OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS

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 La acción de los antioxidantes debe recaer sobre el lugar celular que está sufriendo el estrés
oxidativo.
2. ESTEATOSIS HEPÁTICA Y METABOLISMO DEL ETANOL.
Desde el punto de vista metabólico, el hígado graso, cae en dos categorías:
 Incremento del nivel circulante de ácidos grasos libres: el cual puede ser secundario al estado de
inanición en donde se dan eventos lipolíticos del tejido adiposo que hacen que las reservas grasas
se hidrolicen y haya entonces un incremento crónico de ácidos grasos libres circulantes, ahora
gracias a que esto se da como consecuencia de la inanición o de una dieta grasa, se rompe el
equilibrio entre la β-oxidación de ácidos grasos y la esterificación, en favor de la velocidad de la
esterificación de ácidos grasos, llevando a un incremento en la producción de los triglicéridos. Esto
posibilita a que el equilibrio de la síntesis de triglicéridos y la síntesis de Apoliproteínas se rompa,
entonces si no hay suficiente apolipoproteínas, el ensamblaje de las VLDL fallará, y entonces
aquellos triglicéridos que no se empaqueten en el las apolipoproteinas, no podrán salir hacia el
plasma, almacenándose en el hígado de una manera precipitada, causando la esteatosis hepática.
 Consecuencia de la deslipidación plasmática de las lipoproteínas los ácidos grasos llegan al hígado,
donde tienen dos opciones, bien sea la esterificación y empaquetamiento para formar las VLDL o
la filtración a la matriz mitocondrial para la producción de AcilCoA como consecuencia de la β-
oxidación. Pero entonces si este último proceso se ve interrumpido, el equilibrio se desplazará hacia
la esterificación pero la síntesis de las apolipoproteinas no da abasto o es deficiente para la
cantidad de ácidos grasos y esto es lo que conlleva al almacenamiento patológico de los AG en el
hígado, llevando al hígado graso.
La esteatosis hepática puede ser alcohólica y no alcohólica.
Un paciente con Diabetes Mellitus o
hipercolesterolemia puede desarrollar una
esteatosis hepática, por la dislipidemia
asociada la Diabetes y a la
hipercolesterolemia. Esta esteatosis no es
alcohólica.
El otro caso el cual es la alteración de la
síntesis de lipoproteínas hepáticas,
exactamente las VLDL, donde caben muchas
causas. Uno de los hígados grasos mejor
estudiados es el que obedece al déficit de colina, la colina es un aminoalcohol el cual es considerado un
factor nutricional y está asociado al déficit, porque es necesaria en la síntesis del fosfolípido Fosfatidilcolina,
y este es un fosfolípido fundamental en el ensamblaje de las VLDL. La Colina, Metionina y Betaina, son
conocidos como agentes lipotrópicos y son sustancias que previenen la esteatosis hepática, porque
favorecen la movilización de las grasas a nivel plasmático.
Es posible también que se produzca esteatosis hepáticas por tóxicos, como por ejemplo la intoxicación con
solventes orgánicos, tipo cloroformo, tetracloruro de carbono, arsénico, fósforo, pueden predisponer a una
esteatosis hepática:
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 En el caso del tetracloruro de carbono, el
cual se metaboliza en el hígado genera
radicales libres, los cuales van a inducir la
lipoperoxidación de los ácidos grasos
poliinsaturados. Esta lipoperoxidación, al
ocurrir en las membranas del retículo
endoplasmático rugoso afectaría la síntesis
de proteínas, y por lo tanto la síntesis de
apoliproteínas, y el ensamblaje de las VLDL.
 Otro agente tóxico es la etionina, y esta se parece a la metionina, pero en presencia de etionina,
esta reacciona con el ATP como si fuese metionina, llevando al consumo inoficioso del ATP sin
producción de la SAME, necesaria para la síntesis de Fosfatidilcolina, contribuyendo a una
deficiencia del ensamblaje de las VLDL.
 Un antibiótico tóxico, llamado la Puromicina, el cual inhibe la síntesis proteica que puede
desencadenar una esteatosis hepática.
 El ácido orótico, otro inductor de esteatosis hepática, inhibe los sistemas de Glicosil transferasa del
Aparato de Golgi, una vez se ensamblan si los sistemas enzimáticos de glicosilación se ven
deficientes, su empaquetamiento también lo estará por lo tanto desencadenará un hígado graso
porque los AG, se almacenaran patológicamente en el hígado.
Más del 90% de la carga etanólica del organismo, es metabolizado por el hígado, y ahí existen tres sistemas
enzimáticos que se encargaran de metabolizarlo. Entre ellos está el sistema de Alcohol deshidrogenasa, el
MEOS (Sistema microsómico de oxidación hepática) y el de Catalasas.
El principal componente del sistema MEOS es el
Citocromo P450, el cual requiere O2, este es un sistema
de Monoxigenasas de función mixta que requiere de
NADPH+H+, es una familia de hemoproteínas, que se
encargan de sustancias endógenas y exógenas
(Fármacos), se denominaron P450 porque presentaron
su máximo de absorción a 450nm. Hablando del
sistema del Alcohol deshidrogenasa se enmarcan en el
desequilibrio citoplasmático de NAD/NADH+H+, en
favor de NAD reducido, porque cada vez que el
hepatocito metaboliza etanol, el NAD entra oxidado y
sale reducido. Entonces para que el NAD reducido pueda oxidarse, se necesita de un sistema lanzaderas
que permita llevar el NAD reducido a la matriz mitocondrial y entonces allá, los equivalentes de reducción
se aborden en la cadena respiratoria y así sean nuevamente oxidados.
El aumento del NAD reducido bloquea gluconeogénesis hepática que predispone a acidosis láctica y a
hipoglucemia en el ayuno. La acidosis láctica eleva el umbral renal para el urato y deprime la excreción renal
del ácido úrico, además genera osteoporosis. El bloqueo de la gluconeogénesis hepática, estimula la vía de
las pentosas fosfato y esto hace que se aumente los niveles de Ribosa-5P y de Fosforibosilpirofosfato,
incrementando los niveles de purinas, su catabolia, y consecuentemente los niveles de ácido úrico, por esta
razón el paciente gotoso no debe consumir alcohol.
Vista histopatológica de un hígado graso.1
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Si hay un exceso de NAD reducido la transformación de Dihidroxiacetonafosfato a Glicerol-3P, catalizada
por la Gliceron-3P deshidrogenasa, estará desviada a la formación de Glicerol-3P, junto con la presencia de
AcetilCoA, producido por el metabolismo del alcohol se ve de esta manera estimulada la lipogénesis
(Síntesis de los ácidos grasos). Como resultado a esto también se favorece la esterificación, en la formación
de triglicéridos, de los cuales, una parte serán empaquetados en las VLDL, y secretados al plasma,
produciendo un aumento de ellas en la circulación sistémica, por eso paciente que tenga
Hipertrigliceridemia endógena, no debe consumir alcohol; además como el proceso de síntesis de
triglicéridos es masivo frente a la síntesis de lipoproteínas, conlleva a un almacenamiento patológico de
grasa en el hígado, generando así una esteatosis hepática.
Si hay un incremento de AcetilCoA, conlleva a un incremento en la producción de cuerpos cetónicos, por
eso es normal encontrar a pacientes con cetoacidosis. El alcohol activa la lipogénesis en el hígado, y la
lipólisis en el tejido adiposo.
APLICACIÓN: BARBITURICOS Y ALCOHOL
Como el alcohol no solamente es metabolizado por el sistema de las Alcohol
deshidrogenasa, sino también por el sistema MEOS, que también metaboliza
sustancias exógenas como fármacos. Por ejemplos el sistema MEOS, también es
el encargado de inactivar el Fenobarbital y este es un medicamento hipnótico
de tipo barbitúrico, los cuales son ureicos. El Fenobarbital es inactivado en el
hígado por hidroxilación, y convertido en Parahidroxifenobarbital, y esta
reacción de hidroxilación es responsable del CitocromoP450, una vez inactivado
es conjugado y secretado por la orina. En el caso de los pacientes alcohólicos,
padecen insomnio, y por eso recurren a los barbitúricos, pero como su cualidad
de alcohólico, produce una inducción enzimática de los sistemas metabolizantes
del alcohol, entre ellos, el de CitocromoP450, hace que el Fenobarbital se
inactive más rápidamente, por eso es probable que la dosis de este fármaco no
sea suficiente. En la agonía por dormir, el pacienteconjuga el barbitúrico con el
alcohol, produciendo una competencia por el sistema de las MEOS, y como
consecuencia se van a potenciar los efectos del barbitúrico y el alcohol, y como
ambas drogas son depresoras del Sistema Nervioso Central, podría llegar a una
disfunción del sistema cardiorrespiratorio que produce la muerte. Se atribuye la
muerte de Marylin Monroe a una combinación de barbitúricos y alcohol. Las
personas que consumen anfetaminas como el estasis, no pueden consumir
alcohol.
El sistema de citocromoP450 también está comprometida con el catabolismo de los andrógenos. Entonces se ha
planteado que los pacientes alcoholicos masculinos, incrementan la catabolia de los andrógenos, y esto lleva a la
conclusión de que estos pacientes tienden al feminismo.
3. OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS
Cuando se habla de oxidación de ácidos grasos, se hace referencia a tres procesos, los cuales son, la
βOxidación, αOxidación y ΩOxidación.
Los ácidos grasos una vez captados por los tejidos pueden ser oxidados a través del proceso de la
βOxidación, esto busca convertir los ácidos grasos en AcetilCoA, entonces se podría decir que el producto
de la oxidación de los ácidos grasos es el AcetilCoA, el cual puede ingresar al fondo común metabólico, Ciclo
de Krebs, y esos grupos Acetilo que provienen de los ácidos grasos al entrar en el ciclo se irán a transformar
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en CO2, pero cuando sucede esto, se generan coenzimas reducidas (NADH+H+ y FADH2). Estas coenzimas
que producen el Ciclo de Krebs y la misma βOxidación, se dirigen a otro proceso acoplado llamado Cadena
respiratoria, y cuando estas coenzimas son reoxidados en esta Cadena Respiratoria, se genera Energía libre
de Gibbs, y parte de esta energía, por el transporte electrónico es utilizado por la célula para producir ATP.
Es por eso que se dice que a partir de la oxidación de los ácidos grasos se genera energía libre de Gibbs.
Cuando el proceso ocurre en el hígado, también se irá a producir AcetilCoA y este AcetilCoA que produce
la βOxidación de los ácidos grasos hepática, ingresa a la cetogénesis (Síntesis de cuerpos cetónicos).
Los ácidos grasos atendiendo a la longitud de sus cadenas hidrocarbonadas pueden ser:
 Cadena corta: Cuando tienen hasta 6 átomos de carbono.
 Cadena media: Entre 6 y 12 átomos de carbono.
 Cadena larga: Más de 12 átomos de carbono.
Activación del ácido graso.
El proceso de la βOxidación es un proceso que ocurre en la Matriz mitocondrial. Una vez las células captan
del plasma los ácidos grasos que viajan unidos a la albúmina, que luego son liberados de la proteína,
alcanzan el citosol; a este nivel, los ácidos grasos deben activarse, y su activación se dará gracias a su unión
con la Coenzima A y el ATP. La correspondiente AcilCoA sintetasa o Tioquinasa (se le dice ‘correspondiente’
porque existen AcilCoA sintetasa específicas para AG de cadenas cortas, medias o largas), hace que la
Coenzima A se esterifique con el ácido graso, generando el respectivo AcilCoA. En esa activación se
consumen dos enlaces de alta energía del ATP, por lo tanto el compuesto equivalente después de la
reacción seria el AMP+PPi, en lugar del ADP, como generalmente se observa. Esto quiere decir que la célula
cuando activa un ácido graso está gastando el equivalente de 2 moléculas de ATP.
Una vez activado el ácido graso tiene que ser llevado a la Matriz mitocondrial. Si el ácido graso es de cadena
corta o media, no tiene problemas, pues difunde la membrana mitocondrial y alcanza la matriz. Pero como
generalmente los ácidos grasos que son oxidados pertenecen al grupo de cadenas largas, como el palmitato
(16 carbonos) o estearato (18 carbonos), requieren de un sistema de transporte y ese sistema de
transporte involucra un carrier o transportador llamado Carnitina, en otras palabras es el encargado de
transportar AG de cadenas largas del citosol a la matriz mitocondrial. Además necesita de unos sistemas
enzimáticos ubicados en las membranas mitocondriales, Carnitina Aciltransferasa 1, el cual está ubicado en
la membrana externa, Carnitina Aciltransferasa 2, en la membrana interna y un sistema de Translocasa.
1. El ácido graso se activa gracias a la AcilCoA sintetasa formando
AcilCoA.
2. El AcilCoA reacciona con la Carnitina gracias a la Carnitina
Aciltransferasa 1, formándose un complejo Acil-Carnitina y
liberando la Coenzima A.
3. El complejo Acil-Carnitina, ingresa a la matriz por la acción de
la Transolcasa.
4. En la matriz, la Carnitina Acil Transferasa 2, libera al AG de la
Carnitina y es estereficado con la Coenzima A.
5. La Carnitina que se libera, regresa al Citosol, ayudada al
sistema de Translocasa, para que más moléculas de AG,
puedan ingresar a la matriz.