios implicados en el envejecimiento celular incluyen: menor replicación
celular y acumulación de lesiones metabólicas y genéticas. Los estudios en modelos de
organismos han demostrado que la forma más eficaz de prolongar la vida es la restricción
calórica, cuyo efecto sobre la longevidad viene mediado por una familia de proteínas
llamadas sirtuinas, las cuales fomentan la expresión de varios genes, cuyos productos
incluyen proteínas que aumentan la actividad metabólica, reducen la apoptosis, estimulan
el plegamiento de proteínas e inhiben los efectos lesivos de los radicales libres.